Research progress of statins on immune regulation of multiple sclerosis and experimental allergic encephalomyelitis

Objective The aim of this study is to summarize studies on statins used to treat multiple sclerosis (MS) and experimental allergic encephalomyelitis (EAE) and its underlying mechanisms. Methods We searched some representing databases. Some studies were included if the effects of statins were tested on MS and EAE. The methodological quality was evaluated by the Collaborative Approach to Meta-Analysis and Review of Animal Data from Experimental Studies checklist. Results Studies have confirmed that statins have immunomodulatory, neuroprotective and anti-inflammatory effects, and can be used in combination with immunomodulators of different mechanisms to treat MS and EAE. Statins have been shown to improve the following symptoms MS, reduce the number of attacks and the number of lesions, through immunomodulatory, neuroprotective and anti-inflammatory effects, and has a good safety profile. Conclusions In short, statins represent an attractive new measure for treating MS. Some studies indicate that in addition to immunomodulatory effects, statins may have neuroprotective and neuro-repairing effects. The combination of statins with other immunosuppressive drugs has also produced encouraging results. This can be broadly prospects prospected to treat MS and EAE. It is hoped that in the near future, a combination of statins with less adverse reactions and high efficacy combined with other immunomodulators will bring exact results to patients with MS (AU)

Desarrollo y optimización de un modelo animal para el estudio de las células ganglionares en enfermedad degenerativa de la retina y nervio óptico / Development and optimisation of an animal model for the study of ganglion cells in degenerative diseases of the retina and optic nerve

Introducción: La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune, crónica e inflamatoria del sistema nervioso central con desmielinización axonal, gliosis y neurodegeneración. Considerada una causa frecuente de discapacidad neurológica en adultos jóvenes. En este trabajo, se ha optimizado un modelo de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), mediante la inyección de glicoproteína mielínica de los oligodendrocitos (MOG35-55), se han estudiado las repercusiones oftalmológicas, y se plantea su uso como modelo de experimentación en otros estudios de degeneración de las células ganglionares (CGR) y del nervio óptico (NO). Material y métodos: Dieciséis ratones de 10 semanas en 2 grupos de estudio: grupo control 10 animales y grupo con EAE 6 animales. Al grupo EAE se le inyectó MOG35-55. Los animales del modelo EAE, fueron monitorizados mediante escalas de discapacidad motora. Las retinas y los nervios ópticos se procesaron para examen morfológico a microscopia óptica y estudio ultraestructural. Resultados: Los modelos animales presentaron clínica motora de lesión medular, apareciendo los primeros síntomas entre el 7.°-19.° día postinyección. Con un promedio de discapacidad máxima de 3,5puntos. En retina, el promedio de CGR en el grupo EAE fue de 0,0891μm frente a 0,1678μm del grupo control (p = 0,0003). El NO se vio intensamente afectado con una gliosis reactiva, aumento del daño axonal y disminución de la densidad axonal (grupo control 0,38038 axones/μm2 frente al grupo EAE 0,16 axones/μm2; p = 0,00032). Conclusiones: En este trabajo hemos caracterizado y detallado un modelo animal de EAE para el estudio de alteraciones desmielinizantes en retina y NO. Sus características lo convierten en un magnífico instrumento para el estudio de las enfermedades oftalmológicas neurodegenerativas

Introduction: Multiple sclerosis is an autoimmune, chronic and inflammatory disease of the central nervous system with axonal demyelination, gliosis and neurodegeneration. It is considered a frequent cause of neurological disability in young adults. In this work, an Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE) model was optimised by injecting a myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG35-55). The ophthalmological effects were studied, as well as its use as an experimental model in other studies of retinal ganglion cell degeneration (RGC) and optic nerve (ON). Material and methods: The study included 16 mice of 10 weeks that were placed into 2 study groups: a control group of 10 animals and another group of 6 animals with EAE that were injected with MOG35-55. The animals of the EAE model were monitored using motor disability scales. The retinas and optic nerves were processed for morphological examination by optical microscopy and ultrastructure studies. Results: The animal models presented with motor symptoms of spinal cord injury, with the first symptoms appearing between the 7 th and 19 th day post-injection, with a maximum disability mean of 3.5 points. In the retina, the mean RGC in the EAE group was 0.0891 μm, compared with 0.1678 μm of the control group (p = .0003). The ON was strongly affected with reactive gliosis, increased axonal damage and decreased density axonal (control group 0.38038 axons/μm2 versus EAE group 0.16 axons/μm2, p = .00032). Conclusions: In this work an animal model of EAE has been characterised and detailed for the study of demyelinating alterations in the retina and the ON. Its characteristics make it an excellent tool for the study of neurodegenerative ophthalmic diseases

