B1-Integrin blockade prevents podocyte injury in experimental models of minimal change disease / El bloqueo de la integrina B1 previene la lesión de los podocitos en modelos experimentales en la enfermedad de cambios mínimos

Introduction Activation of the focal adhesion kinase (FAK) in podocytes is involved in the pathogenesis of minimal change disease (MCD), but the pathway leading to its activation in this disease is unknown. Here, we tested whether podocyte β1 integrin is the upstream modulator of FAK activation and podocyte injury in experimental models of MCD-like injury. Methods We used lipopolysaccharide (LPS) and MCD sera to induce MCD-like changes in vivo and in cultured human podocytes, respectively. We performed functional studies using specific β1 integrin inhibitors in vivo and in vitro, and integrated histological analysis, western blotting, and immunofluorescence to assess for morphological and molecular changes in podocytes. By ELISA, we measured serum LPS levels in 35 children with MCD or presumed MCD (idiopathic nephrotic syndrome [INS]) and in 18 healthy controls. Results LPS-injected mice showed morphological (foot process effacement, and normal appearing glomeruli on light microscopy) and molecular features (synaptopodin loss, nephrin mislocalization, FAK phosphorylation) characteristic of human MCD. Administration of a β1 integrin inhibitor to mice abrogated FAK phosphorylation, and ameliorated proteinuria and podocyte injury following LPS. Children with MCD/INS in relapse had higher serum LPS levels than controls. In cultured human podocytes, β1 integrin blockade prevented cytoskeletal rearrangements following exposure to MCD sera in relapse. Conclusions Podocyte β1 integrin activation is an upstream mediator of FAK phosphorylation and podocyte injury in models of MCD-like injury (AU)

Antecedentes La activación de la quinasa de adhesión focal (FAK) en podocitos juega un papel en la patogénesis de la enfermedad de cambios mínimos (ECM), pero su mecanismo de activación en dicha enfermedad es desconocido. En este estudio investigamos si la integrina β1 de los podocitos modula la activación de FAK y del daño podocitario en modelos experimentales de la ECM. Métodos Utilizamos lipopolisacárido (LPS) y suero de pacientes con ECM para inducir daño podocitario in vivo e in vitro, respectivamente. Realizamos estudios funcionales usando inhibidores específicos de la integrina β1 in vivo e in vitro, así como estudios histológicos, western blots y técnicas de inmunofluorescencia para evaluar cambios morfológicos y moleculares en podocitos. Usando ELISA medimos los niveles séricos de LPS en 35 niños con ECM o sospecha de ECM (síndrome nefrótico idiopático [SNI]) y en 18 individuos sanos. Resultados Los ratones inyectados con LPS desarrollaron cambios morfológicos (fusión de pedicelos, con apariencia normal de los glomérulos) y moleculares (pérdida de la expresión de sinaptopodina, cambio en la localización de la nefrina fosforilada y fosforilzación de FAK), que son característicos de la ECM en humanos. La administración de un inhibidor de la integrina β1 en ratones disminuyó la fosforilación de FAK, proteinuria y daño podocitario que ocurre tras la inyección de LPS. En niños con ECM/SNI, los niveles séricos de LPS fueron más elevados que en controles. En cultivos de podocitos humanos, la adicción de un inhibidor de la integrina β1 al suero de niños con ECM en recaída evitó cambios en el citoesqueleto. Conclusiones La integrina β1 de los podocitos actúa como mediador de la activación de la FAK y del daño podocitario en modelos experimentales de la ECM (AU)

Assessment of urinary podocalyxin as an alternative marker for urinary albumin creatinine ratio in early stage of diabetic kidney disease in older patients / Evaluación de la podocalyxina urinaria como marcador alternativo del cociente de creatinina albúmina urinaria en la etapa inicial de la enfermedad renal diabética en pacientes mayores

This study's objective is to evaluate the correlation relationship between Podocalyxin (PCX), an urinary marker of podocytes, urinary albumin-creatinine ratio (ACR) and the predictive value of PCX in the routine screen of early diabetic kidney disease (DKD) among older people. We also aimed to explore its prediction value despite of other metabolic factor and how PCX alters in the predictive power for early stage of diabetic nephropathy. In retrospective, 320 cases of older patients diagnosed with type 2 diabetes mellitus who met both inclusion and exclusion criteria were collected and divided with levels of urinary albumin, that is, normal albuminuria group, microalbuminuria group and healthy group. The correlation coefficient between PCX and ACR, and the odds ratio of PCX were gauged in the study. Area under the receiver operating characteristic (ROC) curve was also calculated. There were 188 patients in the normal group with urine ACR<30mg/g, and 132 patients in the microproteinuria group with urine ACR 30–300mg/g. 132 cases of DKD diagnosed with ACR, among them, 104 cases of DKD were predicted by PCX. The percentage correction value was 78.8%. The following parameters such as gender, age, course of disease, glycated hemoglobin, triglyceride, total cholesterol, BMI, blood pressure, uric acid, and eGFR were used as variables for adjustment to establish the prediction model of urine PCX and ACR. Multiple logistic regression test was carried out to evaluate against the predictive ability of the model. The area under the ROC curve corresponding to the regression model after adjustment is 0.952. Although factors such as the course of disease, HbA1C, UA, and eGFR could influence on the predictive ability of PCX, PCX still has a good ability to predict early DKD in older patients. (AU)

