Tratamiento actual de las neoplasias mieloproliferativas: frente a tres escenarios / Current treatment of myeloproliferative neoplasias: three scenarios

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Central nervous system niche involvement in the leukemia

Central nervous system (CNS) impairment is commonly involved in leukemia, as it can be observed upon onset or relapse of the disease. It is associated with poor prognosis and is a challenging clinical problem. The objective of this paper was to provide a characterization of the CNS niche in leukemia, to elucidate the culprits of CNS involvement, including diagnostic micro RNAs (miRs) and early leukemia prognosis. CNS niche is a proper location for homing of leukemic stem cells, thus representing a candidate target in the treatment of leukemia. Recent advances in the study of leukemia hallmarks have enlightened miRs as novel biomarkers for diagnosis and detection of CNS involvement in leukemia, thus providing the opportunity to develop novel therapeutic approaches. Given the importance of prognosis and early diagnosis of CNS involvement in leukemias as well as the severe side effects of current treatments, diagnostic and therapeutic approaches should focus on identification and inhibition of the factors contributing to CNS involvement, including CXCR3, P-selectin glycoprotein ligand-1 and MCP1. MiRs such as miR-221 and miR-222 are emerging as potential tools for an innovative non-invasive therapy of CNS in leukemia affected patients (AU)

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Impacto clínico de la cuantificación de la carga mutacional de JAK2V617F en pacientes con neoplasias mieloproliferativas crónicas Ph negativas clásicas / Clinical significance of the quantification of JAK2V617F allele burden in classical Ph-negative myeloproliferative neoplasms

Fundamento y objetivo: La identificación de la mutación V617F del gen JAK2 en pacientes diagnosticados de neoplasias mieloproliferativas crónicas (NMPC) es fundamental en el cribado diagnóstico. Nuestro objetivo fue investigar la asociación entre la cuantificación de la mutación V617F (carga alélica JAK2V617F) y el fenotipo clínico al diagnóstico, y definir el papel de la carga alélica en la predicción de complicaciones. Pacientes y métodos: En el Servicio de Hematología del Hospital Universitario La Paz realizamos un estudio observacional retrospectivo (1987-2011) en 114 pacientes diagnosticados de NMPC y análisis de detección de la mutación V617F: 39 policitemias vera (PV), 71 trombocitemias esenciales y 6 mielofibrosis primarias. El porcentaje de alelos mutados fue evaluado en polimorfonucleares de sangre periférica mediante la técnica quantitative real time polymerase chain reaction (qRT-PCR, «reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real»). En función de si la carga tumoral se encuentra entre 1-50% o es>50% los pacientes fueron diagnosticados de JAK2mut heterocigoto u homocigoto, respectivamente. Resultados: Se realizó el análisis cuantitativo por qRT-PCR en los 114 pacientes incluidos en el estudio, detectando la mutación V617F en 69 casos y siendo negativa para los 45 pacientes restantes. Encontramos que la presencia de mutación se asocia con la trombosis, y especialmente con la trombosis arterial. Además, y en la serie completa, la carga alélica homocigótica se asocia con diagnóstico de PV, edad avanzada, leucocitosis, mayor hematopoyesis y esplenomegalia. Conclusiones: La detección de la mutación V617F está asociada a una mayor incidencia de trombosis, leucocitosis y esplenomegalia. Su identificación nos permitiría una mejor estratificación pronóstica de los pacientes diagnosticados de NMPC (AU)

Background and objectives: Our study has investigated the presence of the mutation V617F in the JAK2 gene in patients diagnosed with chronic myeloproliferative neoplasms (MPNs). Furthermore, we determined if JAK2 (V617F) allelic burden associates with a specific clinical phenotype and if its quantification can be used as a marker to predict outcome and complications in patients with MPNs.Patients and methods: A retrospective observational study was conducted from 1987 to 2011 in the Haematology Department of La Paz University Hospital. The allelic burden was measured in 114 patients diagnosed with MPNs: 39 polycythemia vera (PV) patients, 71 essential thrombocythaemia patients and 6 primary myelofibrosis patients. The quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR) technology was used to determinate the percentage of mutated alleles in peripheral blood neutrophils. Patients were divided in 2 groups: heterozygous if the result was≤50% of the tested cells, and homozygous if it was positive in>50% of the cells. Results: Sixty-nine patients were positive for the JAK2 mutation and 45 were negative. Among those positive, the mutation was associated with arterial thrombosis. In addition, we demonstrate in the homozygous group that the V617F mutation is associated to PV, advanced age, leukocytosis, marked haematopoiesis and splenomegaly. Conclusions: The presence of V617F mutation is associated with a higher incidence of thrombosis, leukocytosis and splenomegaly. The identification of mutation on the JAK2 gene could help in a better definition of evolution and prognostic stratification of the myeloproliferative disorders (AU)

