Brain metastasis in breast cancer: focus on genes and signaling pathways involved, blood–brain barrier and treatment strategies

Breast cancer (BC) is one of the most prevalent types of cancer in women. Despite advancement in early detection and efficient treatment, recurrence and metastasis continue to pose a significant risk to the life of BC patients. Brain metastasis (BM) reported in 17–20 percent of BC patients is considered as a major cause of mortality and morbidity in these patients. BM includes various steps from primary breast tumor to secondary tumor formation. Various steps involved are primary tumor formation, angiogenesis, invasion, extravasation, and brain colonization. Genes involved in different pathways have been reported to be associated with BC cells metastasizing to the brain. ADAM8 gene, EN1 transcription factor, WNT, and VEGF signaling pathway have been associated with primary breast tumor; MMP1, COX2, XCR4, PI3k/Akt, ERK and MAPK pathways in angiogenesis; Noth, CD44, Zo-1, CEMIP, S0X2 and OLIG2 are involved in invasion, extravasation and colonization, respectively. In addition, the blood–brain barrier is also a key factor in BM. Dysregulation of cell junctions, tumor microenvironment and loss of function of microglia leads to BBB disruption ultimately resulting in BM. Various therapeutic strategies are currently used to control the BM in BC. Oncolytic virus therapy, immune checkpoint inhibitors, mTOR-PI3k inhibitors and immunotherapy have been developed to target various genes involved in BM in BC. In addition, RNA interference (RNAi) and CRISPR/Cas9 are novel interventions in the field of BCBM where research to validate these and clinical trials are being carried out. Gaining a better knowledge of metastasis biology is critical for establishing better treatment methods and attaining long-term therapeutic efficacies against BC. The current review has been compiled with an aim to evaluate the role of various genes and signaling pathways involved in multiple steps of BM in BC(AU)

SEOM-GEINO clinical guideline of systemic therapy and management of brain central nervous system metastases (2021)

Central nervous system (CNS) dissemination is a severe complication in cancer and a leading cause of cancer-related mortality. Brain metastases (BMs) are the most common types of malignant intracranial tumors and are reported in approximately 25% of patients with metastatic cancers. The recent increase in incidence of BMs is due to several factors including better diagnostic assessments and the development of improved systemic therapies that have lower activity on the CNS. However, newer systemic therapies are being developed that can cross the blood–brain barrier giving us additional tools to treat BMs. The guidelines presented here focus on the efficacy of new targeted systemic therapies and immunotherapies on CNS BMs from breast, melanoma, and lung cancers.

In vitro exposure to pumpkin extract induces a protective transcriptomic profile in blood brain barrier electron transport chain

C. maxima (var. Delica) is a variety of pumpkin known for its beneficial effects and its high content in carotenoids (violaxanthin, astaxanthin, antheraxanthin, zeaxanthin, lutein, lycopene and β-carotene), which are natural antioxidants bioavailable to humans through food consumption. Numerous biological effects have been attributed to carotenoids due to their antioxidant activity: improved immune response, anti-inflammatory and anti-tumor properties and reduced risk of cardiovascular and chronic degenerative diseases. They are capable of accumulating in the brain after crossing the blood-brain barrier. Therefore, the aim of this study is to analyze changes in mitochondrial gene expression using an in vitro cell model (ECV304) of the blood brain barrier, after exposure to pumpkin extract. Cells were treated during 24 h at 5 different β-carotene concentrations, as reference extract compound: 1.72×10-4 – 1.72×10-3– 1.72×10-2 – 0.172 – 1.72 nM in DMSO 0.5%. The extracted RNA was used to perform qPCR analysis on 15 mitochondrial related genes: MT-ND2, MT-ND3, MT-ND4, MT-ND4L, MT-ND5, MT-CO1, MT-CO3, MT-ATP6, MT-ATP8, MT-RNR2, MRPL12, OSGIN1, SRXN1, TXNIP, UCP2, and S18 as reference gene. Results demonstrate that dietary carotenoids act at transcriptional level, especially on the genes belonging to the electron transport chain, reporting an overall protective pattern. The findings show a dose dependent differential gene expression pattern by carotenoids exposure, even at low concentrations. (AU)

Transportadores ABC y resistencia a fármacos en la epilepsia: plausibilidad biológica, farmacogenética y medicina de precisión / ABC transporters and drug resistance in epilepsy: biological plausibility, pharmacogenetics and precision medicine

Introducción: Un mecanismo plausible que puede contribuir a la resistencia a fármacos en la epilepsia es la falta de llegada de los fármacos al tejido encefálico, causado por cambios en la actividad de los transportadores ABC. El principal argumento a favor de esta hipótesis es que la resistencia ocurre frente a una gran variedad de fármacos antiepilépticos con distintos mecanismos de acción, lo que sugiere un fenómeno subyacente no específico que limita la efectividad de los tratamientos farmacológicos. Desarrollo: Se realiza una revisión bibliográfica de los transportadores ABC, su papel en la fisiología normal de la barrera hematoencefálica y en la resistencia a fármacos en la epilepsia, tanto en estudios en humanos como en modelos animales. Se revisan además los estudios de variantes genéticas en los genes ABCB1 y ABCC2, que codifican para estos transportadores, y los recientes estudios genómicos en la epilepsia y patologías afines, discutiendo sus alcances y limitaciones. Conclusiones: Hasta ahora, la asociación de variantes genéticas de transportadores ABC con la resistencia a fármacos anticonvulsionantes sigue siendo materia de debate. Se espera que la creciente masificación y accesibilidad a tecnologías de secuenciación modernas permitan establecer marcadores genéticos que otorguen una aproximación de medicina de precisión para el tratamiento de la epilepsia

