Cardiorespiratory/sedative effects of a peptide identified in crotalic venom compared to acepromazine and xylazine in horses / Efeitos cardiorrespiratórios/sedativos de um peptídeo identificado no veneno crotálico comparado à acepromazina e à xilazina em equinos

The purpose of this study was to investigate whether intravenous crotalphine produces significant sedation, as well as physiological changes, in healthy standing horses. Six mares, aged 8 years and weighing 415kg underwent three different treatments in a crossover design: TA (acepromazine: 50µg.kg-1), TC (crotalphine: 0.01µg.kg-1) and TX (xylazine: 1000µg.kg-1), intravenously. At various time points over 60 minutes, physiologic variables were recorded: heart rate, respiratory rate, and rectal temperature. The head height from the ground (HHG) was evaluated in centimeters. Data were analyzed using ANOVA followed by Dunnett's test or Friedman followed by Dunn's test, under 5% significance. Heart rate decreased significantly at M5 and M10 compared with Mb in TX (28±7, 26±6 and 40±8 beats/minute-1, respectively; p=0.0004). Respiratory rate and rectal temperature did not differ among groups or time points. The HHG significantly decreased in all groups compared with Mb at various time points (p<0.0001). In conclusion, crotalphine did not produce reliable and durable sedation in healthy standing mares and did not influence cardiorespiratory variables in a clinically relevant manner.

O objetivo deste estudo foi investigar se a administração de crotalfina intravenosa produz sedação significativa e alterações fisiológicas em equinos saudáveis. Seis éguas, idade média de oito anos e peso médio de 415kg, foram submetidas a três tratamentos distintos: TA (acepromazina: 50µg/kg), TC (crotalfina: 0,01µg/kg) e TX xilazina: 1000µg/kg), por via intravenosa. Em vários momentos, ao de longo de 60 minutos, as variáveis fisiológicas registradas foram frequência cardíaca, frequência respiratória e temperatura retal. A altura de cabeça ao solo (ACS) foi avaliada em centímetros. Os dados foram analisados pela ANOVA, seguida pelo teste de Dunnett ou de Friedman e, depois, pelo teste de Dunn, sob 5% de significância. A frequência cardíaca diminuiu significativamente em M5 e M10 em comparação com Mb em TX (28±7, 26±6 e 40±8 bpm, respectivamente; P=0,0004). A frequência respiratória e a temperatura retal não diferiram entre os grupos ou os pontos de tempo. O HHG diminuiu significativamente em todos os grupos em comparação com Mb em vários momentos (P <0,0001). Em conclusão, a crotalfina não produziu sedação confiável e durável em éguas saudáveis e não influenciou as variáveis cardiorrespiratórias de maneira clinicamente relevante.

Clinical, behavioral and antinociceptive effects of crotalphine in horses / Efeitos clínico, comportamental e antinociceptivo da crotalfina em equinos

Crotalphine is a novel analgesic peptide that acts on kappa opioid and delta receptors, causing powerful analgesia in rats submitted to inflammatory, neuropathic or oncologic models of pain. This study evaluated clinical, behavioral and antinociceptive effects caused by crotalphine in horses, employing 18 Arabian horses and it was divided in three phases. In Phase I, "clinical and behavioral effects", crotalphine did not change the latency to urinate and defecate; did not modify the values of cardiac or respiratory rates, intestinal motility and rectal temperature; and did not cause significant ataxia, head, eye and lip ptosis. In Phase II, "antinociceptive effect on intact skin at scapular or ischial region", crotalphine did not cause significant analgesia. In Phase III, "antinociceptive effect on incised skin at scapular or ischial region", crotalphine promoted effective antinociceptive effects for six hours and inhibited hyperalgesia state for three days in the ischial region of horses submitted to incisional model of inflammatory pain, but crotalphine did not evoke relevant analgesic effect on the scapular region. Concluding, intravenous injection of a single dose of crotalphine (3.8ngkg-1) did not cause important clinical or behavioral changes and promotes antinociceptive effect on incised ischial region for seven days in horses. Moreover, crotalphine did not evoke relevant anti nociceptive effect on the scapular region or in intact skin of horses.(AU)