El holobionte enfermo, el ejemplo de la esclerosis múltiple / Disease of the holobiont, the example of multiple sclerosis

En los últimos años se ha producido una revolución en torno al papel de la microbiota en diferentes enfermedades, la mayoría dentro del espectro de las inflamatorias y autoinmunes, asociado al desarrollo de la metagenómica y al concepto de holobionte, entendido como el conjunto formado por los organismos superiores y su microbiota. Concretamente, en la esclerosis múltiple, existe múltiple evidencia acerca del papel de la microbiota en la encefalomielitis autoinmune experimental, modelo animal de la enfermedad y se han publicado en los últimos años diversos artículos acerca de las diferencias en la microbiota intestinal entre pacientes enfermos de esclerosis múltiple y sujetos control. En este artículo revisamos el concepto de holobionte y las funciones de la microbiota dentro del mismo, así como la evidencia acumulada en el papel de la microbiota en la encefalomielitis autoinmune experimental y en la esclerosis múltiple. A día de hoy, existe una amplia evidencia científica del papel de la microbiota en la génesis, prevención y tratamiento de la encefalomielitis autoinmune experimental en base fundamentalmente a tres pilares inmunológicos, el equilibrio Th1-Th17/Th2, las células Treg y la inmunidad humoral. Así mismo está bien documentado que existen diferencias en la microbiota de pacientes con EM que se asocian a una diferente expresión de genes relacionados con la inflamación

In recent years there has been a revolution regarding the role of the microbiota in different diseases, most of them within the spectrum of inflammatory and autoimmune diseases, associated with the development of metagenomics and the concept of holobiont, a large organism together with its microbiota. Specifically, in Multiple Sclerosis, multiple evidence points to the role of the microbiota in experimental autoimmune encephalomyelitis, animal model of the disease, and several articles have been published in recent years about differences in intestinal microbiota among patients with multiple sclerosis and control subjects. We review in this article the concept of holobiont and the gut microbiota functions, as well as the evidence accumulated about the role of the microbiota in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis. Nowadays, there is a lot of evidence showing the role of the microbiota in the genesis, prevention and treatment of experimental autoimmune encephalomyelitis based mainly on three immunological pillars, the Th1-Th17 / Th2 balance, the Treg cells and the humoral immunity. It is also well documented that there are differences in the microbiota of patients with MS that are associated with a different expression of genes related to inflammation

Papel de la microbiota intestinal en el desarrollo de la esclerosis múltiple / Role of intestinal microbiota in the development of multiple sclerosis

Introducción. La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante que afecta a adultos jóvenes, grupo en que supone la segunda causa de discapacidad en nuestro medio. Su etiología precisa no está dilucidada, pero se acepta que se presenta en pacientes predispuestos genéticamente que se ven expuestos a determinados factores ambientales. El descubrimiento del papel regulador de la microbiota intestinal en diversas enfermedades autoinmunes ha abierto una nueva línea de investigación en este campo, lo que se discute en esta revisión. Desarrollo. Revisamos los estudios publicados acerca del papel de la microbiota en el desarrollo de la EM y su modelo animal, la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE). En ratones, se ha demostrado que los microorganismos intestinales regulan la polarización de las células T helper de Th1-Th17 hasta Th2, la función de las células T reguladoras y la actividad de las células B, participando en la génesis de la EAE, así como en su prevención y tratamiento. Por el contrario, en humanos la evidencia es aún escasa, fundamentalmente en base a estudios de casos control que apuntan a la existencia de diferencias en determinadas comunidades bacterianas. Conclusiones. Existe múltiple evidencia del papel de la microbiota en la EAE. La extrapolación de los resultados a la EM está en las primeras fases de investigación, y hacen falta estudios que definan qué poblaciones bacterianas se asocian a la EM, su papel en la patogenia y las posibilidades terapéuticas que esto nos ofrezca (AU)