Introduction: A plausible mechanism that may contribute to drug resistance in epilepsy is the failure of drugs to reach the brain tissue, caused by changes in the activity of ABC transporters. The main argument in favour of this hypothesis is that resistance occurs against a wide variety of antiepileptic drugs with different mechanisms of action, suggesting a non-specific underlying phenomenon that limits the effectiveness of drug treatments. Development: A review of the literature on ABC transporters, their role in the normal physiology of the blood-brain barrier and drug resistance in epilepsy, both in human studies and in animal models, is conducted. Studies of genetic variants in the ABCB1 and ABCC2 genes, which code for these transporters, and recent genomic studies in epilepsy and related pathologies are also reviewed, followed by a discussion of their scope and limitations. Conclusions: To date, the association of genetic variants of ABC transporters with resistance to anticonvulsant drugs remains a matter of debate. The increasingly widespread use and accessibility of modern sequencing technologies is expected to allow the establishment of genetic markers that provide a precision medicine based approach to the treatment of epilepsy

Respuesta neuroinmunológica en neuro-Behçet / Neuroimmunological response in neuro-Behçet's

La enfermedad de Behçet es una vasculitis crónica, multisistémica y autoinmune caracterizada por una tríada de signos claves presentes en los pacientes que la padecen. Se presenta una paciente femenina, caucásica, de 16 años, con cefalea, mareos y paresia en hemicuerpo izquierdo que, tras examen físico y métodos complementarios, se diagnosticó como enfermedad de Behçet con manifestaciones neurológicas (neurobehçet), y a la que se impuso tratamiento, con buena respuesta. Se cuantificó IgG, IgA, IgM y albúmina en suero y LCR, por inmunodifusión radial simple, encontrándose síntesis intratecal de las 3 clases de inmunoglobulinas mayores. Los hallazgos en este caso constituyen el primer estudio donde se utiliza el reibergrama para evaluar la respuesta neuroinmunológica en un paciente con enfermedad de Behçet, siendo indicativo este medio diagnóstico de fase activa de la enfermedad

Behçet's disease is a chronic, multisystem, autoimmune vasculitis characterized by a triad of key signs. We report the case of a 16-year-old Caucasian girl, who complained of headache, dizziness and paresis of the left side of her body. After physical examination and ancillary tests, she was diagnosed with Behçet's disease with neurological manifestations (neuro-Behçet's disease). She had a good response to treatment. IgG, IgA, IgM and albumin were quantified in serum and cerebrospinal fluid by single radial immunodiffusion. Intrathecal synthesis was found for the 3 classes of immunoglobulins. This is the first case in which the Reibergram was used to evaluate the neuroimmunological response in a patient with Behçet's disease, suggesting the use of this diagnostic means for the active phase of the disease

Patología vascular: ¿causa o efecto en la enfermedad de Alzheimer? / Vascular pathology: Cause or effect in Alzheimer disease?

Introducción: La enfermedad de Alzheimer (EA) es la principal enfermedad neurodegenerativa cortical. Su incidencia aumenta con la edad, lo que provoca importantes problemas médicos, sociales y económicos, especialmente en países con población envejecida. Objetivo: El objetivo de esta revisión es poner de manifiesto las evidencias que existen sobre el modo en que la disfunción vascular puede contribuir al deterioro cognitivo en la EA, así como las posibilidades terapéuticas que de ello podrían derivarse. Desarrollo: La hipótesis vascular ha surgido como alternativa a la hipótesis de la cascada amiloide como explicación de la fisiopatología de la EA. Esta hipótesis sitúa en los vasos sanguíneos el origen de una serie de estímulos patogénicos que llevarían a la lesión neuronal y la demencia. La destrucción de la organización de la barrera hematoencefálica, la disminución del flujo sanguíneo cerebral y el establecimiento de un contexto inflamatorio serían responsables de un consecuente daño neuronal a causa de favorecer la agregación del péptido β-amiloide en el cerebro. Las vías que relacionan la disfunción vascular con la neurodegeneración han proporcionado nuevos enfoques terapéuticos y dianas farmacológicas con las que avanzar en la búsqueda de tratamientos para la EA. Conclusiones: Resulta difícil determinar si el componente vascular de la EA es la causa o el efecto de la enfermedad, pero no cabe duda de que la enfermedad vascular tiene una relación importante con la EA. Es probable que la disfunción vascular actúe sinérgicamente con los cambios neurodegenerativos en un ciclo que agrava el deterioro cognitivo propio de la EA (AU)

Introduction: Alzheimer disease (AD) is the main cortical neurodegenerative disease. The incidence of this disease increases with age, causing significant medical, social and economic problems, especially in countries with ageing populations. Objective: This review aims to highlight existing evidence of how vascular dysfunction may contribute to cognitive impairment in AD, as well as the therapeutic possibilities that might arise from this evidence. Development: The vascular hypothesis emerged as an alternative to the amyloid cascade hypothesis as an explanation for the pathophysiology of AD. This hypothesis locates blood vessels as the origin for a variety of pathogenic pathways that lead to neuronal damage and dementia. Destruction of the organisation of the blood brain barrier, decreased cerebral blood flow, and the establishment of an inflammatory context would thus be responsible for any subsequent neuronal damage since these factors promote aggregation of Beta-amyloid peptide in the brain. The link between neurodegeneration and vascular dysfunction pathways has provided new drug targets and therapeutic approaches that will add to the treatments for AD. Conclusions: It is difficult to determine whether the vascular component in AD is the cause or the effect of the disease, but there is no doubt that vascular pathology has an important relationship with AD. Vascular dysfunction is likely to act synergistically with neurodegenerative changes in a cycle that exacerbates the cognitive impairment found in AD (AU)