El objetivo de este estudio es evaluar la relación de correlación entre la podocalyxina (PCX), un marcador urinario de podocitos, el cociente albúmina-creatinina urinaria (ACR) y el valor predictivo de PCX en el cribado rutinario de la enfermedad renal diabética temprana (ERC) en personas mayores.. También nos propusimos explorar su valor de predicción a pesar de otros factores metabólicos y cómo la PCX altera el poder predictivo de la nefropatía diabética en la etapa temprana. En retrospectiva, se recogieron 320 casos de pacientes mayores diagnosticados con diabetes mellitus tipo 2 que cumplían con los criterios de inclusión y exclusión y se dividieron con los niveles de albúmina urinaria, es decir, grupo de albuminuria normal, grupo de microalbuminuria y grupo sano. El coeficiente de correlación entre PCX y ACR, y la razón de posibilidades de PCX se midió en el estudio. También se calculó el área bajo la curva de característica operativa del receptor (ROC). Hubo 188 pacientes en el grupo normal con ACR en orina <30 mg /gy 132 pacientes en el grupo de microproteinuria con ACR en orina 30-300 mg /g. 132 casos de DKD diagnosticados con ACR, entre ellos 104 casos de DKD fueron predichos por PCX. El valor de corrección porcentual fue del 78,8%. Los siguientes parámetros como sexo, edad, curso de la enfermedad, hemoglobina glucosilada, triglicéridos, colesterol total, IMC, presión arterial, ácido úrico y TFGe se utilizaron como variables de ajuste para establecer el modelo de predicción de PCX y ACR en orina. Se realizó una prueba de regresión logística múltiple para evaluar la capacidad predictiva del modelo. El área bajo la curva ROC correspondiente al modelo de regresión después del ajuste es 0,952. Aunque factores como el curso de la enfermedad, HbA1C, UA y eGFR podrían influir en la capacidad predictiva de PCX, PCX todavía tiene una buena capacidad para predecir la DKD temprana en pacientes mayores. (AU)

Knockdown of GPRC5B alleviates the high glucose-induced inflammation and extracellular matrix deposition of podocyte through inhibiting NF-kB pathway

Background Diabetes is a serious disease that could greatly increase the risk of cardiovascular complications, whereas the underlying pathology of DN is still unknown. GPRC5B is a member of the RAIG subfamily of type 3 (family C) GPCR, and its role in DN is still unclear.Objective To unveil the role of GPRC5B in diabetic nephropathy (DN) progression and investigate the potential signaling pathway.Materials and methods Podocytes were stimulated with high glucose and expression of GPRC5B was analyzed by qPCR and western blot. Then the level of GPRC5B was depleted by siRNA transfection and inflammatory cytokine level was monitored by ELISA assay. The ECM depostion and the activation of NF-κB pathway were detected by Immunoblot.Results We investigated the possible role of GPRC5B in the pathology of diabetic nephropathy. We found GPRC5B was highly expressed in high glocuse (HG) induced podocytes. The depletion of GPRC5B inhibited HG induced cell inflammation. In addition, the ablation of GPRC5B suppressed the HG induced ECM deposition. We further found GPRC5B could alleviate the inflammation and extracellular matrix deposition of HG-induced podocytes through NF-κB pathway (AU)

Xanthine oxidoreductase inhibitor topiroxostat ameliorates podocyte injury by inhibiting the reduction of nephrin and podoplanin / El inhibidor de la xantina oxidorreductasa, topiroxostat, mejora la lesión de los podocitos al inhibir la reducción de nefrina y podoplanina

Background: Topiroxostat, an inhibitor of xanthine oxidoreductase (XOR) was shown to reduce urinary albumin excretion of hyperuricemic patients with chronic kidney disease. However, its pharmacological mechanism is not well understood. In this study, we examined the effects of topiroxostat on glomerular podocytes. Podocyte is characterized by foot process and a unique cell-cell junction slit diaphragm functioning as a final barrier to prevent proteinuria. Methods: The effects of topiroxostat on the expressions of podocyte functional molecules were analysed in db/db mice, a diabetic nephropathy model, anti-nephrin antibody-induced rat podocyte injury model and cultured podocytes treated with adriamycin. Results: Topiroxostat treatment ameliorated albuminuria in db/db mice. The expression of desmin, a podocyte injury marker was increased, and nephrin and podocin, key molecules of slit diaphragm, and podoplanin, an essential molecule in maintaining foot process were downregulated in db/db mice. Topiroxostat treatment prevented the alterations in the expressions of these molecules in db/db mice. XOR activity in kidney was increased in rats with anti-nephrin antibody-induced podocyte injury. Topiroxostat treatment reduced XOR activity and restored the decreased expression of nephrin, podocin and podoplanin in the podocyte injury. Furthermore, topiroxostat enhanced the expression of podoplanin in injured human cultured podocytes. (AU)

