Cyanidin-3-O-glucoside plays a protective role against renal ischemia/ reperfusion injury via the JAK/STAT pathway

Purpose: To investigate the role of cyanidin-3-O-glucoside (C3G) in renal ischemia/reperfusion (I/R) injury and the potential mechanisms. Methods: Mouse models were established by clamping the left renal vessels, and in vitro cellular models were established by hypoxic reoxygenation. Results: Renal dysfunction and tissue structural damage were significantly higher in the I/R group. After treatment with different concentrations of C3G, the levels of renal dysfunction and tissue structural damage decreased at different levels. And its protective effect was most pronounced at 200 mg/kg. The use of C3G reduced apoptosis as well as the expression of endoplasmic reticulum stress (ERS)-related proteins. Hypoxia/reoxygenation (H/R)-induced apoptosis and ERS are dependent on oxidative stress in vitro. In addition, both AG490 and C3G inhibited the activation of JAK/STAT pathway and attenuated oxidative stress, ischemia-induced apoptosis and ERS. Conclusions: The results demonstrated that C3G blocked renal apoptosis and ERS protein expression by preventing reactive oxygen species (ROS) production after I/R via the JAK/STAT pathway, suggesting that C3G may be a potential therapeutic agent for renal I/R injury.

Probiotic Lactobacilli Improved Growth Performance and Attenuated Salmonella Typhimurium Infection Via Jak/Stat Signaling in Broilers

This study aimed to investigate the effect of Lactobacillus plantarum DPP8 and Lactobacillus acidophilus C7282 in feed supplementation on growth performance, Salmonella invasion, inflammation, and mediating signaling in broilers infected with Salmonella Typhimurium (S. Typhimurium). A total of 240 broilers at day old were randomly allocated into four groups, orally infected with S. Typhimurium and supplemented with individual or combined Lactobacilli DPP8 and C7282 at doses of 0 (control), 1010 (individual), or 2.0 × 1010 (combination) cfu/kg of diet for 21 d. The results showed that supplementing Lactobacilli improved (p 0.05) feed intake and body weight gain and decreased (p 0.05) S. Typhimurium load in the caecum, harder gland, spleen and bursa of Fabricius. Also, the supplements decreased (p 0.05) interleukin (1/2/4), tumor necrosis factor and interferon in the serum, enhanced (p 0.05) interleukin 10, and downregulated gene expressions of inflammatory mediators including Janus kinase (Jak2/3), signal transducer and activator of transcription protein (STAT3/4/5/6) in the intestinal mucosa. In contrast, diets containing DPP8 exhibited greater effects on the inhibition of the pathogen and inflammatory response than C7282. The obtained data suggest that Lactobacilli C7282 and DPP8 can be used as feed additives to inhibit colonization and translocation of S. Typhimurium and inflammatory responses via downregulating Jak/STAT signaling in broilers.(AU)

Probiotic Lactobacilli Improved Growth Performance and Attenuated Salmonella Typhimurium Infection Via Jak/Stat Signaling in Broilers

This study aimed to investigate the effect of Lactobacillus plantarum DPP8 and Lactobacillus acidophilus C7282 in feed supplementation on growth performance, Salmonella invasion, inflammation, and mediating signaling in broilers infected with Salmonella Typhimurium (S. Typhimurium). A total of 240 broilers at day old were randomly allocated into four groups, orally infected with S. Typhimurium and supplemented with individual or combined Lactobacilli DPP8 and C7282 at doses of 0 (control), 1010 (individual), or 2.0 × 1010 (combination) cfu/kg of diet for 21 d. The results showed that supplementing Lactobacilli improved (p 0.05) feed intake and body weight gain and decreased (p 0.05) S. Typhimurium load in the caecum, harder gland, spleen and bursa of Fabricius. Also, the supplements decreased (p 0.05) interleukin (1/2/4), tumor necrosis factor and interferon in the serum, enhanced (p 0.05) interleukin 10, and downregulated gene expressions of inflammatory mediators including Janus kinase (Jak2/3), signal transducer and activator of transcription protein (STAT3/4/5/6) in the intestinal mucosa. In contrast, diets containing DPP8 exhibited greater effects on the inhibition of the pathogen and inflammatory response than C7282. The obtained data suggest that Lactobacilli C7282 and DPP8 can be used as feed additives to inhibit colonization and translocation of S. Typhimurium and inflammatory responses via downregulating Jak/STAT signaling in broilers.

Eficácia do oclacitinib no manejo da síndrome da atopia felinaˆipt / Efficacy of oclacitinib on feline atopic syndrome managementˆien

Background:The feline atopic syndrome (FAS) associated to environmental allergens is the third most common allergic dermatosis in domestic cats. In general, clinical signs are not pathognomonic and the exclusion of other pruritus causes is necessary to reach the diagnosis of FAS. The treatment is based on the use of drugs to control the pruritus, such as glucocorticoids, cyclosporine and, recently, oclacitinib, a Janus kinase inhibitor. This study aimed to report the efficacy of oclacitinib on the treatment of FAS associated to environmental allergens. Case:A 10-year-old female feline, crossbred, presented a history of pruritic dermatitis during ten months and diarrhea. The animal had been submitted to treatment for ectoparasites with pour-on selamectin and was fed with a commercial hypoallergenic diet in the last eight weeks or so. However, no improvement on the skin condition was observed. Physical examination revealed disseminated furfuraceous desquamation, excoriation and erythema on the right supraorbital region. Bilateral conjunctivitis was also observed. Complete blood cell count, biochemistry profile, urinalysis, immunochroma-thographic test for feline immunodeffiency virus (FIV) and feline leukemia virus (FeLV), fungic culture and abdominal ultrasonography were requested. The abnormalities observed were reduced urinary density and discrete loss of renal corticomedullary differentiation. Thus, based on physical examination and complementary exams, the animal was diag-nosis with FAS, since the main other causes of pruritus (hypersensitivity to ectoparasites and alimentary allergens) were excluded. The animal was also diagnosed with stage 1 chronic kidney disease. Therapy based on oclacitinib was instituted with an induction dose of 1 mg/kg twice daily for 14 days, followed by a maintenance dose of 1 mg/kg once daily. After 30 days of treatment, a satisfactory therapeutic response was observed, with complete remission of pruritus. The...(AU)