Difusión de los antibióticos en el sistema nervioso central / Antibiotic diffusion to central nervous system

Las infecciones del sistema nervioso central (SNC) causadas por patógenos mutiresistentes suponen un reto terapéutico. El paso de fluidos y de solutos al SNC está estrechamente regulado a través de la barrera hematoencefálica (BHE).La penetración de cualquier fármaco, inclusive los antibióticos, en el líquido cefalorraquídeo (LCR) depende del tamaño molecular, la lipofilicidad, la unión a proteínas plasmáticas y su afinidadpor transportadores de la BHE. La relación entre el área bajo la curva en el LCR y el suero AUCCSF (Area Bajo la Curva en LCR) / AUCS (Area Bajo la Curva en suero) de una sustancia es el parámetro más preciso para determinar su capacidad de difusión. Linezolid, algunas quinolonas y metronidazol consiguen altas concentraciones en LCR y son útiles para tratar microorganismos sensibles. Algunos antibióticos cuya permeabilidad a través de la BHE es baja pueden ser administrados directamente en el ventrículo a la vez que se realiza infusión intravenosa. El antibiótico ideal para tratar una infección del SNC es pequeño, no tiene alta tasa de unión a proteínas plasmáticas, es moderadamente lipofílico y no es un ligando de alta afinidad a bombas de expulsión de la BHE. Conocer la farmacocinética de los antibióticos y su interacción con la BHE permitirá mejorar el tratamiento de los pacientes con infecciones del SNC. En este artículo se exponen las propiedades físico-químicas de los principales grupos de antibióticos para evaluar cuáles son más prometedores en el tratamiento de las infecciones del SNC y cómo usarlos en la práctica clínica habitual (AU)

Central nervous system (CNS) infections caused by pathogens with a reduced sensitivity to drugs are a therapeutic challenge. Transport of fluid and solutes is tightly controlled within CNS, where vasculature exhibits a blood-brain barrier (BBB).The entry of drugs, including antibiotics, into the cerebro- spinal fluid (CSF) is governed by molecular size, lipophilicity, plasma protein binding and their affinity to transport systems at the BBB. The ratio of the AUCCSF (Area under the curve in CSF)/AUCS (Area under the curve in serum) is the most accurate parameter to characterize drug penetration into the CSF. Linezolid, some fluoroquinolones and metronidazole get high CSF concentrations and are useful for treating susceptible pathogens. Some highly active antibiotic compounds with low BBB permeability can be directly administered into the ventricles together with concomitant intravenous therapy. The ideal antibiotic to treat CNS infections should be that with a small moderately lipophilic molecule, low plasma protein binding and low affinity to efflux pumps at BBB. Knowledge of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibiotics at the BBB will assist to optimize antibiotic treatment in CNS infections. This article reviews the physicochemical properties of the main groups of antibiotics to assess which compounds are most promising for the treatment of CNS infections and how to use them in the daily clinical practice (AU)

Biomarcadores en la esclerosis múltiple: puesta al día 2014 / Biomarkers in multiple sclerosis: an update for 2014

La esclerosis múltiple es una enfermedad crónica, desmielinizante e inflamatoria del sistema nervioso central, que afecta principalmente a adultos jóvenes. Se caracteriza por procesos de inflamación, desmielinización y destrucción axonal, que confieren a esta enfermedad una gran variabilidad en los aspectos patogénicos y de respuesta al tratamiento. Por ello es muy difícil establecer el pronóstico de estos pacientes, así como la eficacia de los diferentes fármacos. La investigación clínica actual en el desarrollo de nuevos biomarcadores ha experimentado un gran avance en los últimos años, especialmente al inicio de la enfermedad. Sin embargo, es prioritario avanzar en el conocimiento de nuevos marcadores de la enfermedad, no sólo en la fase más avanzada, con el objetivo de prevenir la progresión de la discapacidad y establecer nuevas pautas terapéuticas en estos pacientes. Esta revisión presenta una actualización de la información acerca de los biomarcadores actualmente validados y utilizados en la esclerosis múltiple, así como de los posibles candidatos de utilización en la práctica clínica habitual (AU)

Multiple sclerosis is a chronic, demyelinating and inflammatory disease of the central nervous system that mainly affects young adults. It is characterised by processes involving inflammation, demyelination and axonal destruction, and as a result the pathogenic aspects and response to treatment of the disease vary widely. It is therefore difficult to establish a prognosis for these patients or to determine the effectiveness of the different drugs that are employed. Current clinical research into the development of new biomarkers has advanced a great deal in recent years, especially in the early stages of the disease. Yet, it is essential to further our knowledge about novel markers of the disease, and not only in the more advanced stages, so as to be able to stop disability from progressing and to establish new therapy regimens in these patients. This review presents an update on the information available about the biomarkers that are currently validated and used in multiple sclerosis, together with the possible candidates for utilisation in routine clinical practice (AU)

Afecciones neurológicas y barrera hematoencefálica. Limitaciones y estrategias para la liberación de fármacos al cerebro / Neurological disorders and the blood-brain barrier. Strategies and limitations for drug delivery to the brain