Antecedentes: El topiroxostat, un inhibidor de la xantina oxidorreductasa (XOR), mostró reducir la excreción de albúmina en la orina de pacientes hiperuricémicos con enfermedad renal crónica. Sin embargo, su mecanismo farmacológico no se conoce con exactitud. En este estudio examinamos los efectos del topiroxostat en los podocitos glomerulares. El podocito se caracteriza por unas prolongaciones en forma de pie y un diafragma de hendidura de unión célula-célula único que funciona como barrera final en la prevención de la proteinuria. Métodos: Se analizaron los efectos del topiroxostat en las expresiones de las moléculas funcionales de los podocitos en ratones db/db, en un modelo de nefropatía diabética, en un modelo de lesión podocitaria inducida por anticuerpos antinefrina en ratas y en podocitos cultivados tratados con adriamicina. Resultados: El tratamiento con topiroxostat mejoró la albuminuria en ratones db/db. La expresión de la desmina, un marcador de lesión podocitaria, estaba aumentada, y la nefrina y la podocina, moléculas clave del diafragma de hendidura, y la podoplanina, una molécula esencial en el mantenimiento de las prolongaciones en forma de pie, estaban atenuadas en los ratones db/db. El tratamiento con topiroxostat evitó alteraciones en las expresiones de estas moléculas en los ratones db/db. La actividad de la XOR en el riñón se incrementó en ratas con lesión podocitaria inducida por anticuerpos antinefrina. El tratamiento con topiroxostat redujo la actividad de la XOR y restauró la disminución de la expresión de nefrina, podocina y podoplanina en la lesión podocitaria. Además, el topiroxostat aumentó la expresión de podoplanina en podocitos humanos cultivados lesionados. (AU)

Glomerulopatía por invaginación podocítica; reporte del primer caso en Latinoamérica y revisión de la literatura / Podocyte infolding glomerulopathy; report of the first case in Latin America and review of the literatura

ANTECEDENTES: La glomerulopatía por invaginación podocítica (GIP) es una enfermedad de origen incierto, frecuentemente asociada a enfermedades autoinmunes, de la que se desconoce el tratamiento específico y su evolución. Caracterizada por engrosamiento de paredes capilares por la presencia de burbujas no argirofílicas intramembanosas similares a las encontradas en la glomerulopatía membranosa, pero sin depósitos de inmunocomplejos electrodensos en la ultraestructura, donde se observan microesferas traslúcidas generadas por invaginación del citoplasma podocítico dentro de las membranas basales. OBJETIVOS: Generalmente descrito en pacientes jóvenes de sexo femenino. Hasta la fecha, han sido reportados escasos casos en pacientes de origen asiático. Nuestro caso constituiría el primer reporte en paciente latinoamericano de raza blanca. MÉTODOS: Mujer de 38 años con LES. En el año 2014 presentó síndrome nefrótico tratado empíricamente con corticoides (CO) y ciclofosfamida intravenosa (CF) con buena respuesta. Presenta recaída en abril del 2015 con función renal normal y sin actividad lúpica extrarrenal, por lo que es derivada a nuestro hospital para ser biopsiada. RESULTADOS: La biopsia informó esclerosis glomerular focal y segmentaria sin depósitos de inmunocomplejos en la inmunofluorescencia, pero con técnica de metenamina plata se detectaron en las paredes capilares, espacios claros acompañados de marcadas alteraciones podocíticas. Al microscopio electrónico, se observaron agregados de ultraestructuras microvesiculares y cilíndricas unidas a las membranas sin evidencia de depósitos densos y borramiento difuso de pies pedicelares, confirmando el diagnóstico sospechado. CONCLUSIONES: Reportamos el primer caso de lo que puede ser considerada, una nueva entidad patológica glomerular, en una paciente de raza blanca latinoamericana, cuya evolución y terapéutica aún se desconocen