Eficácia do oclacitinib no manejo da síndrome da atopia felinaˆipt / Efficacy of oclacitinib on feline atopic syndrome managementˆien

Background:The feline atopic syndrome (FAS) associated to environmental allergens is the third most common allergic dermatosis in domestic cats. In general, clinical signs are not pathognomonic and the exclusion of other pruritus causes is necessary to reach the diagnosis of FAS. The treatment is based on the use of drugs to control the pruritus, such as glucocorticoids, cyclosporine and, recently, oclacitinib, a Janus kinase inhibitor. This study aimed to report the efficacy of oclacitinib on the treatment of FAS associated to environmental allergens. Case:A 10-year-old female feline, crossbred, presented a history of pruritic dermatitis during ten months and diarrhea. The animal had been submitted to treatment for ectoparasites with pour-on selamectin and was fed with a commercial hypoallergenic diet in the last eight weeks or so. However, no improvement on the skin condition was observed. Physical examination revealed disseminated furfuraceous desquamation, excoriation and erythema on the right supraorbital region. Bilateral conjunctivitis was also observed. Complete blood cell count, biochemistry profile, urinalysis, immunochroma-thographic test for feline immunodeffiency virus (FIV) and feline leukemia virus (FeLV), fungic culture and abdominal ultrasonography were requested. The abnormalities observed were reduced urinary density and discrete loss of renal corticomedullary differentiation. Thus, based on physical examination and complementary exams, the animal was diag-nosis with FAS, since the main other causes of pruritus (hypersensitivity to ectoparasites and alimentary allergens) were excluded. The animal was also diagnosed with stage 1 chronic kidney disease. Therapy based on oclacitinib was instituted with an induction dose of 1 mg/kg twice daily for 14 days, followed by a maintenance dose of 1 mg/kg once daily. After 30 days of treatment, a satisfactory therapeutic response was observed, with complete remission of pruritus. The...

Hiperplasia fibroepitelial mamária felina (HFMF): novas perspectivas de regulação endócrina / Feline mammary fibroepithelial hyperplasia (FMFH): new perspectives of endocrine control

O controle da mamogênese, que inicia na fase embrionária e continua ao longo das várias etapas reprodutivas da fêmea, ainda não foi totalmente elucidado. Pesquisas nessa área geralmente são conduzidas com espécies produtoras de leite para fins comerciais, mas podem auxiliar nas investigações sobre a patogenia da hiperplasia fibroepitelial mamária felina (HFMF). Caracterizada como um fenômeno de crescimento anabólico que ocorre somente em algumas gatas, com proliferação celular nas estruturas alveolares, tanto no epitélio luminal quanto no mioepitélio, a HFMF pode exacerbar ao ponto de romper a pele e expor o parênquima mamário. Do ponto de vista endócrino, observa-se o envolvimento da progesterona, tanto endógena quanto exógena, aliada a uma sinergia com Hormônio do Crescimento (GH) e Fator de crescimento semelhante a insulina-1 (IGF-1). Todavia, a interação com outros hormônios envolvidos na mamogênese ainda é um campo aberto à pesquisa. Objetiva-se com esta revisão discorrer sobre os hormônios e fatores de crescimento celular relacionados à mamogênese e ocorrência de HFMF.(AU)

The control of mamogenesis, which starts on embryonic phase and continues throughout many female reproductive phases, was not fully understood. Researches on this field are commonly performed with dairy species, but support investigations focused on Feline mammary fibroepithelial hyperplasia (FMFH) pathogenesis. Characterized as a phenomenon of anabolic growth that occurs in few female cats, with alveolar proliferation in both luminal and myoepithelial cells, the FMFH can exacerbated and expose mammary parenchyma due to skin disruption. Endocrinologically it is observed participation of endogenous and exogenous progesterone, associated to synergism with Growth hormone (GH) and Insulin like growth factor-1 (IGF-1). However, interaction with other hormones enrolled on mammogenesis remains an open field to research. The goal of this review is to discuss about hormones and cellular growth factors related to mammogenesis and FMFH occurrence.(AU)

Hiperplasia fibroepitelial mamária felina (HFMF): novas perspectivas de regulação endócrina / Feline mammary fibroepithelial hyperplasia (FMFH): new perspectives of endocrine control

O controle da mamogênese, que inicia na fase embrionária e continua ao longo das várias etapas reprodutivas da fêmea, ainda não foi totalmente elucidado. Pesquisas nessa área geralmente são conduzidas com espécies produtoras de leite para fins comerciais, mas podem auxiliar nas investigações sobre a patogenia da hiperplasia fibroepitelial mamária felina (HFMF). Caracterizada como um fenômeno de crescimento anabólico que ocorre somente em algumas gatas, com proliferação celular nas estruturas alveolares, tanto no epitélio luminal quanto no mioepitélio, a HFMF pode exacerbar ao ponto de romper a pele e expor o parênquima mamário. Do ponto de vista endócrino, observa-se o envolvimento da progesterona, tanto endógena quanto exógena, aliada a uma sinergia com Hormônio do Crescimento (GH) e Fator de crescimento semelhante a insulina-1 (IGF-1). Todavia, a interação com outros hormônios envolvidos na mamogênese ainda é um campo aberto à pesquisa. Objetiva-se com esta revisão discorrer sobre os hormônios e fatores de crescimento celular relacionados à mamogênese e ocorrência de HFMF.

The control of mamogenesis, which starts on embryonic phase and continues throughout many female reproductive phases, was not fully understood. Researches on this field are commonly performed with dairy species, but support investigations focused on Feline mammary fibroepithelial hyperplasia (FMFH) pathogenesis. Characterized as a phenomenon of anabolic growth that occurs in few female cats, with alveolar proliferation in both luminal and myoepithelial cells, the FMFH can exacerbated and expose mammary parenchyma due to skin disruption. Endocrinologically it is observed participation of endogenous and exogenous progesterone, associated to synergism with Growth hormone (GH) and Insulin like growth factor-1 (IGF-1). However, interaction with other hormones enrolled on mammogenesis remains an open field to research. The goal of this review is to discuss about hormones and cellular growth factors related to mammogenesis and FMFH occurrence.