Introducción. La incidencia de enfermedades del sistema nervioso central (SNC) aumenta a causa del envejecimiento de la sociedad. Desgraciadamente, los tratamientos clásicos para tratarlas no resultan efectivos debido a la presencia de la barrera hematoencefalica. Objetivo. Abordar las propiedades de la barrera hematoencefalica que impiden el transporte de los fármacos al cerebro y las principales estrategias para tratar las afecciones neurológicas. Desarrollo. La barrera hematoencefalica está compuesta principalmente por un endotelio vascular especializado y las células de la glia. Esta constituye una herramienta a disposición del organismo para aislar al SNC del resto del cuerpo. Sin embargo, también supone un impedimento para que muchos fármacos alcancen su diana en el cerebro. Conclusiones. Para poder tratar las afecciones neurológicas, los fármacos deben ser capaces de alcanzar el cerebro. Los agentes terapéuticos pueden diseñarse para que sean capaces de atravesar esta barrera, o bien facilitar su entra mediante el uso de sistemas de liberación. Para evaluar la efectividad de los tratamientos dirigidos a enfermedades del SNC, se emplean los modelos animales de enfermedades neurológicas así como modelos in vitro de barrera hematoencefalica (AU)

Introduction. The incidence in the central nervous system diseases has increased with a growing elderly population. Unfortunately, conventional treatments used to treat the mentioned diseases are frequently ineffective due to the presence of the blood brain barrier. Aim. To illustrate the blood-brain barrier properties that limit drug transport into the brain and the main strategies employed to treat neurologic disorders. Development. The blood-brain barrier is mainly composed of a specialized microvascular endothelium and of glial cells. It constitutes a valuable tool to separate the central nervous system from the rest of the body. Nevertheless, it also represents an obstacle to the delivery of therapeutic drugs to the brain. Conclusions. To be effective, drugs must reach their target in the brain. On one hand, therapeutic agents could be designed to be able to cross the blood brain barrier. On the other hand, drug delivery systems could be employed to facilitate the therapeutic agents’ entry into the central nervous system. In vivo models of neurological diseases, in addition to in vitro models of the blood brain barrier, have been widely employed for the evaluation of drugs utilized to treat central nervous system diseases (AU)

Citocinas y sistema nervioso: relación con crisis convulsivas y epilepsia / Cytokines and the nervous system: the relationship between seizures and epilepsy

Introducción. El sistema inmune y el sistema nervioso periférico y central se encuentran en constante comunicación a través de mensajeros y moléculas de señalización liberadas, como las citocinas, los neuropéptidos, las neurohormonas y los neurotransmisores, entre otros. Las convulsiones se definen como la aparición transitoria de signos y síntomas que inducen una actividad neuronal excesiva anormal en el cerebro; después de una crisis convulsiva, se ha observado la generación de un proceso neuroinflamatorio, con la consecuente liberación de citocinas proinflamatorias y de moléculas mediadoras de inflamación, que predisponen a la epilepsia. Objetivo. Mostrar la evidencia que sugiere y apoya el papel de las citocinas en la aparición de crisis convulsivas y en la epilepsia, ya que estas moléculas han demostrado propiedades duales. Desarrollo. El sistema nervioso central, a través de la barrera hematoencefálica, restringe el flujo de células activadas y de mediadores de inflamación liberados desde el sistema periférico hacia el parénquima cerebral; además, existe otra serie de mecanismos que contribuyen a la inmunidad ‘selectiva y modificada’ del sistema nervioso central. Toda esta serie de eventos tiene la finalidad de limitar respuestas del sistema inmune a nivel central, aunque se ha demostrado que en el sistema nervioso central se encuentran de manera permanente bajo el control y la regulación del sistema inmune. Conclusiones. Las citocinas en la epilepsia muestran un papel dual con propiedades pro y anticonvulsionantes. Las convulsiones no solamente inducen la expresión de citocinas dentro del cerebro, sino también periféricamente (AU)

Introduction. The immune system and the peripheral and central nervous system are in constant communication by means of messengers and signalling molecules released, such as cytokines, neuropeptides, neurohormones and neurotransmitters, among others. Seizures are defined as the transitory appearance of signs and symptoms that trigger an abnormally excessive neuronal activity in the brain. Following seizures the generation of a euroinflammatory process has been observed to occur, with the consequent release of proinflammatory cytokines and inflammation-mediating molecules, which make the patient more prone to epilepsy. Aim. To offer evidence suggesting and supporting the role of cytokines in the appearance of seizures and in epilepsy, since these molecules have proven to have dual properties. Development. The central nervous system, by means of the blood-brain barrier, restricts the flow of activated cells and inflammation mediators released from the peripheral system towards the brain parenchyma. Moreover, there is also another series of mechanisms that contributes to the ‘selective and modified’ immunity of the central nervous system. The purpose of all this series of events is to limit the responses of the immune system at central level, although it has been shown that in the central nervous system they are permanently under the control and regulation of the immune system. Conclusions. Cytokines in epilepsy play a dual role with pro- and anti-convulsive properties. Seizures do not induce the expression of cytokines only inside the brain, but also peripherally (AU)

Estandarización de un modelo murino de malaria cerebral en fases clínicas para la evaluación de terapias antimaláricas y de rescate / Standardization of a cerebral malaria murine model in clinical stages for antimalarial and rescue therapies evaluation

Entre las enfermedades infecciosas más devastadoras del SNC se incluye la MC, debido a la alta mortalidad y las graves secuelas que ocasiona. Actualmente, no existe tratamiento farmacológico específico, ni de rescate de lesiones neurocognitivas residuales, y su desarrollo está limitado por la inexistencia de modelos experimentales bien definidos. En este trabajo se caracterizó fenotípicamente la infección en un modelo murino de MC evaluando parámetros clínicos que permitieron establecer cuatro estadios de la enfermedad. Este protocolo proporciona el marco experimental adecuado para estudiar terapias coadyuvantes neuroprotectoras que puedan prevenir y/o eliminar las secuelas neurológicas presentes en los individuos que sobreviven (AU)