BACKGROUND: Podocyte infolding glomerulopathy (PIG) is a condition of uncertain origin, frequently associated with autoimmune diseases. Its specific treatment and clinical course are unknown. It is characterised by thickening of the capillary walls due to the presence of non-argyrophilic intramembranous bubbles similar to those found in membranous glomerulopathy, but without electron-dense deposits of immune complexes in the ultrastructure, where translucent microspheres generated by invagination of the podocyte cytoplasm into the basement membranes are observed. OBJECTIVES: Generally reported in young females patients. To date, few cases in Asian patients have been reported. Our case is the first to be reported in a Latin American Caucasian patient. METHODS: A 38-year-old woman with SLE. In 2014 she presented with nephrotic syndrome empirically treated with corticosteroids (CO) and intravenous cyclophosphamide with good response. She had a relapse in April 2015 with normal renal function and no extrarenal lupus activity, so she was referred to our hospital to be biopsied. RESULTS: The biopsy reported focal segmental glomerular sclerosis without deposits of immune complexes in the immunofluorescence. However, methenamine silver staining revealed clear spaces in the capillary walls accompanied by marked podocyte alterations. On electron microscope study, numerous aggregates of microvesicular and cylindrical ultrastructures bound to the membranes were observed, without evidence of dense deposits, and diffuse effacement of pedicel foot processes, confirming the suspected diagnosis. CONCLUSIONS: This is the first reported case of what can be considered a new pathological glomerular entity in a Latin American Caucasian patient, whose clinical course and therapy are still unknown

Podocituria en pacientes pediátricos con enfermedad de Fabry / Podocyturia in paediatric patients with Fabry disease

Introducción: La enfermedad de Fabry (EF) es un trastorno hereditario causado por una deficiencia de la actividad de la enzima alfa-galactosidasa A, cuya transmisión está relacionada con el cromosoma X. Objetivos: Los objetivos del estudio fueron: 1. Cuantificar la presencia de podocitos en pacientes pediátricos con EF y compararla con el valor de la podocituria medida en controles sanos. 2. Determinar en pacientes con EF si una mayor podocituria está relacionada con la albuminuria patológica. 3. Determinar los factores de riesgo asociados con la albuminuria patológica. Métodos: Implementamos un estudio analítico observacional de casos y controles, separados en 2 grupos de acuerdo con la ausencia de enfermedad (grupo control) o con la presencia de enfermedad (grupo Fabry). Resultados: Estudiamos a 31 pacientes, 11 con EF y 20 controles, con una media de edad de 11,6 años. La diferencia entre el tiempo medio transcurrido desde el diagnóstico de EF hasta la medición de la podocituria (40 meses) y la aparición de la albuminuria patológica (34 meses) no fue significativa (p: 0,09). Los podocitos se identificaron mediante tinción para sinaptopodina y las diferencias medias cuantitativas entre ambas podociturias fueron estadísticamente significativas (p: 0,001). La albuminuria fue fisiológica en 4 de las pacientes Fabry y el riesgo relativo para desarrollar albuminuria patológica de acuerdo con la podocituria fue en el grupo control 1,1 y en el grupo Fabry 3,9, con un coeficiente de correlación entre la podocituria y la albuminuria en el grupo Fabry de 0,8354. Finalmente los 2 factores de riesgo asociados al desarrollo de albuminuria patológica fueron la podocituria (OR 14) y la edad mayor a 10 años (OR 18). No encontramos riesgo significativo ni en el filtrado glomerular (FG) (OR 0,5), ni en el género (OR 1,3). El FG medio se mantuvo dentro de valores normales. Conclusión: La detección de podocituria en pacientes pediátricos con EF podría utilizarse como un marcador temprano de daño renal previo y relacionado con la albuminuria patológica

Introduction: Fabry disease (FD) is a hereditary disorder caused by a deficiency of α-galactosidase A enzyme activity. The transmission of the disorder is linked to the X chromosome. Objectives: The objectives of the study were: 1. To quantify the presence of podocytes in paediatric patients with FD and compare them with the value of the measured podocyturia in healthy controls. 2. To determine whether a greater podocyturia is related to the onset of pathological albuminuria in patients with FD. 3. To determine the risk factors associated with pathological albuminuria. Methods: We performed an analytical, observational study of Fabry and control subjects, which were separated into 2groups in accordance with the absence of the disease (control group) or the presence of the disease (Fabry group). Results: We studied 31 patients, 11 with FD and 20 controls, with a mean age of 11.6 years. The difference between the mean time elapsed from the diagnosis of FD to the measurement of podocyturia (40 months) and the onset of pathological albuminuria (34 months) was not significant (p = 0.09). Podocytes were identified by staining for the presence of synaptopodin and the mean quantitative differences between both podocyturias were statistically significant (p = 0.001). Albuminuria was physiological in 4 of the patients with FD and the relative risk to develop pathological albuminuria according to podocyturia was 1.1 in the control group and 3.9 in the Fabry group, with a coefficient of correlation between podocyturia and albuminuria in the Fabry group of 0.8354. Finally, the 2 risk factors associated with the development of pathological albuminuria were podocyturia (OR: 14) and being aged over 10 years (OR: 18). We found no significant risk with regard to glomerular filtrate renal (GFR) (OR: 0.5) or gender (OR: 1.3). The mean GFR remained within normal values. Conclusion: The detection of podocyturia in paediatric patients with FD could be used as an early marker of renal damage, preceding and proportional to the occurrence of pathological albuminuria