AVALIAÇÃO DA SEGURANÇA E DA EFICÁCIA DO OCLACITINIB NO CONTROLE DO PRURIDO EM FELINOS COM DERMATITE ALÉRGICA À PICADA DE PULGAS

O prurido é um dos mais comuns sinais clínicos na dermatologia veterinária. Dentre as diferentes etiologias, é frequentemente observado nos felinos portadores de dermatite alérgica à picada de pulgas. Corticosteroides e ciclosporina são os fármacos atualmente mais utilizados como terapia antipruriginosa, porém podem levar a ocorrência de diversos efeitos adversos. O oclacitinib, inibidor da janus kinase, tem sido utilizado para o controle de prurido em cães de forma eficaz e segura, com poucos efeitos adversos. Em felinos poucos estudos estão disponíveis, com divergências entre as doses e regime de administração e não há disponível estudo de segurança para a espécie. Os objetivos do estudo foram: (i) verificar a segurança do Oclacitinib no uso em felinos; (ii) determinar a eficácia no tratamento de felinos portadores de dermatite alérgica a picada de pulgas. Para determinar a segurança do uso do Oclacitinib em felinos foram utilizados 30 gatos, alocados em três grupos (oclacitinib 1 mg/kg por via oral a cada 12 horas, oclacitinib 2 mg/kg por via oral a cada 12 horas e grupo placebo recebendo comprimidos de amido por via oral a cada 12 horas). O tratamento teve duração de 28 dias. Os animais passaram por avaliação clínica e coleta de sangue para hemograma, bioquímica sérica (gamaglutamil transferase (GGT), alamina aminotransferase (ALT), aspartato transferase (AST), fosfatase alcalina (FA), uréia, creatinina, bilirrubinas, glicose, frutosamina, colesterol, triglicerídeos, proteínas totais e albumina) nos dias -2, +3, +7, +14, +21 e +28 e ultrassonografia abdominal com coleta de urina por cistocentese para EAS nos dias -2, +14 e +28. O oclacitinib foi bem tolerado, apenas efeitos adversos foram observados sendo eles vômito em dois animais e fezes amolecidas em dois gatos dos dez animais do grupo 2 mg/kg. Nenhuma alteração significativa hematológica foi observada. As enzimas hepáticas e renais se mantiveram normais durante todo o estudo e apenas um aumento significativo nos níveis de frutosamina foram observados nos dois grupos tratados, porém se mantiveram dentro dos valores de referência. Não houve diferença significativa na média dos valores obtidos para densidade urinária, pH, ou na relação proteína creatinina urinária. Para determinar a eficácia do oclacitinib no tratamento de felinos portadores de dermatite alérgica a picada de pulgas foram incluídos 14 gatos diagnosticados com dermatite alérgica à pulga que foram alocados em 2 grupos (grupo 1- oclacitinib 1 mg/kg por via oral a cada 12 horas durante 7 dias; grupo 2- prednisolona 2 mg/kg por via oral a cada 12 horas durante 7 dias). Os animais foram avaliados quanto a evolução das lesões e presença e intensidade de prurido através das escalas VAS, FEDESI e SCORFAD nos dias 0, +1, +3 e +7. Foi possível concluir que o oclacitinib foi bem tolerado em gatos nas doses de 1 mg/kg e 2 mg/kg e aparentou ser seguro quando administrado a cada 12 horas durante 28 dias. Mais estudos são necessários para avaliar se o oclacitnib é uma opção viável para o controle de prurido em gatos.

Pruritus is one of the most common clinical signs in veterinary dermatology. Among the different etiologies, it is frequently seen in cats with allergic dermatitis to flea bites. Corticosteroids and cyclosporine are the drugs most used today as antipruritic therapy, but they can lead to the occurrence of several adverse effects. Oclacitinib, a janus kinase inhibitor, has been used to control itchiness in dogs effectively and safely, with few adverse effects. Few studies are available in cats, with differences between doses and administration regimen, and there is no safety study available for the species. The objectives of the study were: (i) to verify the safety of Oclacitinib when used in cats; (ii) determine the effectiveness in treating cats with allergic dermatitis to flea bites. To determine the safety of using oclacitinib in cats, 30 cats were used, divided into three groups (oclacitinib 1 mg / kg orally every 12 hours, oclacitinib 2 mg / kg orally every 12 hours and a group of placebo receiving starch pills every 12 hours). The treatment lasted 28 days. The animals were submitted to clinical evaluation and blood collection for complete blood count, serum biochemistry (gammaglutamyl transferase (GGT), alamine aminotransferase (ALT), aspartate transferase (AST), alkaline phosphatase (FA), urea, creatinine, bilirubin, glucose, fructosamine, cholesterol, triglycerides, total proteins and albumin) on days -2, +3, +7, +14, +21 and +28 and abdominal ultrasound with cystocentesis urine collection for EAS on days -2, +14 and + 28. Oclacitinib was well tolerated, only adverse effects were observed and they were vomiting in two animals and soft stools in two cats of the ten animals in the 2 mg / kg group. No significant hematological changes were observed. Liver and kidney enzymes remained normal throughout the study and only a significant increase in fructosamine levels was observed in the two treated groups, but remained within the reference values. There was no significant difference in the mean values obtained for urinary density, pH, or in the urinary creatinine protein ratio. To determine the efficacy of oclacitinib in the treatment of cats with flea allergic dermatitis, 14 cats diagnosed with flea allergic dermatitis were included and were allocated into 2 groups (group 1- oclacitinib 1 mg / kg orally every 12 hours for 7 days; group 2- prednisolone 2 mg / kg orally every 12 hours for 7 days). The animals were evaluated for the evolution of the lesions and the presence and intensity of pruritus using the VAS, FEDESI and SCORFAD scales on days 0, +1, +3 and +7. It was concluded that oclacitinib was well tolerated in cats at doses of 1 mg / kg and 2 mg / kg and appeared to be safe when administered every 12 hours for 28 days. Further studies are needed to assess whether oclacitnib is a viable option for the control of itching in cats.