A crotalfina é um novo peptídeo analgésico que atua em receptores opioides kappa e delta, causando analgesia potente em ratos submetidos a modelos de dorinflamatória, neuropática e oncológica. Este estudo avaliou os efeitos clínicos, comportamental e antinociceptivo da crotalfina em equinos, empregou 18 cavalos da raça Puro Sangue Árabe e foi dividido em três fases. Na Fase I, "efeitos clínicos e comportamentais", a crotalfina não alterou a latência para urinar e defecar; não interferiu nos valores de frequência cardíaca ou respiratória, motilidade intestinal etemperatura retal; e não causou ataxia, ptose labial, palpebral ou de cabeça significativas. Na Fase II, "efeito antinociceptivo na pele íntegra da região escapular ou isquiática", a crotalfina não gerou analgesia significativa. Na Fase III, "efeito antinociceptivo na pele incisada da região escapular ou isquiática", a crotalfina promoveu efeito antinociceptivo efetivo por seis horas e inibição da hiperalgesia por três dias na região isquiática de equinos submetidos ao modelo incisional de dor inflamatória, mas não houve analgesia relevante na região escapular. Conclui-se que uma única injeção de crotalfina (3,8ngkg-1) não causa alterações clínicas ou comportamentais importantes e promove efeito antinociceptivo na região isquiática incisionada durante sete dias em equinos. Além disso, a crotalfina não evoca efeito antinociceptivo relevante na região escapular e nem na pele intacta de cavalos.(AU)

Ausência de efeito antinociceptivo decorrente da administração intravenosa de crotalfina em comparação com morfina, U50-488H ou fenilbutazona em equinos submetidos à estimulação térmica da pele íntegra

Crotalphine is a novel analgesic peptide that acts on kappa and delta opioid receptors providing powerful analgesia in rats submitted to inflammatory, neuropathic or oncologic pain model. Maybe crotalphine can be used to treat pain in other species. So, the aim of this study was to evaluate nociceptive response at scapular and isquiatic region of horses treated with crotalphine, morphine, U50-488H or phenylbutazone and submitted to thermal stimulation in complete skin. Eighteen Arabian horses were allocated in five experimental groups: GC (5mL NaCl 0.9%), GCRO (3.8ng.kg-1 crotalphine), GK (160 µg.kg-1 U50-488H), GM (0.1mg.kg-1 morphine) and GP (4.4mg.kg-1 phenylbutazone). Animals were submitted to inflammatory pain model by thermal stimulation (140°C) and during 24h latency to skin twitch at scapular and isquiatic region were evaluated. The U50-488H produced antinociceptive effect at isquiatic region along two hours, but, in other moments of GK and in the other groups there was not antinociceptive effect, because LRFCesc and LRFCisq in complete skin of horses did not increase during 24h evaluation. Thus, crotalphine, morphine, U50-488H and phenylbutazone did not cause relevant antinociceptive effect in horses submitted to thermal stimulation in complete skin.

Crotalfina é um novo peptídeo analgésico que atua em receptores opioides kappa e delta promovendo potente analgesia em ratos submetidos a modelos de dor inflamatória, neuropática ou oncológica. Talvez a crotalfina possa ser utilizada para tratar a dor em outras espécies. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar a resposta nociceptiva na região escapular e isquiática de cavalos tratados com crotalfina, morfina, U50-488H ou fenilbutazona e submetidos à estimulação térmica na pele íntegra. Dezoito cavalos da raça Puro Sangue Árabe foram alocados em cinco grupos experimentais: GC (5mL NaCl 0,9%), GCRO (3,8mg.kg-1 crotalfina), GK (160 µg.kg-1 U50-488H), GM (0,1mg.kg-1 morfina) e GF (4,4mg.kg-1 fenilbutazona). Os animais foram submetidos ao modelo de dor inflamatória por meio de estimulação térmica (140°C) e durante 24h avaliou-se a latência para o reflexo do frêmito cutâneo na região escapular (LRFCesc) e isquiática (LRFCisq). O U50-488H apresentou efeito antinociceptivo na região isquiática por duas horas, porém, nos demais momentos do grupo GK, bem como nos grupos GC, GCRO, GM e GF, não foi observado efeito antinociceptivo, visto que a LRFCesc e a LRFCisq na pele íntegra de cavalos não aumentaram em 24 horas de avaliação. Portanto, a crotalfina, a morfina, o U50-488H e a fenilbutazona não produziram efeito antinociceptivo relevante em equinos submetidos à estimulação térmica em pele íntegra.