El bisfenol A: un factor ambiental implicado en el daño nefrovascular / Bisphenol A: An environmental factor implicated in renal vascular damage

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Advanced oxidation protein products induce apoptosis in podocytes through induction of endoplasmic reticulum stress

Although podocyte apoptosis has been shown to be induced by the accumulation of advanced oxidation protein products (AOPPs), the mechanisms through which AOPPs trigger apoptosis in these cells remain unclear. In this study, we investigated the role of endoplasmic reticulum (ER) stress in AOPP-induced podocyte apoptosis. AOPP treatment induced overexpression of glucose-regulated protein 78 and CCAAT/enhancer-binding protein-homologous protein (CHOP) in podocytes, indicating that AOPPs induced ER stress. Notably, AOPP-induced increase in the rate of podocyte apoptosis was partly reversed by salubrinal, an ER stress inhibitor, whereas the AOPP effect was reproduced by an inducer of ER stress, thapsigargin, suggesting that AOPPs triggered podocyte apoptosis by inducing ER stress. Furthermore, AOPP-induced reactive oxygen species (ROS) generation, ER stress, and podocyte apoptosis were significantly inhibited by an nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase inhibitor, a ROS scavenger, or receptor of advanced glycation end products (RAGE) small interfering RNA (siRNA). Moreover, silencing of the three ER stress sensors, protein kinase-like ER kinase (PERK), activating transcription factor 6 (ATF6), and inositol requiring 1 (IRE1), respectively, significantly lowered the apoptotic rate of the cells compared with that of the scramble siRNA-transfected cells. Lastly, our data suggested that CHOP- and caspase-12-dependent pathways were involved in ER stress-mediated podocyte apoptosis and that Bcl-2 suppression was involved in CHOP-mediated apoptosis. Collectively, our results indicate for the first time that AOPPs trigger podocyte apoptosis through induction of ER stress, which might be regulated by NADPH oxidase-dependent ROS through RAGE, and that this apoptosis is mediated by three unfolded protein response pathways, the PERK, ATF6, and IRE1 pathways, and the mediators, CHOP and caspase-12

Aspectos celulares y moleculares de la nefropatía diabética, rol del VEGF-A / Cellular and molecular aspects of diabetic nephropathy and the role of VEGF-A

La prevalencia de diabetes mellitus aumentó en el último siglo y se estima que el 45%de los pacientes, no estarían diagnosticados. En Sudamérica la prevalencia de diabetes y de enfermedad renal crónica (ERC) incrementó, existiendo gran disparidad entre los países respecto al acceso a diálisis. En Ecuador es una de las principales causas de mortalidad, principalmente en las provincias ubicadas en la costa del océano Pacífico. La mayor causa aislada de ingreso a diálisis es la nefropatía diabética (ND). Aun utilizando las mejores opciones terapéuticas para la ND, el riesgo residual de proteinuria y de ERC terminal permanece elevado. En esta revisión describimos la importancia del problema en el mundo y en nuestra región Analizamos estudios moleculares y celulares relevantes que indican la crucial importancia de eventos glomerulares en el desarrollo y en la evolución de la ND y en la insulinorresistencia. Incluimos conceptos anatómicos, fisiopatológicos y clínicos básicos, desarrollando especial énfasis en el rol de factores angiogénicos como el factor de crecimiento vascular endotelial(VEGF-A) y su relación con el receptor de insulina, la sintasa endotelial de óxido nítrico-óxidonítrico (eNOS) y las angiopoietinas. En el transcurso del texto proponemos diversas vías, que a nuestro entender tienen potencial terapéutico. Profundizar en el estudio del VEGF-A y la sangiopoietinas, el estado de VEGF resistencia glomerular, la relación del receptor 2 de VEGF/nefrina, VEGF/receptores de insulina/nefrina, la relación VEGF/eNOS-ON a nivel glomerular podría aportar soluciones al acuciante problema de la ND en el mundo y generar nuevas alternativas de tratamiento (AU)