Avaliação da resposta inflamatória, por imunoistoquímica, na pele de cães atópicos com a utilização de oclacitinib comercial e genérico

Dermatite atópica (DA) canina é uma enfermidade alergoinflamatória de caráter crônico, da pele e orelha externa, geralmente de cães adultos jovens, induzida por distintos alérgenos. A afecção tem etiopatologia complexa e ainda não totalmente elucidada, dificilmente atingindo cura. Porém, há hoje, várias opções medicamentosas para o seu controle. O oclacitinib faz parte da recente remessa de medicamentos para tratamento e controle do prurido dos cães atópicos, com poucos efeitos colaterais. É um fármaco inibidor de janus quinase, com rápida ação e que age na ligação das citocinas aos receptores JAKs. Este trabalho teve como intuito avaliar a resposta inflamatória da pele de animais atópicos, antes e 30 dias após o tratamento com Oclacitinib comercial (Apoquel®), através da mensuração das interlucinas IL-1, IL-4, IL-6, IL-10, IL-17, IL-31, TNF-, IFN- e filagrina, pela técnica de imuno-histoquímica, além da resposta clinica ao tratamento pela avaliação do CADESI-4 e escore do prurido. Os 10 cães utilizados no estudo são provenientes do atendimento dermatológico do HV da UNESP-Botucatu e clínica particular de Sorocaba-SP. Apenas os escores do CADESI-4, do prurido e da IL-1, citocina inflamatória chave da imunidade inata e na patogênese da DA, apresentaram redução na análise estatística. Conclui-se que a IL-1 pode ter um papel importante na farmacocinética do oclacitinib e maiores estudos são necessários para confirmar a ação do oclacitinib sobre a produção e ligação da IL-1 aos receptores cutâneos em cães com DA, assim como novos fármacos que contemplam estas propriedades.

Canine atopic dermatitis (DA) is a chronic inflammatory alergo disease of the skin and external ear, usually of young adult dogs, induced by distinct allergens. The disease has complex and still not fully elucidated etiopatology, hardly reaching cure. However, there are today several drug options for your control. Oclacitinib is part of the recent consignment of medications for treatment and control of the itching of atopic dogs, with few side effects. It is an inhibitor drug of Janus Kinase, with rapid action and acting in the binding of cytokines to jaks receptors. The objective of this work was to evaluate the inflammatory response of the skin of atopic animals before and 30 days after treatment with commercial oclacitinib (Apoquel®), through the measurement of interlukines il-1, IL-4, IL-6, IL-10, IL-17, IL-31, TNF-, IFN- and Filagrin, by immunohistochemistry technique, in addition to clinical response to treatment by evaluation of Cadesi-4 and pruritus score. The 10 dogs used in the study are from the dermatological treatment of HV of UNESP-Botucatu and private Clinic of Sorocaba-SP. Only the scores of Cadesi-4, pruritus and IL-1, the key inflammatory cytokine of innate immunity and the pathogenesis of DA, showed a reduction in the statistical analysis. It is concluded that IL-1 may play an important role in the pharmacokinetics of oclacitinib and further studies are needed to confirm the action of oclacitinib on the production and binding of IL-1 to cutaneous receptors in dogs with DA, as well as new drugs that can contemplate these properties.

AVALIAÇÃO DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA DERMATOLÓGICA DE CÃES ATÓPICOS COM A UTILIZAÇÃO DE MALEATO DE OCLACITINIB

Dermatite atópica (DA) canina é uma enfermidade alergoinflamatória de caráter crônico da pele, sendo realizado apenas tratamento suporte para melhora dos sinais clínicos. O maleato de oclacitinib é um inibidor de enzimas Janus Kinase (JAK) correlacionadas com citocinas pro-inflamatórias e pruridogênicas, e que possui ação rápida controlando o prurido. O objetivo desse estudo foi avaliar a resposta do maleato de oclacitinib, comparando o quadro clínico dermatológico com a resposta inflamatória pelas principais citocinas envolvidas nesse processo. Dez cães com diagnóstico de dermatite atópica foram tratados com maleato de oclacitinib durante 30 dias consecutivos e avaliados no início e no fim do tratamento, considerando as mudanças nas características clínicas e dosagens séricas das principais citocinas envolvidas no processo alérgico da DA, e por fim, correlacionar a evolução clínica com o comportamento dessas citocinas. As citocinas (IFN , IL-1, IL-4, IL-6, IL-10, IL-17, IL-31 e TNF ) foram dosadas pelo método de ELISA de amostras colhidas no dia 0 e no dia 30 de tratamento. Ao fim do estudo, pudemos conferir melhora significativa (p<0,001) das avaliações clínicas, com redução do prurido, do CADESI-04 e acompanhamento da IL-31, uma das principais citocinas envolvidas no prurido. Além disso, a utilização do maleato de oclacitinib reduziu todas as citocinas avaliadas durante esse curto período, questionando se, a utilização crônica, pode favorecer o aparecimento de infecções oportunísticas e/ou a doenças neoplásica.

Canine atopic dermatitis (AD) is an allergic inflammatory disease of chronic character of the skin, being only supportive treatment to improve clinical signs. Oclacitinib maleate is a Janus Kinase (JAK) enzyme inhibitor correlated with proinflammatory and pruridogenic cytokines, and has rapid action controlling pruritus. The aim of this study was to evaluate the response of oclacitinib maleate by comparing the dermatological clinical picture with the inflammatory response by the main cytokines involved in this process. Ten dogs diagnosed with atopic dermatitis were treated with oclacitinib maleate for 30 consecutive days and evaluated at the beginning and end of treatment, considering changes in clinical characteristics and serum dosages of the main cytokines involved in the allergic process of AD, and finally, correlate clinical evolution with the behavior of these cytokines. Cytokines (IFN , IL-1, IL-4, IL-6, IL-10, IL-17, IL-31 and TNF ) were dosed by ELISA on samples taken on day 0 and day 30 of treatment. At the end of the study, we could see a significant improvement (p <0.001) in clinical evaluations, with reduction of pruritus, CADESI-04 and follow-up of IL-31, one of the main cytokines involved in pruritus. In addition, the use of oclacitinib maleate reduced all cytokines evaluated during this short period, questioning whether chronic use may favor the onset of opportunistic infections and/or neoplastic disease.