Cerebral malaria (CM) is included among the more devastating SNC infectious diseases due to its high mortality and severe sequelae in children. Currently, no specific pharmacological treatment for CM or rescue therapy for neurocognitive residual injury are available, and research on this topic has been hampered due to the lack of well-defined experimental models. In the present study we have characterized the CM murine infection phenotypically, evaluating clinical parameters, which allowed establishing a model encompassing four distinct disease stages. This protocol provides the experimental framework to study adjunctive neuroprotective therapies that may prevent and/or eliminate the neurological sequelae in individuals surviving CM (AU)

Fístula de líquido cefalorraquídeo recidivante postraumática asociada a meningocele esfenoidal. Técnica abierta-endoscópica / Cerebrospinal fluid fistula associated with posttraumatic recurrent sphenoidal meningocele. Open-endoscopic technique

Introducción. Las fístulas de líquido cefalorraquídeo surgen tras la ruptura de las barreras que separan la cavidad nasal y senos paranasales de los espacios subaracnoideos: base craneal, duramadre y membrana aracnoidea. Aproximadamente el 80% surgen en el contexto de traumatismos craneofaciales con fracturas de la base craneal. La elección del abordaje y técnica quirúrgica más adecuada en cada caso es esencial para la obtención de resultados quirúrgicos globales satisfactorios. El desarrollo de la cirugía endoscópica endonasal ha supuesto un arma terapéutica menos invasiva y eficaz, siendo las fístulas de líquido cefalorraquídeo una indicación bien establecida para su tratamiento definitivo. Caso clínico. Se presenta el caso de una paciente con fístula de líquido cefalorraquídeo recurrente con meningoencefalocele asociado tratada vía endoscópica. Discusión. Se discute el tratamiento conservador versus quirúrgico de las fístulas de líquido cefalorraquídeo. Ventajas y desventajas de los distintos tipos de abordajes relacionados con el manejo definitivo(AU)

Introduction. Cerebrospinal fluid fistulas arise after the breakdown of the barriers that separate the nasal cavity and paranasal sinuses of the subarachnoid space, skull base, dura and arachnoid membrane. Approximately 80% arise in the context of craniofacial trauma with fractures of the skull base. The choice of approach, appropriate surgical technique in each case is essential to achieve a good overall surgical outcome. Development of endoscopic endonasal surgery has become a less invasive and effective therapeutic tool, with cerebrospinal fluid fistulas being a well-established indication for definitive treatment. Case report. A case of a patient with cerebrospinal fluid fistula associated with recurrent meningoencephalocele, treated endoscopically. Discussion. We discuss the surgical versus conservative treatment of spinal fluid fistulas, and the advantages and disadvantages of different types of approaches related to definitive management(AU)

Aminoácidos en líquido cefalorraquídeo y plasma: utilidad en el estudio de las enfermedades neuropediátricas / Amino acids in cerebrospinal fluid and plasma: its usefulness in the study of neuropaediatric diseases

Introducción. El estudio de aminoácidos en el líquido cefalorraquídeo (LCR) es imprescindible en el diagnóstico de algunas enfermedades neurológicas y apoya el diagnóstico en otras. No existen trabajos en la bibliografía que muestren la relación fisiológica entre los valores de aminoácidos en LCR y plasma en población pediátrica. Objetivo. Definir unas ratios de aminoácidos en plasma y LCR en población pediátrica que permitan su uso en la práctica clínica diaria. Pacientes y métodos. Se han recogido y analizado de forma retrospectiva los aminogramas en plasma y LCR de 105 pacientes de edades comprendidas entre 0 y 12 meses. Se han incluido aminogramas cuyos valores de aminoácidos son normales según los valores de referencia de nuestro laboratorio. El análisis cuantitativo de aminoácidos se realizó mediante cromatografía líquida de alta resolución, y el análisis estadístico, con el programa SPSS v. 19.0. Resultados. Se muestran los valores medios, rango y desviación estándar de las concentraciones de aminoácidos en plasma y LCR, así como de las ratios LCR/plasma. Se han encontrado correlaciones significativas a partir de 0,6 entre diferentes aminoácidos neutros, sobre todo los de peso molecular más pequeño (Thr, Ser, Gly y Ala). Conclusiones. La existencia de correlaciones significativas entre diferentes aminoácidos neutros apoya el hecho de que éstos compartan los mismos transportadores en la barrera hematoencefálica. La estandarización de ratios de aminoácidos permitirá aumentar la sensibilidad en la detección de valores patológicos en plasma y LCR, profundizar en la fisiopatología de enfermedades neurológicas y quizá describir nuevas aminoacidopatías (AU)

Introduction. Studying the amino acids in cerebrospinal fluid (CSF) is essential in the diagnosis of some neurological diseases and is an important aid in the diagnosis of others. No research has been published in the literature to prove the physiological relationship between the values of amino acids in CSF and plasma in the paediatric population. Aim. To define a set of ratios for amino acids in plasma and CSF in the paediatric population that can be used in daily clinical practice. Patients and methods. The aminograms in plasma and CSF of 105 patients with ages between 0 and 12 months were collected and analysed retrospectively. Aminograms with amino acid values that are considered to be normal according to the reference values of our laboratory were included in the sample. The quantitative analysis of amino acids was performed using high-resolution liquid chromatography and statistical analysis with the software application SPSS 19.0. Results. The mean values, range and standard deviation of the amino acid concentrations in plasma and CSF, together with the CSF/plasma ratios, are reported. Significant correlations were found from 0.6 onwards between different neutral amino acids, above all in those with smaller molecular weights (Thr, Ser, Gly and Ala). Conclusions. The existence of significant correlations between the different neutral amino acids supports the idea that they share the same transporters in the blood-brain barrier. Standardising the amino acid ratios will make it possible to increase sensitivity in the detection of pathological values in plasma and CSF, to further knowledge of the pathophysiology of neurological diseases and perhaps to describe new aminoacidopathies (AU)