The prevalence of diabetes mellitus increased during the last century and it is estimated that45% of the patients are not diagnosed. In South America the prevalence of diabetes and chronic kidney disease (CKD) increased, with a great disparity among the countries with respect to access to dialysis. In Ecuador it is one of the main causes of mortality, principally in the provinces located on the coast of the Pacific Ocean. The greatest single cause of beginning dialysis is diabetic nephropathy (DN). Even using the best therapeutic options for DN, the residual risk of proteinuria and of terminal CKD remains high. In this review we indicate the importance of the problem globally and in our region. We analyse relevant cellular and molecular studies that illustrate the crucial significance of glomerular events in DN development and evolution and in insulin resistance. We include basic anatomical, pathophysiological and clinical concepts, with special attention to the role of angiogenic factors such as the vascular endothelial growth factor (VEGF-A) and their relationship to the insulin receptor, endothelial isoform of nitric oxide synthase (eNOS) and angiopoietins. We also propose various pathways that have therapeutic potential in our opinion. Greater in-depth study of VEGF-A and angiopoietins, the state of glomerular VEGF resistance, the relationship of VEGF receptor 2/nephrin, VEGF/insulin receptors/nephrin and the relationship of VEGF/eNOS-NO at glomerular level could provide solutions to the pressing world problem of DN and generate new treatment alternatives (AU)

Inhibición de mTOR, proteínas Akt y enfermedad renal crónica / mTOR inhibition, Akt proteins and chronic kidney disease

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Vitamina D y proteinuria: revisión crítica de las bases moleculares y de la experiencia clínica / Vitamin D and proteinuria: a critical review of molecular bases and clinical experience

La proteinuria es el principal predictor de progresión de la enfermedad renal crónica. Los fármacos que bloquean el eje renina-angiotensina-aldosterona (RAA) reducen la proteinuria y retrasan la progresión de la enfermedad. Sin embargo, su efecto es subóptimo, y la proteinuria residual persiste como predictor relevante de deterioro renal. La vitamina D tiene efectos pleiotrópicos que podrían impactar en estos parámetros. En este trabajo revisamos críticamente las bases moleculares y experimentales que sugieren un efecto antiproteinúrico de la activación del receptor de vitamina D (VDR), así como la evidencia disponible sobre su efecto antiproteinúrico en la práctica clínica. En modelos animales se ha observado un efecto antiproteinúrico de la activación del VDR, que podría deberse a una acción protectora directa sobre el podocito u otros efectos pleiotrópicos que frenen la activación del sistema RAA, la inflamación y la fibrosis. Los ensayos clínicos se han realizado en general en pacientes con déficit o insuficiencia de vitamina D y el mayor de ellos (VITAL) no demostró que el paricalcitol mejorara el objetivo primario del estudio (descenso del cociente albúmina creatinina urinario). En este sentido, la información disponible es insuficiente para aconsejar el empleo de la vitamina D nativa o de activadores del VDR como fármacos antiproteinúricos renoprotectores más allá del ámbito experimental. Dos ensayos clínicos españoles y uno italiano intentan aclarar cuál es el efecto del paricalcitol y la vitamina D sobre la proteinuria residual en diversas circunstancias clínicas (PALIFE, NEFROVID y PROCEED) (AU)

Proteinuria is the main predictor of chronic kidney disease progression. Drugs that block the renin-angiotensin-aldosterone system (ARBs) reduce proteinuria and slow down the progression of the disease. However, their effect is suboptimal, and residual proteinuria persists as an important predictor of renal impairment. Vitamin D has pleiotropic effects that could have an impact on these parameters. In this study, we critically review the molecular and experimental bases that suggest an antiproteinuric effect of vitamin D receptor (VDR) activation and the available evidence on its antiproteinuric effect in clinical practice. In animal models, we have observed the antiproteinuric effect of VDR activation, which could be due to direct protective action on the podocyte or other pleiotropic effects that slow down RAA system activation, inflammation and fibrosis. Clinical trials have generally been conducted in patients with a vitamin D deficiency or insufficiency and the main trial (VITAL) did not demonstrate that paricalcitol improved the study's primary endpoint (decrease in the urine albumin to creatinine ratio). In this sense, the information available is insufficient to advise the use of native vitamin D or VDR activators as renoprotective antiproteinuric drugs beyond the experimental level. Two Spanish clinical trials and one Italian trial attempted to determine the effect of paricalcitol and vitamin D on residual proteinuria in various clinical circumstances (PALIFE, NEFROVID and PROCEED) (AU)

CD80, suPAR and Nephrotic Syndrome in a case of NPHS2 mutation

Background: Podocin mutations are characterized by progression to end stage renal disease and histologic findings of Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS). CD80 is a podocytes protein that may play a role in proteinuria, particularly in Minimal Change Disease whereas the soluble urokinase receptor (suPAR) is characteristically elevated in the serum of FSGS patients. Methods: In a patient with nephrotic syndrome and podocin mutation, urinary and serum CD80 as well as suPAR were measured using commercially available kits. Urinary CD80 molecular size was determined by western blot analysis. Glomerular staining for CD80 and podocin was performed. Results: Patient displayed marked elevated CD80 and mildly increased suPAR urinary levels compared to controls. Serum CD80 level was within the range observed in normal controls. Serum suPAR level was elevated, albeit in the lower range reported for patients with primary FSGS. Immunofluorescence examination of kidney biopsy revealed glomerular CD80 expression. Conclusion: The combination of serum and urinary biomarkers can help differentiate various forms of FSGS. High urinary CD80 and elevated serum and urinary suPAR might represent a profile to differentiate this genetic form of FSGS from primary FSGS (AU)