Oclacitinib em processos dermatológicos da medicina veterinária - revisão de literatura / Oclacitinib in dermatological disease processes in veterinary medicine - a literature review / El oclacitinib para cuadros dermatológicos en medicina veterinaria - revisión de literatura

Muitas citocinas, incluindo as interleucinas (ILs), os interferons (IFNs) e outras moléculas, utilizam a via de transdução e transcrição Janus-kinase (Janus-kinase/signal transducers activators of transcription – JAK-STAT) para a transmissão de sinais da membrana citoplamástica para o núcleo das células. Essas citocinas inflamatórias dependem dessa sinalização JAK-STAT, que é indispensável para a função imune e hematopoiética. Sendo assim, desenvolveram-se inibidores de JAKs para o tratamento de diversas doenças inflamatórias autoimunes e hematológicas em seres humanos. Os inibidores de JAKs têm se mostrado eficazes no tratamento de dermatite atópica, alopecia areata, psoríase e vitiligo em seres humanos. Dentre os inibidores de JAK incluem-se: tofacitinib, ruxolitinib, baricitinib e oclacinitib. O oclacinitib é de uso exclusivo da medicina veterinária, e estudos recentes demonstram que esse fármaco tem um efeito rápido na redução do prurido e nas lesões de cães com dermatite atópica. Este trabalho teve como objetivo revisar essa nova e promissora classe de medicamentos, com foco no oclacinitib usado na medicina veterinária.

The Janus kinase signal transducer and activator of transcription (JAK-STAT) pathway is utilized by cytokines, including interleukins, interferons (IFNs), and other molecules to transmit signals from the cell membrane to the nucleus. Inflammatory cytokines rely on JAK-STAT signaling, which is indispensable for immune and hematopoietic function. JAK inhibitors were developed for the treatment of a variety of inflammatory, immune-mediated, and hematopoietic disorders in humans. Evidence suggests that JAK inhibitors are efficacious in the treatment of atopic dermatitis, alopecia areata, psoriasis, and vitiligo. The first generation of JAK inhibitors includes tofacitinib, ruxolitinib, baricitinib, and oclacitinib. Oclacitinib is used exclusively in veterinary medicine, and recent studies have shown that this drug has a rapid effect on pruritus and lesion reduction in dogs with atopic dermatitis. This article aimed to review this new class of drugs, focusing on the use of oclacitinib in veterinary medicine.

Muchas citocinas, entre ellas las interleucinas (ILs), interferones (IFNs) y otras moléculas utilizan la vía de la transducción y transcripción Janus-quinasa (Janus kinase/signal transducers and activators oftranscription - JAK-STAT) para la transmisión de señales desde la membrana citoplasmática hacia el núcleo celular. Esas citocinas inflamatorias dependen de esa señalización JAK-STAT, indispensable para la función inmune y hematopoyética. En seres humanos, se han desarrollado inhibidores de JAKs para el tratamiento de diferentes tipos de enfermedades inflamatorias autoinmunes y hematológicas. También en humanos, los inhibidores de JAKs se han mostrado eficientes para el tratamiento de dermatitis atópica, alopecia areata, psoriasis y vitíligo. Algunos de estos inhibidores son el tofacitinib, ruxolitinib, baricitinib y el oclacitinib. Esta última droga, oclacitinib, es de uso exclusivo en medicina veterinaria y estudios recientes han demostrado que tiene rápido efecto en la disminución deli prurito y lesiones de perros con dermatitis atópica. Este trabajo tuvo como objetivo revisar la literatura relacionada con esta nueva y prometedora clase de medicamentos, haciendo foco en el oclacitinib utilizado en medicina veterinaria.

Oclacitinib em processos dermatológicos da medicina veterinária - revisão de literatura / Oclacitinib in dermatological disease processes in veterinary medicine - a literature review / El oclacitinib para cuadros dermatológicos en medicina veterinaria - revisión de literatura

Muitas citocinas, incluindo as interleucinas (ILs), os interferons (IFNs) e outras moléculas, utilizam a via de transdução e transcrição Janus-kinase (Janus-kinase/signal transducers activators of transcription JAK-STAT) para a transmissão de sinais da membrana citoplamástica para o núcleo das células. Essas citocinas inflamatórias dependem dessa sinalização JAK-STAT, que é indispensável para a função imune e hematopoiética. Sendo assim, desenvolveram-se inibidores de JAKs para o tratamento de diversas doenças inflamatórias autoimunes e hematológicas em seres humanos. Os inibidores de JAKs têm se mostrado eficazes no tratamento de dermatite atópica, alopecia areata, psoríase e vitiligo em seres humanos. Dentre os inibidores de JAK incluem-se: tofacitinib, ruxolitinib, baricitinib e oclacinitib. O oclacinitib é de uso exclusivo da medicina veterinária, e estudos recentes demonstram que esse fármaco tem um efeito rápido na redução do prurido e nas lesões de cães com dermatite atópica. Este trabalho teve como objetivo revisar essa nova e promissora classe de medicamentos, com foco no oclacinitib usado na medicina veterinária.(AU)

The Janus kinase signal transducer and activator of transcription (JAK-STAT) pathway is utilized by cytokines, including interleukins, interferons (IFNs), and other molecules to transmit signals from the cell membrane to the nucleus. Inflammatory cytokines rely on JAK-STAT signaling, which is indispensable for immune and hematopoietic function. JAK inhibitors were developed for the treatment of a variety of inflammatory, immune-mediated, and hematopoietic disorders in humans. Evidence suggests that JAK inhibitors are efficacious in the treatment of atopic dermatitis, alopecia areata, psoriasis, and vitiligo. The first generation of JAK inhibitors includes tofacitinib, ruxolitinib, baricitinib, and oclacitinib. Oclacitinib is used exclusively in veterinary medicine, and recent studies have shown that this drug has a rapid effect on pruritus and lesion reduction in dogs with atopic dermatitis. This article aimed to review this new class of drugs, focusing on the use of oclacitinib in veterinary medicine.(AU)