Cuantificación de la carga mutacional de JAK2V617F en neoplasias mieloproliferativas crónicas / Quantification of JAK2V617F mutational burden in chronic myeloproliferative neoplasms

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De la citogenética convencional al análisis por micromatrices. Cincuenta años del cromosoma Filadelfia / From conventional cytogenetics to microarrays. Fifty years of Philadelphia chromosome

Desde la descripción, en el año 1960, del cromosoma Filadelfia como una alteración asociada con la leucemia mieloide crónica se han descrito una multitud de alteraciones citogenéticas en los enfermos con hemopatías malignas, de manera que, en la actualidad, la realización de estos estudios es imprescindible en estas enfermedades. La presencia de cambios citogenéticos no solo contribuye a un mejor diagnóstico y clasificación de las leucemias y de los linfomas, sino que es un factor pronóstico de primer nivel. Por esto, la clasificación de la Organización Mundial de la Salud las ha incluido como parte fundamental del diagnóstico de las hemopatías malignas. El desarrollo de la hibridación «in situ» fluorescente y, más recientemente, de las micromatrices ha contribuido a un mejor conocimiento de estas enfermedades, por lo que se consideran un complemento de los estudios citogenéticos. Los cambios citogenéticos observados en estos enfermos son, en ocasiones, una pieza clave en el enfoque terapéutico (AU)

In 1960 Ph-chromosome was found associated with the presence of chronic myelogenous leukemia. In these 50 years an increasing number of cytogenetic abnormalities have been found associated with hematological malignancies. The presence of these abnormalities is not only important for the diagnosis of the patient, but it also contributes to the prognosis of patients with leukemia or lymphoma. For this reason the WHO classification of hematological disease has included these studies for the correct characterization of leukemias and lymphomas. In addition, the use of FISH and micromatrix methodologies have refined the genetic lesions present in these malignancies. The cytogenetic changes observed also provide further information in relation to the therapy (AU)

Leucemia linfoblástica aguda con reordenamiento BCR-ABL. Tratamiento inicial / BCR-ABL-positive acute lymphoblastic leukemia. First line therapy

Los resultados del tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) con reordenamiento BCR-ABL han experimentado una mejoría sustancial desde la introducción del imatinib en asociación con quimioterapia. En consecuencia, la combinación de imatinib y quimioterapia es el tratamiento de elección en la citada hemopatía. Sin embargo, no se ha establecido cuál es la mejor combinación, especialmente en lo que respecta al tratamiento de consolidación y mantenimiento. Aunque el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) alogénico se considera un elemento esencial para la curación de los pacientes con LLA con reordenamiento BCR-ABL, su lugar en los pacientes tratados con imatinib y quimioterapia no está bien analizado. Por otra parte, el tratamiento de los pacientes de edad avanzada, generalmente no candidatos a TPH, tampoco se ha establecido bien. La resistencia al imatinib (a menudo ya presente en el momento del diagnóstico) es un hecho relativamente frecuente en la LLA con reordenamiento BCRABL, por lo que en el momento actual el principal objetivo del tratamiento es superar la resistencia al imatinib. Es de esperar que la introducción de los nuevos inhibidores de tirosincinasas (más potentes y activos frente a muchas de las mutaciones de BCR-ABL que confieren resistencia al imatinib) en fases iniciales de la enfermedad suponga un avance en el tratamiento los pacientes con LLA y reordenamiento BCR-ABL (AU)

The results of treatment of acute lymphoblastic leukemia (ALL) with BCR-ABL rearrangement have substantially improved since the introduction of imatinib combined with chemotherapy. Consequently, this combination is the treatment of choice in ALL. However, the optimal combination, especially in consolidation and maintenance therapy, has not been established. Although allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is considered essential to cure patients with BCR-ABL-positive ALL, the use of this procedure in patients treated with imatinib and chemotherapy has not been thoroughly analyzed. Furthermore, the treatment of elderly patients, who are not usually candidates for stem-cell transplantation, has not been well established. Imatinib resistance (often present at diagnosis) is relatively frequent in BCR-ABL-positive ALL. Consequently, the main objective of treatment is currently to overcome imatinib resistance. Hopefully, the introduction of new tyrosine kinase inhibitors (which are more potent and active against many of the BCR-ABL mutations that confer imatinib resistance) in the initial phases of the disease will represent an advance in the treatment of patients with BCR-ABLpositive ALL (AU)