Antecedentes: Las mutaciones de la podocina están caracterizadas por la progresión hacia enfermedad renal terminal y por hallazgos histológicos de glomeruloesclerosis segmentaria y focal (GSF). CD80 es una proteína podocitaria que parece tener un papel en la proteinuria de la enfermedad de cambios mínimos, mientras que el receptor soluble de la uroquinasa (suPAR) es característicamente elevado en el suero de pacientes con GSF. Métodos: En un paciente con síndrome nefrótico y mutación de la podocina, se cuantificó CD80 y suPAR en suero y orina usando los kits disponibles en el mercado. El peso molecular del CD80 urinario fue determinado mediante Western blot. Se realizó la tinción para CD80 y podocina en el glomérulo. Resultados: El paciente presentó niveles urinarios marcadamente elevados de CD80 y ligeramente elevados de suPAR en comparación con controles. El nivel sérico de CD80 se encontró dentro del rango observado en controles. El nivel sérico de suPAR fue elevado, aunque en el límite inferior del rango publicado para pacientes con GSF primaria. La inmunofluorescencia de la biopsia renal mostró expresión glomerular de CD80. Conclusión: La combinación de biomarcadores séricos y urinarios quizás ayude a diferenciar entre diferentes formas de GSF. Niveles elevados de CD80 en orina y suPAR en suero quizás representen un perfil característico que permita diferenciar entre esta forma genética de GSF y GSF de causa primaria (AU)

Lupus-related podocytopathy. Could it be a new entity within the spectrum of lupus nephritis?

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Avances en el conocimiento de la patogenia de la nefropatía Ig A: ¿nuevas perspectivas para un futuro inmediato? / Progress in understanding the pathogenesis of IgA nephropathy: New perspectives for the near future?

El avance en el conocimiento de la patogenia de la nefropatia IgA ha puesto de manifiesto que, probablemente, no hay un solo tipo de nefropatía IgA con mecanismo patogénico, curso clínico y respuesta al tratamiento únicos. Las evidencias disponibles en la actualidad sugieren la existencia de, al menos, dos mecanismos posibles de depósito de IgA en el mesangio renal. En un pequeño porcentaje de enfermos, el depósito mesangial de IgA1 colocaliza con componente secretor, lo que indica que la IgA1 depositada en el glomérulo se origina total o parcialmente en el tejido linfoide asociado a mucosas. Este patrón de depósito se ha asociado con la activación del complemento por la vía de las lectinas y se ha relacionado con un peor pronóstico, aunque esta última afirmación requiere ser confirmada en estudios a largo plazo. Los mecanismos responsables del depósito renal de IgA secretoria no se conocen. En la mayor parte de los enfermos con glomerulonefritis (GN) IgA no es posible detectar componente secretorio en el mesangio. En estos casos, la presencia de niveles circulantes elevados de IgA deficiente en galactosa, producida por células plasmáticas de la médula ósea (MO), sería un factor de predisposición, pero no suficiente para el desarrollo de nefropatía. Para que se produzca enfermedad renal, la IgA1 gal deficiente debe depositarse en el mesangio renal y, una vez allí, bien por interacción con receptores específicos (CD71?), por activación directa del complemento o bien por ser la diana de una respuesta autoinmune IgG anti-IgA, inducir la activación, proliferación y aumento de síntesis de la matriz mesangial y, finalmente, la lesión celular. Paralelamente, la IgA1 gal deficiente, a través de la interacción con el RR Fc alfa/gamma linfomonocitario, podría activar los linfocitos y monocitos circulantes y aumentar su respuesta a los quimioatractantes producidos por la célula mesangial, causando, de esta manera, el infiltrado inflamatorio que iniciaría y mantendría la lesión intersticial. En los próximos años, los avances recientemente incorporados al conocimiento de la patogenia de la nefropatía IgA1 podrían proporcionar nuevas variables que permitieran caminar en la dirección de disponer de una clasificación de los enfermos que, además de considerar criterios morfológicos y clínicos tenga una mayor base patogénica (AU)