Muchas citocinas, entre ellas las interleucinas (ILs), interferones (IFNs) y otras moléculas utilizan la vía de la transducción y transcripción Janus-quinasa (Janus kinase/signal transducers and activators oftranscription - JAK-STAT) para la transmisión de señales desde la membrana citoplasmática hacia el núcleo celular. Esas citocinas inflamatorias dependen de esa señalización JAK-STAT, indispensable para la función inmune y hematopoyética. En seres humanos, se han desarrollado inhibidores de JAKs para el tratamiento de diferentes tipos de enfermedades inflamatorias autoinmunes y hematológicas. También en humanos, los inhibidores de JAKs se han mostrado eficientes para el tratamiento de dermatitis atópica, alopecia areata, psoriasis y vitíligo. Algunos de estos inhibidores son el tofacitinib, ruxolitinib, baricitinib y el oclacitinib. Esta última droga, oclacitinib, es de uso exclusivo en medicina veterinaria y estudios recientes han demostrado que tiene rápido efecto en la disminución deli prurito y lesiones de perros con dermatitis atópica. Este trabajo tuvo como objetivo revisar la literatura relacionada con esta nueva y prometedora clase de medicamentos, haciendo foco en el oclacitinib utilizado en medicina veterinaria.(AU)

Avaliação dos efeitos do uso do oclacitinib sobre o escore de prurido segundo as escalas quantitativa linear e qualitativa de Yazbek-Larsson em cães com dermatite atópica atendidos no Serviço de Dermatologia da FMVZ/USP / Effects of oclacitinib on pruritus score of dogs with atopic dermatitis seen by the dermatology service of the School of Veterinary Medicine and Animal Sciences of the University of São Paulo (FMVZ l USP), Brazil / Evaluación de los efectos del uso del oclacitinib sobre la puntuación de prurito según escalas cuantitativa lineal y cualitativa de Yazbek-Larsson en perros con dermatitis atópica atendidos en el servicio de dermatología de la FMVZlUSP, Brasil

A dermatite atópica canina ganha destaque mundial pela alta incidência e recentes descobertas sobre sua complexa fisiopatogenia. Este estudo avaliou os efeitos da terapia com oclacitinib a sobre o escore de prurido de 20 cães com dermatite atópica, diagnosticados com estritos critérios de exclusão, em três momentos (dias 0, 14 e 28) segundo escalas quantitativa e qualitativa, na óptica dos proprietários. A terapia via oral reduziu em mais de 50% a intensidade do prurido em 85% dos cães, em doses de 0,4 a 0,6 mg/kg a cada 12 horas. O uso da mesma dose a cada 24 horas mostrou que 80% dos animais obtiveram redução do prurido, em média de 44%. Não houve reações adversas ao uso do ativo nos 28 dias de avaliação. O oclacitinib ' mostrou ser eficiente no tratamento de cães com dermatite atópica, com altos índices de redução de prurido em ambas as posologias, sobretudo no uso a cada 12 horas.

La dermatitis atópica canina tiene destaque mundial por su alta incidencia y recientes descubrimientos acerca de su compleja fisiopatogenia. El presente estudio evaluó los efectos de la terapia con oclacitinib sobre la puntuación de prurito de 20 perros; con dermatitis atópica diagnosticada en base a estrictos criterios de exclusión, en tres momentos (días 0, 14 Y 28), según escalas cuantitativa y cualitativa, en la observación del propietario. La terapia redujó en más de un 50% la intensidad del prurito en el 85% de los perros cuando se utilizó la dosis de 0,4-0,6 mg/kg cada 12 horas por vía oral. El uso de la misma dosis cada 24 horas mostró reducción del prurito en el 80% de los animales, con reducción média de el 44%. Ninguno de los perros presentó efectos adversos con el uso del principio activo durante la prueba de 28 días. El oclacitinib mostró ser eficiente para el tratamiento de perros con dermatitis atópica, con altos índices de reducción de prurito en ambas posologías, sobre todo cuando del uso cada 12 horas.

Canine atopic dermatitis gains worldwide attention due to its high incidence, and to recent discoveries about its complex pathophysiology. This study evaluated the effects of oclacitinib on pruritus scores of 20 dogs with atopic dermatitis. Levels of pruritus described by owners were diagnosed based on strict exclusion criteria, at 3 moments (days 0, 14 and 28), by quantitative and qualitative scales. In 85% of the dogs, oral admnistration of 0.4 - 0.6 mg/kg twice daily resulted in more than 50% reduction in pruritus leveI. The same dose once daily reduced pruritus in 80% of the animals, being 44% the average reduction. None of them presented adverse reactions during the 28 days of evaluation. Oclacitinib has shown efficiency in the treatment of dogs with atopic dermatitis, with high rates of pruritus reduction in both dosages, especially when used every 12 hours.

Avaliação dos efeitos do uso do oclacitinib sobre o escore de prurido segundo as escalas quantitativa linear e qualitativa de Yazbek-Larsson em cães com dermatite atópica atendidos no Serviço de Dermatologia da FMVZ/USP / Effects of oclacitinib on pruritus score of dogs with atopic dermatitis seen by the dermatology service of the School of Veterinary Medicine and Animal Sciences of the University of São Paulo (FMVZ l USP), Brazil / Evaluación de los efectos del uso del oclacitinib sobre la puntuación de prurito según escalas cuantitativa lineal y cualitativa de Yazbek-Larsson en perros con dermatitis atópica atendidos en el servicio de dermatología de la FMVZlUSP, Brasil