Introduction. Multiple sclerosis (MS) is a demyelinating disease that affects young adults; in that age group, it represents the second leading cause of disability in our setting. Its precise aetiology has not been elucidated, but it is widely accepted to occur in genetically predisposed patients who are exposed to certain environmental factors. The discovery of the regulatory role played by intestinal microbiota in various autoimmune diseases has opened a new line of research in this field, which is discussed in this review. Development. We reviewed published studies on the role of the microbiota in the development of both MS and its animal model, experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). In mice, it has been shown that intestinal microorganisms regulate the polarisation of T helper cells from Th1-Th17 up to Th2, the function of regulatory T cells, and the activity of B cells; they participate in the pathogenesis of EAE and contribute to its prevention and treatment. In contrast, evidence in humans is still scarce and mainly based on case-control studies that point to the presence of differences in certain bacterial communities. Conclusions. Multiple evidence points to the role of microbiota in EAE. Extrapolation of these results to MS is still in the early stages of research, and studies are needed to define which bacterial populations are associated with MS, the role they play in pathogenesis, and the therapeutic possibilities this knowledge offers us (AU)

Mecanismos básicos de acción del fingolimod en relación con la esclerosis múltiple / Basic mechanisms of action of fingolimod in relation to multiple sclerosis

Introducción. El fingolimod ha sido aprobado recientemente en Europa para el tratamiento de la esclerosis múltiple recidivante. Ejerce su acción mediante la unión a diversos receptores de esfingosina 1 fosfato (S1P). Objetivo. Revisar los mecanismos básicos de acción que pueden relacionarse con la eficacia terapéutica de este fármaco. Desarrollo. El fingolimod actúa como agonista inverso sobre los receptores de S1P, provocando su degradación. Esto dificulta la salida de los ganglios linfáticos de linfocitos T vírgenes y de memoria central, entre ellos los Th17, portadores de los antígenos de superficie CCR7 y CD62L, lo que produce una marcada linfopenia en la sangre periférica debida a redistribución linfoide. La circulación de linfocitos B se ve, asimismo, afectada, y hay efectos complejos sobre otras células inmunitarias. El fármaco penetra en el sistema nervioso central y actúa sobre los receptores de S1P en las células gliales y las neuronas. Los estudios realizados en encefalomielitis autoinmune experimental indican que su eficacia se debe no sólo a la menor entrada de células inflamatorias, sino también a la acción directa, fundamentalmente sobre la astroglía. Conclusiones. La evidencia disponible sugiere que la eficacia lograda con fingolimod en pacientes de esclerosis múltiple está directamente relacionada con la alteración de la circulación de determinadas subploblaciones de linfocitos T y, probablemente, B. Los estudios en modelos animales apuntan la posibilidad de que en pacientes pueda también contribuir a la eficacia un efecto directo sobre las células gliales (AU)

Introduction. Fingolimod has recently been approved for the therapy of relapsing multiple sclerosis. This drug binds to different sphingosine-1-phosphate receptors. Aim. To analyze basic mechanisms of action that can account for the efficacy of this drug in multiple sclerosis. Development. Fingolimod acts as an inverse agonist on sphingosine-1-phosphate receptors, inducing degradation of receptors. On lymphoid circulation, this effect causes retention in lymph nodes of naïve and central memory T cells, including Th17 T lymphocytes, bearing CCR7 and CD62L receptors. As a result, the level of circulating T cells is markedly decreased. B ell circulation is impaired and complex effects on other immune cells are also induced. Fingolimod enters the central nervous system and binds to receptors on glial cells and neurons. In experimental autoimmune encephalomyelitis, the therapeutic efficacy of fingolimod is not only associated with a reduced entry of inflammatory cells into the nervous system, but also with a direct effect mostly on astroglial cells. Conclusions. In multiple sclerosis patients, the available evidence indicates that fingolimod efficacy is directly associated with impairment of circulation of several T cell subsets and possibly B cells. Animal studies raise the possibility that an additional effect on glial cells might also contribute to the clinical efficacy (AU)