Ausência de efeito antinociceptivo decorrente da administração intravenosa de crotalfina em comparação com morfina, U50-488H ou fenilbutazona em equinos submetidos à estimulação térmica da pele íntegra

Crotalphine is a novel analgesic peptide that acts on kappa and delta opioid receptors providing powerful analgesia in rats submitted to inflammatory, neuropathic or oncologic pain model. Maybe crotalphine can be used to treat pain in other species. So, the aim of this study was to evaluate nociceptive response at scapular and isquiatic region of horses treated with crotalphine, morphine, U50-488H or phenylbutazone and submitted to thermal stimulation in complete skin. Eighteen Arabian horses were allocated in five experimental groups: GC (5mL NaCl 0.9%), GCRO (3.8ng.kg-1 crotalphine), GK (160 µg.kg-1 U50-488H), GM (0.1mg.kg-1 morphine) and GP (4.4mg.kg-1 phenylbutazone). Animals were submitted to inflammatory pain model by thermal stimulation (140°C) and during 24h latency to skin twitch at scapular and isquiatic region were evaluated. The U50-488H produced antinociceptive effect at isquiatic region along two hours, but, in other moments of GK and in the other groups there was not antinociceptive effect, because LRFCesc and LRFCisq in complete skin of horses did not increase during 24h evaluation. Thus, crotalphine, morphine, U50-488H and phenylbutazone did not cause relevant antinociceptive effect in horses submitted to thermal stimulation in complete skin.

Crotalfina é um novo peptídeo analgésico que atua em receptores opioides kappa e delta promovendo potente analgesia em ratos submetidos a modelos de dor inflamatória, neuropática ou oncológica. Talvez a crotalfina possa ser utilizada para tratar a dor em outras espécies. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar a resposta nociceptiva na região escapular e isquiática de cavalos tratados com crotalfina, morfina, U50-488H ou fenilbutazona e submetidos à estimulação térmica na pele íntegra. Dezoito cavalos da raça Puro Sangue Árabe foram alocados em cinco grupos experimentais: GC (5mL NaCl 0,9%), GCRO (3,8mg.kg-1 crotalfina), GK (160 µg.kg-1 U50-488H), GM (0,1mg.kg-1 morfina) e GF (4,4mg.kg-1 fenilbutazona). Os animais foram submetidos ao modelo de dor inflamatória por meio de estimulação térmica (140°C) e durante 24h avaliou-se a latência para o reflexo do frêmito cutâneo na região escapular (LRFCesc) e isquiática (LRFCisq). O U50-488H apresentou efeito antinociceptivo na região isquiática por duas horas, porém, nos demais momentos do grupo GK, bem como nos grupos GC, GCRO, GM e GF, não foi observado efeito antinociceptivo, visto que a LRFCesc e a LRFCisq na pele íntegra de cavalos não aumentaram em 24 horas de avaliação. Portanto, a crotalfina, a morfina, o U50-488H e a fenilbutazona não produziram efeito antinociceptivo relevante em equinos submetidos à estimulação térmica em pele íntegra.

Ausência de efeito antinociceptivo decorrente da administração intravenosa de crotalfina em comparação com morfina, U50-488H ou fenilbutazona em equinos submetidos à estimulação térmica da pele íntegra

Crotalphine is a novel analgesic peptide that acts on kappa and delta opioid receptors providing powerful analgesia in rats submitted to inflammatory, neuropathic or oncologic pain model. Maybe crotalphine can be used to treat pain in other species. So, the aim of this study was to evaluate nociceptive response at scapular and isquiatic region of horses treated with crotalphine, morphine, U50-488H or phenylbutazone and submitted to thermal stimulation in complete skin. Eighteen Arabian horses were allocated in five experimental groups: GC (5mL NaCl 0.9%), GCRO (3.8ng.kg-1 crotalphine), GK (160 µg.kg-1 U50-488H), GM (0.1mg.kg-1 morphine) and GP (4.4mg.kg-1 phenylbutazone). Animals were submitted to inflammatory pain model by thermal stimulation (140°C) and during 24h latency to skin twitch at scapular and isquiatic region were evaluated. The U50-488H produced antinociceptive effect at isquiatic region along two hours, but, in other moments of GK and in the other groups there was not antinociceptive effect, because LRFCesc and LRFCisq in complete skin of horses did not increase during 24h evaluation. Thus, crotalphine, morphine, U50-488H and phenylbutazone did not cause relevant antinociceptive effect in horses submitted to thermal stimulation in complete skin.