A dermatite atópica canina ganha destaque mundial pela alta incidência e recentes descobertas sobre sua complexa fisiopatogenia. Este estudo avaliou os efeitos da terapia com oclacitinib a sobre o escore de prurido de 20 cães com dermatite atópica, diagnosticados com estritos critérios de exclusão, em três momentos (dias 0, 14 e 28) segundo escalas quantitativa e qualitativa, na óptica dos proprietários. A terapia via oral reduziu em mais de 50% a intensidade do prurido em 85% dos cães, em doses de 0,4 a 0,6 mg/kg a cada 12 horas. O uso da mesma dose a cada 24 horas mostrou que 80% dos animais obtiveram redução do prurido, em média de 44%. Não houve reações adversas ao uso do ativo nos 28 dias de avaliação. O oclacitinib ' mostrou ser eficiente no tratamento de cães com dermatite atópica, com altos índices de redução de prurido em ambas as posologias, sobretudo no uso a cada 12 horas.(AU)

La dermatitis atópica canina tiene destaque mundial por su alta incidencia y recientes descubrimientos acerca de su compleja fisiopatogenia. El presente estudio evaluó los efectos de la terapia con oclacitinib sobre la puntuación de prurito de 20 perros; con dermatitis atópica diagnosticada en base a estrictos criterios de exclusión, en tres momentos (días 0, 14 Y 28), según escalas cuantitativa y cualitativa, en la observación del propietario. La terapia redujó en más de un 50% la intensidad del prurito en el 85% de los perros cuando se utilizó la dosis de 0,4-0,6 mg/kg cada 12 horas por vía oral. El uso de la misma dosis cada 24 horas mostró reducción del prurito en el 80% de los animales, con reducción média de el 44%. Ninguno de los perros presentó efectos adversos con el uso del principio activo durante la prueba de 28 días. El oclacitinib mostró ser eficiente para el tratamiento de perros con dermatitis atópica, con altos índices de reducción de prurito en ambas posologías, sobre todo cuando del uso cada 12 horas.(AU)

Canine atopic dermatitis gains worldwide attention due to its high incidence, and to recent discoveries about its complex pathophysiology. This study evaluated the effects of oclacitinib on pruritus scores of 20 dogs with atopic dermatitis. Levels of pruritus described by owners were diagnosed based on strict exclusion criteria, at 3 moments (days 0, 14 and 28), by quantitative and qualitative scales. In 85% of the dogs, oral admnistration of 0.4 - 0.6 mg/kg twice daily resulted in more than 50% reduction in pruritus leveI. The same dose once daily reduced pruritus in 80% of the animals, being 44% the average reduction. None of them presented adverse reactions during the 28 days of evaluation. Oclacitinib has shown efficiency in the treatment of dogs with atopic dermatitis, with high rates of pruritus reduction in both dosages, especially when used every 12 hours.(AU)

Ophthalmic health in working dogs and clinical investigations in canine ophthalmology, concerning rebound tonometry and keratoconjunctivitis sicca

A estrutura dessa dissertação é composta em três capítulos sobre diferentes investigações na oftalmologia de cães. Os capítulos são artigos científicos distintos compostos por estudos sobre tonometria de rebote, ceratoconjuntivite seca e saúde oftálmica de cães de trabalho. O primeiro capítulo descreve a variabilidade das leituras realizadas pelo tonômetro de rebote Tonovet® em diferentes posições na superfície corneana do cão. Esse estudo foi realizado em colaboração com a Universidade de Cambridge, Reino Unido. O tonômetro de rebote calcula a pressão intraocular baseada em parâmetros de movimento e é utilizado na posição perpendicular em relação ao centro da córnea visando reduzir erros. O objetivo desse capítulo foi avaliar se os valores pressão intraocular mensurados pelo tonômetro de rebote variam em quatro posições periféricas e quatro anguladas no centro da córnea comparadas com a perpendicular no centro da córnea. Os achados demonstraram que sete das oito posições desalinhadas resultaram em valores subestimados significantes da pressão intraocular, sendo o tonômetro menos robusto nas posições periféricas do que nas posições anguladas no centro da córnea. Os capítulos subsequentes foram realizados no Laboratório de Oftalmologia Comparada, Universidade Federal do Paraná (UFPR). O segundo capítulo é um estudo da eficácia do oclacitinib, um inibidor da janus kinase, no tratamento de ceratoconjuntivite seca em cães. Um medicamento da mesma classe é eficaz no controle dos sinais clínicos da síndrome do olho seco em pessoas, sendo possível ter uma ação semelhante em cães. A eficácia do oclacitinib 0,1% foi comparada com o tacrolimus 0,01%, droga de escolha no tratamento de ceratoconjuntivite seca. Os cães estudados foram separados em três grupos de tratamentos e acompanhados durante um período de 45 dias, nos quais foram realizados o teste lacrimal de Schirmer e classificação dos sinais clínicos, como secreção e hiperemia ocular. Os achados demonstraram que o oclacinitib não forneceu resultados satisfatórios, sendo considerado ineficaz. Em contrapartida, tacrolimus na concentração de 0,01% foi suficiente no tratamento e pode ser utilizado como dose inicial em casos leves e moderados de ceratoconjuntivite seca em cães. O terceiro capítulo é uma pesquisa da saúde oftálmica em cães de trabalho, englobando doenças e erros refrativos e comparando com o desempenho de trabalho. Os cães estudados foram separados em cães policiais e cães-guias. Cinquenta e quatro por cento dos cães apresentaram alterações oftálmicas, sendo 60% delas consideradas doenças hereditárias. A catarata incipiente foi a doença mais prevalente. Cães-guias apresentaram uma tendência para a emetropia e não tiveram doenças no eixo visual, enquanto que, cães policiais tenderam à miopia e 17% apresentaram doenças no eixo visual. Entretanto essas doenças não parecem prejudicar o desempenho no trabalho e os animais não demonstraram sinais de deficiência visual. Ademais, devido a possibilidade de algumas doenças progredirem, reavaliações são recomendáveis e é necessário um controle na reprodução devido à alta prevalência de doenças consideradas hereditárias. Essas investigações fornecem uma contribuição relevante para o conhecimento na oftalmologia de cães.