Leucemia linfoblástica aguda en pacientes de edad avanzada / Acute lymphoblastic leukemia in the elderly

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es una enfermedad poco frecuente en pacientes de edad avanzada. Este hecho, unido al mal estado general con que se presentan estos pacientes y la comorbilidad asociada, hace que la mayor parte se traten con estrategias individualizadas, fuera del contexto de un ensayo clínico o de un protocolo de tratamiento, y que, por tanto, hayan pocos estudios sobre el tratamiento de la LLA en este grupo de pacientes. Las características biológicas de la LLA en estos pacientes son, asimismo, diferentes a las que se presentan en niños y adultos jóvenes. Destaca una tendencia a un comportamiento menos tumoral, una menor frecuencia de LLA de células precursoras T (LLA-T) y, sobre todo, un aumento notable de la incidencia de LLA con cromosoma Filadelfia (LLA Ph) (cerca de la mitad de los pacientes en este grupo de población). Todo ello explica el mal pronóstico, con una alta mortalidad durante la fase de inducción, tasas bajas de respuesta a quimioterapia y una elevada frecuencia de recaídas. La mayor probabilidad de obtención de remisión completa se ha asociado con la administración de pautas de poliquimioterapia adaptadas a la edad, en las que se eliminan los fármacos causantes de mayor toxicidad y de mortalidad temprana. Es probable que estos hallazgos, junto a la incorporación de nuevos fármacos dirigidos al subtipo de LLA (forodesina y nelarabina en la LLA-T, rituximab en LLA de células precursoras B con expresión del antígeno CD20 e inhibidores de las tirosincinasas como imatinib, dasatinib y nilotinib en la LLA Ph, entre otros), puedan mejorar el pronóstico de la LLA en este grupo de pacientes (AU)

Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is uncommon in the elderly. Because of this infrequency, together with poor health status and associated comorbidity, most of these patients are treated with individually-tailored strategies, outside the context of clinical trials or treatment protocols. Consequently, there are few studies on the treatment of ALL in this population. The biological characteristics of ALL in the elderly also differ from those in children and young adults. There is a trend to less tumoral behavior, a lower frequency of T-line ALL and, in particular, a marked increase in the incidence of Philadelphia chromosome-positive ALL (found in almost half of these patients). These characteristics explain the poor prognosis in elderly patients, with high mortality during the induction phase, low response rates to chemotherapy and a high frequency of recurrence. The greatest likelihood of obtaining complete remission is associated with administration of age-adapted polychemotherapy regimens, with elimination of the drugs causing greatest toxicity and early mortality. These findings, together with the introduction of new drugs directed at ALL subtypes (forodesine and nelarabine in T-line ALL, rituximab in B-cell lineage ALL with CD20 antigen expression, and tyrosine kinase inhibitors such as imatinib, dasatinib and nilotinib in Philadelphia chromosome-positive ALL, among others) could improve the prognosis of ALL in this group of patients (AU)

Valoración de la mutación V617F del gen JAK2 en síndromes mieloproliferativos crónicos con cromosoma Filadelfia negativo / Evaluation of V617F mutation of JAK2 in negative chromosome Philadelphia chronic myeloproliferative disorders