La barrera hematoencefálica y la administración de medicamentos en el sistema nervioso central / The blood-brain barrier and drug delivery in the central nervous system

Objetivo. Ofrecer una visión actualizada de las dificultades debido a las barreras y estrategias usadas para permitir la liberación de medicamentos en el sistema nervioso central. Introducción. La dificultad en el tratamiento de muchas enfermedades del sistema nervioso central, mediante el uso de fármacos por vía intravenosa, se debe a la presencia de barreras que impiden la liberación de éstos: la barrera hematoencefálica, la barrera sangre-líquido cefalorraquídeo y la barrera sangre-aracnoides. Desarrollo. La barrera hematoencefálica es la principal barrera para el transporte de medicamentos en el cerebro, que actúa también como una barrera inmunológica y metabólica. Las células endoteliales de la barrera hematoencefálica están conectadas a un complejo de uniones mediante la interacción de proteínas transmembranales que sobresalen del interior hacia el exterior, formando una conexión entre las células endoteliales. El transporte de sustancias al cerebro depende de los mecanismos de transporte presentes en la barrera y la difusión de estos compuestos depende también de las características fisicoquímicas de la molécula. Algunas enfermedades alteran la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, el paso de los medicamentos. Se han investigado diferentes estrategias como métodos para la administración de medicamentos. Conclusiones. La obtención de un conocimiento más profundo de los mecanismos de transporte a través de la barrera hematoencefálica y los cambios en la neuropatología proporcionarían una información importante sobre la etiología de algunas enfermedades y conduciría a mejores estrategias terapéuticas (AU)

Aim. To provide an updated view of the difficulties due to barriers and strategies used to allow the release of drugs in the entral nervous system. Introduction. The difficulty for the treatment of many diseases of the central nervous system, through the use of intravenous drugs, is due to the presence of barriers that prevent the release of the same: the blood-brain barrier, bloodcerebrospinal fluid barrier and the blood-arachnoid barrier. Development. The blood-brain barrier is the main barrier for the transport of drugs in the brain that also acts as a immunologic and metabolic barrier. The endothelial cells of the blood-brain barrier are connected to a junction complex through the interaction of transmembrane proteins that protrude from de inside to the outside, forming a connection between the endothelial cells. The transport of substances to the brain depends on the mechanisms of transport present in the barrier and the diffusion of these compounds also depends on the physicochemical characteristics of the molecule. Some diseases alter the permeability of the blood-brain barrier and thus the passage of drugs. Strategies such as the use of methods for drug delivery in the brain have been investigated. Conclusions. Further details regarding the mechanisms of transport across the blood-brain barrier and the changes in neuropathology would provide important information about the etiology of diseases and lead to better therapeutic strategies (AU)

Aumento de los niveles plasmáticos de metaloproteasas de matriz en la fase aguda del traumatismo craneoencefálico / Increased plasma levels of matrix metalloproteases in the early phase after traumatic brain injury

Las metaloproteasas de matriz (MMPs) son enzimas proteolíticos que remodelan y mantienen la matriz extracelular, pero que participan en distintos tipos de lesión cerebral. El objetivo del estudio fue determinar el patrón temporal de los niveles de MMP-2 y MMP-9 plasmáticos en pacientes que presentaron un traumatismo craneoencefálico (TCE). Se incluyeron 20 pacientes con un TCE grave o moderado y se utilizaron tres grupos control (TCE leves con TC normal, pacientes politraumáticos sin TCE y voluntarios sanos). Losniveles de MMP-2 y MMP-9 en plasma se determinaronmediante la técnica de zimografía. Se observó un incremento significativo de los niveles plasmáticos basales de MMP-2 y MMP-9 comparados con los controles sanos (P<0,001 y P=0,001 respectivamente), seguidos de una disminución significativa de ambas proteasas a las 24 horas post-TCE (P<0,001 y P=0,018 respectivamente). Los resultados sugieren una implicación de dichas MMPs en la respuesta inflamatoria desencadenada tras el TCE

Matrix metalloproteases (MMPs) are a family of zinc-binding proteolytic enzymes that remodel and maintain the extracellular matrix but can act pathologically in various types of brain injury. The purpose of this study was to determine the temporal profile of matrix metalloprotease levels (MMP-2 and MMP-9) in patients with traumatic brain injury (TBI). Twenty patients with a moderate or severe TBI were included. Three groups (healthy people, polytraumatic patients without TBI and mild TBI patients with normal CT scan) were used as controls. A zymography technique was used to determinelevels of MMP-2 and MMP-9 in plasma. A significantincrease in plasmatic MMP-9 and MMP-2 levels wasobserved at baseline determination when compared withhealthy volunteers (P<0.001 and P=0.001 respectively),followed by a significant decrease at 24 hours post-TBI(P<0.001 and P=0.018 respectively). The results suggestan implication of MMP-9 and MMP-2 in early systemic andnon-systemic inflammatory response following TBIUnivers

Cambio de permeabilidad de la barrera hematoencefálica tras isquemia cerebral / Change of hematoencephalic barrier patency after cerebral ischemia

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Utilidad del análisis del líquido cefalorraquídeo para el estudio de las deficiencias del metabolismo de neurotransmisores y pterinas y del transporte de glucosa y folato a través de la barrera hematoencefálica / Usefulness of analysis of cerebrospinal fluid for the diagnosis of neurotransmitters and pterin defects and glucose and folate transport deficiencies across blood brain barrier

