Lesão renal aguda associada ao uso de polimixinas em pacientes críticos / Acute kidney injury associated with the use of polymyxins in critically ill patients

Introdução: A Lesão renal aguda (LRA) é uma síndrome de alta incidência (23,2%) e mortalidade (23,0%), que acomete principalmente pacientes críticos, internados em unidades de terapia intensiva (UTI). A sepse é a principal causa de LRA (40,0%). A infecção por microrganismos multirresistentes exige o uso de agentes antimicrobianos potencialmente nefrotóxicos, como as polimixinas (Pmxs). Dentre elas, destaca-se a Pmx B e a colistina (Pmx E) utilizadas no controle de infecções por bacilos gram negativos (BGN). Objetivos: avaliar a incidência de LRA associada ao uso de Pmxs e identificar os fatores de risco para desenvolvimento de LRA associada ao uso de Pmxs. Métodos: Trata-se de um estudo transversal, retrospectivo, de abordagem quantitativa. A amostra foi composta por 1009 pacientes internados em UTI, provenientes de um banco de dados universal (BDU) organizado no período de abril a dezembro de 2012. Resultados: Foram incluídos 936 pacientes. A incidência geral de LRA na amostra foi de 43,1%, enquanto que para pacientes que receberam Pmxs foi de 87,0%. O principal fator de risco para LRA geral foi a pré existência de Doença Renal Crônica. Dentre os pacientes com LRA e que fizeram uso de Pmxs, a maioria era do sexo masculino (69,2%); 54,4±15,7 anos, internação do tipo clínica e com o maior tempo de internação em UTI, as características clínicas mais prevalentes foram o estado de choque (81,5%), a hipertensão arterial sistêmica (35,3%), o Diabetes Mellitus (20,0%) e a sepse (23,0%). Esse grupo apresentou maiores índices de gravidade SAPS II e LODS e o choque se confirmou como fator de risco nesse grupo. Conclusões: As Pmxs confirmaram-se como medicamento nefrotóxico em pacientes críticos (87%), tendo o choque como fator de risco.

Introduction: Acute kidney injury (AKI) is a syndrome of high incidence (23.2%) and mortality (23.0%), which affects mainly critically ill patients admitted to intensive care units (ICUs). Sepsis is the main cause of AKI (40.0%). Infection with multiresistant microorganisms requires the use of potentially nephrotoxic antimicrobial agents, such as polymyxins (Pmxs). Among them, Pmx B and colistin (Pmx E) are used to control gram-negative bacilli (GNB) infections. Objectives: to evaluate the incidence of AKI associated with the use of Pmxs and to identify the risk factors for the development of AKI associated with the use of Pmxs. Methods: It´s a cross-sectional, retrospective, quantitative approach The sample consisted of 1009 patients hospitalized in ICUs from a universal database (BDU) organized from April to December 2012. Results: A total of 936 patients were included. The overall incidence of AKI in the sample was 43.1%, whereas for patients receiving Pmxs it was 87.0%. The main risk factor for overall AKI was the pre-existence of Chronic Kidney Disease. Among the patients with AKI who used Pmxs, the majority were male (69.2%); 54.4 ± 15.7 years, hospitalization of the clinical type and with the longer ICU stay. The most prevalent clinical characteristics in the AKI and Pmx groups were shock state (81.5%), systemic arterial hypertension (35.3%), Diabetes Mellitus (20.0%) and sepsis (23.0% ). This group presented highest SAPS II and LODS severity indexes and the shock was confirmed as a risk factor. Conclusions: Pmxs were confirmed as nephrotoxic drugs in critical patients (87%), with shock as a risk factor.

Toxicidade de polimixina B em células LLC-PK1 e a enzima heme oxigenase-1 / Polymyxin B toxicity in LLC-PK1 cells and the heme oxygenase-1 enzyme

Na lesão renal aguda, os mecanismos de defesa atuam como "genes protetores", como a proteína heat shock 32 (HSP 32), também conhecida como heme oxigenase-1 (HO-1). A polimixina B (PmxB) é um antimicrobiano nefrotóxico. O objetivo deste estudo foi caracterizar a participação da enzima HO-1 na toxicidade da PmxB em células LLC-PK1. As células foram submetidas aos seguintes tratamentos: Controle (CTL- 0µM); Hemin (indutor de HO-1, 25µM); Hemin II (250 M), Protoporfirina de zinco (ZnPP - inibidor de HO-1, 10 M,); Nitro-L-arginina-metilester (L-NAME - inibidor de iNOS, 0,1mM); PmxB (375µM); PmxB + Hemin (25µM de Hemin uma hora antes da PmxB); PmxB + ZnPP (10 M de ZnPP uma hora antes da PmxB); PmxB + Hemin + L-NAME (25 M de Hemin e 0,1mM de L-NAME uma hora antes da PmxB). Os grupos foram avaliados em 24 e 72 horas. Foram analisados os seguintes parâmetros: desidrogenase láctica (DHL), peroxidação lipídica (MDA), expressão gênica da HO-1 por RT-PCR, síntese protéica da HO-1 por imunofluorescência, óxido nítrico (NO) pelo método de Griess e expressão protéica da HO-1 e da iNOS por western blotting. Os resultados mostraram que a PmxB elevou o DHL com aumento dos níveis de MDA. O Hemin e a ZnPP elevaram as variáveis DHL, MDA e óxido nítrico (NO). O indutor de HO-1 incrementou a expressão protéica da HO-1 e da iNOS. A PmxB se confirmou como citotóxica e a HO-1 intensificou a lesão por mecanismos oxidativos. O efeito da HO-1 na lesão celular parece ser mediado pelo NO.

In the acute kidney injury, the mechanisms of defense act as "protector genes", as the protein heat shock 32 (HSP 32), also known as heme oxygenase-1 (HO-1). The polymyxin B (PmxB) is a nephrotoxic antimicrobial. The aim of this study was to distinguish the role of the HO-1 enzyme in the PmxB toxicity in LLC-PK1 cells. The cells were submitted to the following treatments: Control (CTL- 0µM); Hemin (inhibitor of HO-1, 25µM); Hemin II (250 M), Zinc protoporphyrin (ZnPP - inhibitor of HO-1, 10 M,); NG-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME - inhibitor of iNOS, 0,1mM); PmxB (375µM); PmxB + Hemin (25µM of Hemin one hour before the PmxB); PmxB + ZnPP (10 M of ZnPP one hour before the PmxB); PmxB + Hemin + L-NAME (25 M of Hemin and 0,1mM of L-NAME one hour before the PmxB). All groups were evaluated in 24 and 72 hours. The following parameters were analysed: lactate dehydrogenase (LDH), lipid peroxidation (MDA), genic expression of HO-1 by RT-PCR, protein syntesis of HO-1 by immunofluorescence, nitric oxide (NO) by Griess method and protein expression of HO-1 and of iNOS by western blotting. The results showed that PmxB increased the LDH and the levels of MDA. Hemin and ZnPP also increased the LDH variables, MDA and nitric oxide (NO). The inducer of HO-1 improved the protein expression of HO-1 and of iNOS. The PmxB was confirmed as a cytotoxic and the HO-1 intensified the failure by oxidative mechanisms. The effect of HO-1 in the cell injury seemed to be mediated by NO.