Progress in understanding the pathogenesis of IgA nephropathy has shown that probably there is no a single IgA nephropathy with the same pathogenic mechanism, clinical course and response to therapy. The evidence currently available suggests the existence of at least two possible mechanisms of IgA deposition in the renal mesangium. In a small percentage of patients, mesangial deposition of IgA1 colocalizes with secretory component, indicating that the deposited IgA1 in glomeruli originates completely or partly in the mucose-associated lymphoid tissue. This deposition pattern has been associated with activation of complement by the lectin pathway and has been associated with a worse prognosis, although this last statement needs to be confirmed in long-term studies. The mechanisms responsible for secretory IgA deposition are not known. In the majority of patients with IgA nephropathy secretory component is not detectable in the mesangium. In these cases, the presence of elevated circulating levels of galactose-deficient IgA, produced by bone marrow plasma cells would be a predisposing factor but not sufficient to induce nephropathy. To produce kidney disease, galactose-deficient IgA1 must be deposited in the renal mesangium, and once there, either by interaction with specific receptors (CD71?), by direct activation of complement or by being the target of an IgG autoimmune response anti-IgA, induce activation, proliferation and increased mesangial matrix synthesis and eventually cell injury. In parallel, galactose-deficient IgA, through interaction with the RR Fc alpha/gamma, may activate circulating lymphocytes and monocytes and enhance their response to chemoattractants produced by the mesangial cell, causing, thus, the inflammatory infiltrate to initiate and maintain the interstitial injury. In the next few years, advances recently added to the knowledge of the pathogenesis of nephropathy IgA1 could provide new variables that allow walking in the direction of having a classification of patients based not only in clinical and morphological criteria but also having a greater pathogenic basis (AU)

Marcadores de desdiferenciación podocitaria en un paciente con glomerulonefritis colapsante / No disponible

No disponible

Expresión de nefrina, podocina y alfa-actinina-4 en tejido renal de pacientes con proteinuria / No disponible

Introducción: Las alteraciones en el diafragma de filtración y/o citoesqueleto del podocito están relacionadas con proteinuria y síndrome nefrótico. En nuestra población, la glomerulopatía más frecuente, demostrada por biopsia, es la glomerulosclerosis focal y segmentaria. Nuestro objetivo fue buscar alteraciones en la expresión de algunas de las proteínas asociadas con el diafragma de filtración en pacientes con proteinuria en rango nefrótico. Métodos: Tejido renal de 40 pacientes con proteinuria en rango nefrótico, de 10 pacientes con proteinuria leve, de tres con hematuria aislada y 10 muestras de tejido renal normal (donantes cadáveres) se estudiaron, por inmuno fluorescencia indirecta, para expresión de nefrina, podocina y alfa-actinina4. Resultados: La expresión de estas proteínas fue lineal, homogénea, en las paredes capilares glomerulares del tejido renal normal y de pacientes con hematuria aislada. En proteinuria nefrótica y en algunos casos de proteinuria leve este aspecto normal estaba alterado y su expresión cambió de lineal a granular fina. En 22 casos (45%) de pacientes con proteinuria nefrótica y en 3 casos (30%) de pacientes con proteinuria subnefrótica hubo pérdida en la expresión de al menos una de estas proteínas (p = 0,49). Estas alteraciones se encontraron en las diferentes glomerulopatías que de forma más habitual causan síndrome nefrótico, aunque ninguna en particular fue significativamente más frecuente. Conclusiones: En la proteinuria nefrótica es muy frecuente la redistribución o la pérdida de proteínas asociadas al diafragma de filtración, lo que en muchos casos podría ser una consecuencia más que una causa de la proteinuria. Estas alteraciones pueden evidenciarse también en pacientes con proteinuria leve (AU)

Introduction: Slit diaphragm and/or podocyte¿s cytoskeleton alterations are related to proteinuria and nephrotic syndrome. In our population, focal and segmental glomerulosclerosis causing nephrotic syndrome is the more frequent biopsy demonstrated glomerulopathy. Our aim was search for alterations in some slit diaphragm-associated proteins in patients with nephrotic range proteinuria. Methods: Renal tissue from 40 patients with nephrotic range proteinuria, 10 patients with non-nephrotic proteinuria, 3 with isolated hematuria, and 10 samples of normal renal tissue (deceased donors) were studied, by indirect immunofluorescence, for expression of nephrin, podocin, and a-actinin-4. Results: Expression of these proteins was lineal, homogeneous, in the glomerular capillary walls in normal renal tissue and in patients with isolated hematuria. In nephrotic proteinuria this normal appearance was altered and immunostaining showed a fine granular appearance. In 18 cases (45%) of patients with nephrotic proteinuria and 3 cases (30%) of patients with non-nephrotic proteinuria there was loss of at least one of these proteins (p = 0.49). These alterations were found in the diverse glomerulopathies more frequently causing nephrotic syndrome. Conclusions: In nephrotic range proteinuria redistribution or loss of expression of slit diaphragm-associated proteins is very frequent. In many of our cases this fact could be more a consequence than a cause of proteinuria. These alterations can be also evidenced in patients with non-nephrotic proteinuria (AU)

Regional differences in the prevalence of someg lomerulopathies on the Canary Islands

No disponible

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