The structure of this dissertation is composed by three chapters concerning different investigations in canine ophthalmology. The chapters are distinct scientific papers composed by studies in rebound tonometry, keratoconjunctivitis sicca and ophthalmic health in working dogs. The first chapter describes the variability of readings made using the Tonovet® rebound tonometer in different positions on canine corneal surface. This study were carried out in collaboration with the University of Cambridge, United Kingdom. Rebound tonometer calculates intraocular pressure based on parameters of movement and it is used in a perpendicular position in the center cornea aiming to reduce errors. The purpose of this chapter was to evaluate if the intraocular pressure values measured by rebound tonometer varies in four peripheral and four angulated positions on center cornea compared to the perpendicular position on center cornea. The findings demonstrate that seven out of the eight misaligned positions resulted in significant underestimated values of intraocular pressure, being the tonometer less robust in peripheral positions than angulated positions on center cornea. The subsequent chapters were performed in the Laboratory of Comparative Ophthalmology, Federal University of Paraná (UFPR). The second chapter is an efficacy study of oclacitinib, a janus kinase inhibitor, on treatment of keratoconjunctivitis sicca in dogs. A same class drug is efficient to control clinical signs of dry eye syndrome in humans, being a possibility to have a similar action on dogs. Oclacitinib 0.1% efficacy were compared with tacrolimus 0.01%, drug of choice to treat keratoconjunctivitis sicca. The studied dogs were separate in three groups of treatment and accompanied during a period of 45 days, in which was performed Schirmer tear test and scoring of clinical signs, such as ocular discharge and hyperemia. The findings demonstrate that oclacitinib did not provide satisfactory results, being considerated ineffective. On the other hand, tacrolimus in 0.01% concentration were sufficient on treatment and could be used as starter dose in mild and moderate cases of keratoconjunctivitis sicca in dogs. The third chapter is a survey of ophthalmic health in working dogs, encompassing diseases and refractive errors and comparing them with work performance. The dogs studied were separate in police and guide dogs. 54% of them had ophthalmic disorders, being 60% of them considered inherited diseases. Incipient cataracts were the most prevalent disease. Guide dogs showed a tendency to emmetropia and did not have diseases on visual-axis, whereas police dogs tended to myopia and 17% of them had diseases on visual-axis. However, these disorders do not seem to lower work performance and the animals did not show any signals of visual impairment. Furthermore, due to possibility of progress of some diseases, follow-up is recommended and breeding control is necessary due high prevalence of considered inherited disorders. These investigations gives a relevant contribution to the knowledge on canine ophthalmology.

ESTUDO DA VIA JAK2/STAT3 E DE SEUS INIBIDORES EM LINFOMAS MULTICÊNTRICOS DIFUSOS DE GRANDES CÉLULAS B CANINOS

A via Janus Kinase (JAK) e do transdutor de sinal e ativador de transcrição (STAT) desempenham papéis importantes na patogênese de neoplasias hematopoiéticas. A ativação da via JAK2/STAT3 promove o crescimento e sobrevivência celular em uma variedade de linfomas humanos. Há uma necessidade de compreender a participação da via JAK2/STAT3 em linfomas caninos difusos de grandes células B e do potencial terapêutico dos inibidores de JAK no tratamento dessa doença. O objetivo do presente estudo foi avaliar a expressão de JAK2-STAT3 em linfomas difusos de grandes células B e o impacto do uso de inibidores de JAK2 como AZD1480 e CYT387 no crescimento in vitro dessa linhagem tumoral. Foi realizada técnica de imuno-histoquímica com os anticorpos anti-STAT3 e anti-STAT3 fosforilado (p-STAT3) em linfonodos acometidos por linfoma difuso de grandes células B e comparado à linfonodos normais e reativos. Para avaliação do efeito terapêutico dos inibidores de JAK2 (AZD1480 e CYT387) foi realizado ensaio de viabilidade celular pelo método de azul de tripan utilizando linhagens celulares de linfoma difuso de grandes células B (CLBL-1) e análise de apoptose por citometria de fluxo utilizando o sistema Annexin V. Houve aumento significativo na expressão de STAT3 e p-STAT3 em linfomas difusos de grandes células B em comparação com linfonodos normais. Ambos os fármacos inibiram o crescimento celular em proporções dependentes da dose administrada e houve um aumento significativo nas taxas de apoptose das células tratadas com inibidores de JAK-2 em comparação ao grupo controle tratado com DMSO. Este é o primeiro estudo a avaliar a via JAK2/STAT3 em linfomas difusos de grandes céluslas B canino e esses dados permitem compreender e explorar o potencial terapêutico dos inibidores de JAK permitindo estudos futuros da eficácia clínica desses fármacos na oncologia veterinária

The Janus Kinase (JAK) and signal transducer and activator of transcription (STAT) pathway play important roles in the pathogenesis of hematologic malignancies. Activated JAK2-STAT3 signaling pathway promotes the growth and survival of a variety of lymphomas in human. There is a great demand for understanding JAK-STAT pathway in canine diffuse large B cell lymphoma (DLBCLs) and evaluating the therapeutic potential of JAK inhibitors. Our study aims to evaluate the expression of JAK2-STAT3 pathway in canine DLBCLs and to assess the impact of AZD1480 and CYT387, two novel JAK inhibitors, on canine DLBCL cell growth. Immunohistochemistry was performed in canine DLBCLs, normal and reactive lymph nodes with primary antibodies against STAT3 and phosphorylated STAT3 (p-STAT3). To evaluate the therapeutic effect of novel JAK inhibitors, canine DLBCL cell line CLBL-1 was treated with either AZD1480 or CYT387 and trypan blue viability assay was performed post treatment. There was a significant increase in expression of STAT3 and pSTAT3 in canine DLBCLs compared with the normal lymph node. Both AZD1480 and CYT387 inhibited canine DLBCL cells in a dose dependent manner. This is the first study to evaluate the JAK2/STAT3 pathway in canine DLBCLs. The knowledge of JAK2-STAT3 activity in canine DLBCLs enables us to understand and explore the therapeutic potential of JAK inhibitors. The dose dependent cell growth inhibition by novel JAK inhibitors in this study will lead into the future studies of the underlying mechanism