Fundamento y objetivo: En la última década se ha descrito diferentes errores congénitos del metabolismo de los neurotransmisores (NT), en especial de las vías dopaminérgica y serotoninérgica y de las pterinas. También se ha descrito defectos primarios en el transporte de glucosa y 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF) a través de la barrera hematoencefálica, todos ellos enfermedades raras para cuyo diagnóstico es necesario el estudio en líquido cefalorraquídeo (LCR). Nuestro objetivo ha sido evaluar los resultados de la aplicación de un protocolo de análisis de LCR en España y Portugal durante 3 años en pacientes pediátricos con trastornos neurológicos de origen desconocido. Pacientes y método: Se estudió a 127 individuos control y 283 pacientes con trastornos neurológicos de origen desconocido. El análisis de NT se realizó mediante HPLC con detección electroquímica y el análisis de pterinas y 5-MTHF, mediante HPLC con detección de fluorescencia. Resultados: Se ha diagnosticado 3 deficiencias de tirosina hidroxilasa en una misma familia, 2 casos de distonía sensible a L-dopa, 2 familias con defiencia de guanosinatrifosfato-ciclohidrolasa dominante (14 casos), 2 deficiencias del transportador de glucosa y 43 deficiencias de folato en LCR. Conclusiones: Este estudio ha permitido el diagnóstico de nuevos pacientes y, lo que es más importante, el establecimiento en todos ellos de un tratamiento farmacológico o nutricional. Las deficiencias de 5-MTHF han sido las más frecuentes y se las ha detectado en diferentes grupos de pacientes

Background and objective: In the last few years, it has been described inborn errors of neurotransmitter and pterin metabolism and defects in folate and glucose transport across blood brain barrier. All these defects are classified as rare diseases and needs cerebrospinal fluid (CSF) sample analysis for diagnosis. Our aim was to evaluate the results of the application of a CSF analysis protocol in a pediatric population from Spain and Portugal presenting with neurological disorders of unknown origin. Patients and method: We studied CSF samples from and 283 patients with neurological disorders of unknown origin and 127 controls. Neurotransmitters were analysed by HPLC with electrochemical detection, and pterins and 5-methyltetrahydrofolate were determined by HPLC with fluorescence detection. Results: We diagnosed 3 patients with tyrosine hidroxylase deficiency, 2 with dopa responsive dystonia, 14 with GTP-ciclohydrolase deficiency, 2 with glucose transport deficiency and 43 with cerebral folate deficiency. Conclusions: This study allowed us to diagnose new patients, and more importantly, the establishment in all of them of a pharmacological or nutritional treatment. The most frequent defect found was CSF 5-methyltetrahydrofolate deficiency, which was present in different groups of patients

Actualización en distrofias musculares / Updates in muscular dystrophies

Introducción. Los avances en genética molecular de los últimos quince años han modificado profundamente nuestros conocimientos con relación a las distrofias musculares. La clarificación de la patogenia, debida a déficit de una proteína específica que altera el complejo de proteínas asociadas a la distrofina en la mayoría de las distrofias, ha generado una nueva clasificación basada en el defecto proteico y genómico. Desarrollo. En esta revisión se describe la clínica, la genética, el diagnóstico y el tratamiento de las principales distrofias musculares. Las distrofias de cinturas con fenotipo similar a Duchenne (sarcoglicanopatías) se detectan por inmunohistoquímica, igual que la distrofia muscular de Emery-Dreifuss ligada al cromosoma X (déficit de emerina) y la distrofia muscular congénita clásica (déficit de merosina). Las demás distrofias de cinturas, de fenotipo heterogéneo, se confirman por inmunotinción en el músculo (disferlinopatías, caveolinopatías) y por Western blot (especialmente calpainopatías). Las distrofias musculares congénitas con malformaciones cerebrales (Fukuyama, músculo-ojo-cerebro y síndrome Walker-Warburg), y la distrofia por defecto de FKRP (del inglés fukutin related protein), sólo pueden diferenciarse mediante un estudio genético. Todas ellas muestran depleción de -distroglicano en el músculo. La distrofia muscular de EmeryDreifuss autosómica dominante y la distrofia facioescapulohumeral se confirman mediante el estudio del ADN. La distrofia muscular de Duchenne/Becker, finalmente, se detecta por inmunohistoquímica, Western blot y/o análisis de ADN. El tratamiento de las distrofias musculares se basa en fisioterapia, apoyo ventilatorio, cirugía, y fármacos (especialmente corticoides, beneficiosos en la distrofia muscular de Duchenne/Becker). Conclusión. La terapia génicocelular se mantiene en un plano experimental y todavía es una posibilidad futura. Por ahora, el diagnóstico preciso de la distrofia muscular permite efectuar un plan de manejo, un pronóstico y un consejo genético adecuado (AU)

Introduction. Advances in molecular genetics on lasts 15 years had modified profoundly our knowledge about muscular dystrophies. The pathogenia, caused by defectives proteins which disrupt dystrophin-associated-protein complex in most of the dystrophies, has generate a new classification based in protein and genomic defects. Development. In this review, clinical, genetic, diagnostic and therapeutic aspects of the main muscular dystrophies are described. Limb girdle muscular dystrophies with Duchenne-like phenotipe (sarcoglycanopathies), are identified by immunohistochemistry, as X-linked EmeryDreifuss muscular distrophy (emerin deficit), and classical congenital muscular dystrophy (merosine depletion). The others limb girdle muscular dystrophies, an heterogeneous phenotypical group, are detected by Western blot (mainly calpainopathies), or inmunohistochemistry in muscle (caveolinopathíes) and blood (dysferlinopathies). Congenital muscular dystrophies with brain malformations: Fukuyama, muscle-eye-brain, and Walker-Warburg syndrome; and fukutin-related protein dystrophy, only may be differentiated by genetic analysis. All them shows alpha-dystroglican depletion. Autosomal dominant Emery-Dreifuss muscular distrophy and facioscapulohumeral dystrophy are exclusively identified by DNA study. Finally, Duchenne/Becker muscular dystrophies are diagnosed by immunohistochemistry, Western blot and/or DNA analysis. Treatment of muscular dystrophies is based in physiotherapy, ventilatory support, surgery and drugs (mainly esteroids, effective in Duchenne/Becker muscular dystrophies). Conclusion. Genic and cellular therapy are yet on experimental field, and are matter of the future. Now, accurate diagnosis is important for therapeutic management, prognosis and genetic counseling (AU)