Crotalfina é um novo peptídeo analgésico que atua em receptores opioides kappa e delta promovendo potente analgesia em ratos submetidos a modelos de dor inflamatória, neuropática ou oncológica. Talvez a crotalfina possa ser utilizada para tratar a dor em outras espécies. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar a resposta nociceptiva na região escapular e isquiática de cavalos tratados com crotalfina, morfina, U50-488H ou fenilbutazona e submetidos à estimulação térmica na pele íntegra. Dezoito cavalos da raça Puro Sangue Árabe foram alocados em cinco grupos experimentais: GC (5mL NaCl 0,9%), GCRO (3,8mg.kg-1 crotalfina), GK (160 µg.kg-1 U50-488H), GM (0,1mg.kg-1 morfina) e GF (4,4mg.kg-1 fenilbutazona). Os animais foram submetidos ao modelo de dor inflamatória por meio de estimulação térmica (140°C) e durante 24h avaliou-se a latência para o reflexo do frêmito cutâneo na região escapular (LRFCesc) e isquiática (LRFCisq). O U50-488H apresentou efeito antinociceptivo na região isquiática por duas horas, porém, nos demais momentos do grupo GK, bem como nos grupos GC, GCRO, GM e GF, não foi observado efeito antinociceptivo, visto que a LRFCesc e a LRFCisq na pele íntegra de cavalos não aumentaram em 24 horas de avaliação. Portanto, a crotalfina, a morfina, o U50-488H e a fenilbutazona não produziram efeito antinociceptivo relevante em equinos submetidos à estimulação térmica em pele íntegra.

Efeitos comportamental, clínico e antinociceptivo da crotalfina em eqüinos : comparação com morfina, U50-488H e fenilbutazona

A dor interfere na homeostase e dificulta a realização de diversos procedimentos em eqüinos. Os opióides agonistas mu são analgésicos potentes, porém podem induzir efeitos adversos como aumento da atividade locomotora espontânea, enquanto que agonistas de receptores kappa, como o U50-488H, produzem analgesia e alterações comportamentais mínimas em eqüinos. A crotalfina é um agonista kappa que produz analgesia potente em ratos. Assim, dezoito eqüinos Puro Sangue Árabe foram utilizados para se avaliar os efeitos comportamentais, clínicos e antinociceptivos promovidos pela injeção intravenosa de dose única de crotalfina (3,8ng/kg) em comparação com morfina (0,1mg/kg), U50-488H (160mg/kg), fenilbutazona (4,4mg/kg) ou NaCl 0,9%. A crotafina não alterou a atividade locomotora espontânea, a taxa de micção e/ou defecação, a freqüência cardíaca e a motilidade intestinal; houve apenas discretas mudanças comportamentais, sedação leve e aumento sutil e transitório de temperatura retal e de freqüência respiratória. Em pele incisionada ocorreu efeito antinocicetivo por até seis horas e efeito anti-hipernociceptivo por até três dias em região isquiática, mas em pele íntegra e em região escapular incisionada o efeito antinociceptivo não foi significativo. Portanto, a administração intravenosa de dose única de crotalfina (3,8ng/kg), em eqüinos, não gera alterações clínicas e/ou comportamentais severas e promove efeito antinociceptivo por até seis horas e inibe a instalação de estados hipernociceptivos por até três dias, em modelo incisional de dor inflamatória realizado em região isquiática, enquanto que a crotalfina em pele íntegra e em região escapular incisionada não promove efeito antinociceptivo relevante

Pain unbalances in homeostase and makes difficult a lot of procedures in horses. The mu-opioids agonists are powerful analgesics powerful, however can induce adverse effect as increase of the spontaneous locomotor activity, while kappa agonists, like U50-488H, produce analgesia and minimal behavioral changes in horses. Crotalfine is a kappa opioid that promote potent analgesia in rats. Thus, eighteen Arabian horses were used to evaluate behavioral, clinical and antinociceptive effects promoted by only intravenous injection of crotalfina (3,8ng/kg) in comparison with morphine (0,1mg/kg), U50-488H (160mg/kg), phenylbutazone (4,4mg/kg) or NaCl 0.9%. Crotalfine didn?t change spontaneous locomotor activity, rate to urine and defecate, heart rate and intestinal motility; were observed just discrete behavioral changes, light sedation and subtle and transitory increase of body temperature and respiratory rate. At incisioned skin was verified antinociceptive effect for up to six hours and anti-hypernociceptive effect occurred from six hours until three days in isquiatic region, but in complete skin and incisioned scapular region the antinociceptive effect was not significant. Therefore, only intravenous administration of crotalfina (3,8ng/kg), in horses, does not generate severe clinical and behavioral changes and promotes antinociceptive effect for up to six hours and inhibits installation of hypernociceptive states for up to three days in incisional model of inflammatory pain at isquiatic region, whereas crotalfine does not promote relevant antinociceptive effect in complete skin and in incisioned scapular region