Fundamento y objetivo: La mutación V617F en el gen de la tirosincinasa JAK2 está implicada en la génesis de algunos síndromes mieloproliferativos crónicos (SMP) como la policitemia vera (PV), la trombocitemia esencial (TE) y la mielofibrosis (MF) idiopática. Se ha valorado el papel diagnóstico de esta mutación en los SMP y se ha comparado con la formación espontánea de colonias eritroides (BFU-E-ESP). Pacientes y método: Se incluyó a 146 pacientes, de los que 81 presentaban SMP (27 PV, 28 TE, 11 MF y 15 leucemia mieloide crónica), 28 con eritrocitosis secundaria o trombocitosis reactiva, 8 SMP/síndromes mielodisplásicos y 29 con otras hemopatías. En 54 casos se valoró también la BFU-E-ESP. La fuente de las células hemopoyéticas para obtener ADN fue la sangre periférica en 122 pacientes, la médula ósea en 33, las unidades formadoras de colonias eritroides con estimulación con eritropoyetina en 14 y las BFU-E-ESP en 24. La mutación V617F se efectuó usando una reacción en cadena de la polimerasa específica de alelo. Resultados: El 96% de las PV, el 59% de las TE y el 63,6% de las MF presentaron dicha mutación. La concordancia diagnóstica entre BFU-E-ESP y la mutación fue excelente (índice kappa = 0,93; acuerdo en lo positivo del 97% y acuerdo en lo negativo del 95%). Se pudo valorar la mutación en 119 de los 122 pacientes en que se usó sangre periférica, en los 33 en que se usó médula ósea y en la mitad de aquellos en que se utilizaron las colonias eritroides como fuentes de ADN. Conclusiones: La mutación V617F del gen JAK2 está presente en casi todas las PV y en la mitad de las TE y de las MF. Hay una excelente concordancia entre la presencia de esta mutación y BFU-E-ESP. Finalmente, se puede usar diferentes fuentes celulares en la obtención de ADN para el estudio de esta mutación

Background and objective: Polycythemia vera (PV) and essential thrombocytemia (ET) are chronic myeloproliferative diseases (MPD) characterized by overactive hemopoiesis. A single point mutation of JAK2 (Val617Phe) has been detected in PV, ET and myelofibrosis (MF). The aim of this work was to investigate the JAK2 mutation in patients with MPD and to compare the results to those of the endogenous formation of BFU-E erythroid colonies (EEC). Finally, different sources of hematopoietic cells to obtain DNA were evaluated. Patients and method: In this work 146 patents were studied (81 MPD: 27 PV, 28 ET, 11 MF and 15 with myeloid chronic leukemia). Moreover, 28 patients showed secondary polycythemias or reactive thrombocytosis, 8 MPD/myelodysplastic syndromes and 29 other disorders. In 54 patients, EEC were also evaluated. Peripheral blood cells were used as source of DNA in 122 patients, bone marrow in 33, cells from BFU-E in 14 and cells from EEC in 24 patients. Their DNA samples were analyzed using an allele-specific polimerase chain reaction methodology. Results: The JAK2 mutation was present in 96% of PV patients, 59% of ET and 63.6% of MF. None of the remaining patients showed this mutation. Diagnostic agreement was excellent between EEC and the mutation (kappa index = 0.93; 97% positive agreement and 95% negative agreement). DNA was obtained in 119 out of 122 samples from peripheral blood, in all patients with bone marrow, and in 50% of patients with BFU-E or EEC. In 7 cases, samples from different cell sources were studied. Their results were identical. Conclusions: The V617F mutation of JAK2 is present in most of PV patients and half of those with MF or ET. There is an excellent concordance with the EEC results

Reacciones granulomatosas secundarias a herpes zóster / Post-zoster granulomatous reactions in four patients

Las lesiones cutáneas que se desarrollan sobre herpes zóster resueltos son infrecuentes y diversas. Las más frecuentes son el granuloma anular y otros tipos de enfermedades granulomatosas, aunque se han descrito otras como los tumores sólidos malignos, infiltraciones leucémicas o linfomatosas, infecciones y reacciones comedónicas. Se revisan los casos de 4 pacientes (2 mujeres y 2 varones), con una edad comprendida entre 34 y 78 años (media de 61), con lesiones cutáneas granulomatosas que aparecieron en las localizaciones de herpes zóster previos. En todos ellos se realizó una biopsia cutánea y se revisaron las características epidemiológicas, clínicas y anatomopatológicas. Las lesiones clínicas eran muy variables, incluyendo pápulas eritematosas, cicatrices deprimidas, máculas papulosas infiltradas y nódulos. En los 4 casos se observó como hallazgo histológico común la presencia de una infiltración granulomatosa constituida por granulomas de células epitelioides y células gigantes multinucleadas sin necrosis caseosa. Tres de los pacientes mostraron un infiltrado liquenoide. No se encontraron signos de infección herpética en la histología. Deseamos destacar la presentación clínica variable de las lesiones cutáneas. En los hallazgos histopatológicos, además del infiltrado granulomatoso, tres mostraron una reacción liquenoide descrita raramente en la literatura médica (AU)