Teoría de la difusión molecular/flujo del líquido cefalorraquídeo / Molecular diffusion/cerebrospinal fluid flow theory

Objetivo. Revisar los elementos fundamentales de la teoría de la difusión molecular/flujo del líquido cefalorraquídeo (LCR) que se ha descrito recientemente; puede explicar un grupo de eventos en la fisiología de este líquido biológico y la fisiopatología de las enfermedades neurológicas. Desarrollo. Esta teoría se fundamenta en el postulado de que una disminución de la velocidad de flujo (VF) del LCR se acompaña de un incremento de la concentración proteica en éste y en el tejido del sistema nervioso. El aumento del transporte proteico de la sangre al LCR no necesita cambios estructurales o un incremento de la permeabilidad. El reibergrama o gráfica de las razones de Reiber, con la función hiperbólica discriminatoria, con su fundamentación teórica y su relevancia clínica, confirma su aceptación sobre la base de esta teoría. Basa su fundamento en la primera y segunda ley de la difusión de Fick. El incremento de la difusión molecular es la causa de la disminución no lineal de la VF del LCR dada por la función de barrera sangre (BS)-LCR. Conclusiones. Esta teoría explica que un aumento de la razón de albúmina no significa un cambio morfológico en las estructuras de las barreras. El cambio en la VF puede considerarse como el principal modulador de la concentración de las proteínas en el LCR en enfermedades caracterizadas por una disfunción de la BS-LCR (AU)

Aim. To review the fundamental aspects of the theory of the molecular flow/ cerebrospinal flux described recently and it can explained a group of events in the physiology of the cerebrospinal fluid and the physiopathology of neurological diseases. Development. This theory was based on the postulate that a decrease of the flux rate of the cerebrospinal fluid was accompanied by an increment of the protein concentration in it and in the nervous system tissue. The increment of the protein transport from the blood to the cerebrospinal fluid not require structural changes or an increase of permeability. The reibergram or Reiber’s quotient diagram, with the discriminatory hyperbolic function with its theoretical basis and its clinical relevance confirm the acceptance of the present theory. This theory was based on the first and second Fick’s diffusion laws The increment of the molecular diffusion is the cause of the non-linear decrease of the cerebrospinal flux rate because of the bloodcerebrospinal fluid barrier dysfunction. Conclusions. This theory explain that an increase of the albumin quotient does not means a morphologic change on the barrier structures. The change in the cerebrospinal flux rate it has been considered the principal modulator of the protein concentration in cerebrospinal fluid in pathological conditions characterized by a bloodcerebrospinal fluid barrier dysfunction (AU)

Deficiencia del transportador de glucosa tipo 1 (Glut1): manifestaciones de un síndrome neurológico hereditario / Type 1 glucose transporter (Glut1) deficiency: manifestations of a hereditary neurological syndrome

Objetivo. Definir este síndrome genético. Desarrollo. El síndrome de deficiencia del transportador de glucosa tipo 1 (Glut1), prototipo de enfermedad neurometabólica, combina manifestaciones como la epilepsia infantil, la microcefalia adquirida y la hipoglucorraquia, debidas a mutación del gen SLC2A1. Todas las mutaciones conocidas en SLC2A1 reducen la función del trasportador Glut1 en la barrera hematoencefálica, y limitan la captación de glucosa por el sistema nervioso. A medida que la tasa de consumo cerebral de glucosa aumenta durante la infancia, los pacientes acusan más la sintomatología, lo que justifica la necesidad de establecer el diagnóstico en las etapas iniciales de la enfermedad mediante la punción lumbar y el comienzo del tratamiento lo antes posible. Este último consigue mejorar varias manifestaciones graves del síndrome, aunque no todas ellas, por ahora. Conclusiones.El conocimiento de la enfermedad, junto con el de la existencia de variantes fenotípicas leves o incompletas, han conducido a la consideración de la deficiencia de Glut1 en el estudio de las convulsiones infantiles, el retraso mental, la epilepsia familiar y los trastornos del movimiento (AU)

Aim. To define this genetic syndrome. Development. The constellation of infantile epilepsy, acquired microcephaly and hypoglychorrachia is characteristic of glucose transporter type 1 (Glut1) deficiency syndrome, a prototype neurometabolic disorder caused by inheritable mutations in the gene SLC2A1. All known mutations reduce the function of Glut1 in the blood brain barrier and thus limit brain glucose availability. As the cerebral metabolic rate for glucose increases during infancy, patients become gradually symptomatic, a phenomenon that underscores the importance of early diagnosis via lumbar puncture and treatment, which has meet with some success in ameliorating several –but not all– features of the disease. Conclusion. The increasing number of mild phenotypic variants being described, owing to the improved awareness of the disease, has led to the consideration of Glut1 deficiency in the diagnosis of infantile seizures, mental retardation, familial epilepsy and movement disorders (AU)