Inmunobiología e inmunopatología de las células NKT humanas / Human NKT cells in health and disease

Las células T "Natural killer" (NKT) constituyen un nuevo linaje de linfocitos fenotípicamente y funcionalmente diferente de los linfocitos T alfa /beta convencionales. Las células NKT se caracterizan por una expresión restringida de la cadena alfa del TCR codificada por los segmentos génicos V alfa24/J alfaQ en seres humanos y V alfa14/J alfa281 en ratones, así como por la expresión de los receptores asociados a células NK, CD161 en humanos y NK1.1 en ratones. Tanto las células NKT humanas como las murinas interaccionan específicamente con glicolípidos presentados en el contexto de la molécula CD1d y juegan un papel inmunorregulador importante mediante la producción de Interferon-alfa e Interleuquina-4. Recientemente, el desarrollo de ratones manipulados genéticamente, que presentan pérdida selectiva de células NKT V alfa14, ha permitido elucidar la función de las células NKT en la respuesta frente a diferentes infecciones y tumores en diversos modelos experimentales. Se ha demostrado la existencia de cambios en el número y función de las células NKT en diferentes enfermedades que apoyan la participación de estas células en la regulación de la respuesta inmune particularmente en la regulación de la homeostasis de las respuestas autoinmunes y en la inmunidad tumoral (AU)

Activación de la célula T en la encefalomielitis autoinmune experimental y esclerosis múltiple / Activation of T cells in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis

Objetivo. En el presente trabajo se describen los principales hallazgos encontrados en las investigaciones acerca del proceso autorreactivo iniciado por linfocitos T activados, que se generan en el compartimento periférico y posteriormente migran hacia el sistema nervioso central (SNC) en la esclerosis múltiple (EM) y la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), su modelo animal. Desarrollo. Las diversas estrategias desarrolladas hasta la fecha para el tratamiento inmunológico de la EM se han diseñado para intervenir en el proceso patogénico de la enfermedad mediante el bloqueo de la activación de células T y células B por antígenos específicos, la interferencia con mecanismos efectores inmunológicos y la inhibición de la migración linfocítica hacia el SNC. La causa de la respuesta inflamatoria en la EM todavía no se ha podido definir, pero los hallazgos encontrados en EAE y en pacientes con EM han sugerido que la enfermedad presenta una etiología autoinmune mediada por células T autorreactivas específicas para antígenos de la membrana mielínica. Para la activación de dichas células se requieren al menos dos señales durante el reconocimiento antigénico y, posteriormente, los linfocitos T CD4+ se diferencian en dos subpoblaciones, Th1 o Th2, que difieren en el patrón de secreción de citocinas que dependen del estadio de la enfermedad. La progresión de la EAE y EM involucra cambios en las respuestas autorreactivas primaria y secundaria de las células T durante la progresión de la enfermedad. Conclusión. Los mecanismos patológicos inmunes mediados por linfocitos T activados específicos de la mielina desempeñan un papel importante en la progresión y recuperación, así como en la mediación del daño tisular durante la EM y la EAE (AU)

Aims. In this study we describe the main findings from research into the autoreactive process triggered by activated T lymphocytes, which are generated in the peripheral compartment and then migrate towards the central nervous system (CNS) in multiple sclerosis (MS) and experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) –its animal model. Method. The different strategies that have been developed to date for the immunological treatment of MS have been designed to intervene in the pathogenic process of the disease by blocking the activation of T cells and B cells with specific antigens, interfering with immunological effector mechanisms and inhibiting the migration of lymphocytes towards the CNS. The cause of the inflammatory response in MS has still not been defined, but the findings from EAE studies and in patients with MS suggest that the disease has an autoimmune aetiology involving autoreactive T cells which are specific for antigens in the myelin membrane. To activate these cells at least two cues are needed during antigen recognition and later the T CD4+ lymphocytes are differentiated in two subpopulations, Th1 and Th2, which differ in the pattern of secretion of cytosines depending on the stage of the disease process. The progressions of EAE and MS give rise to changes in the primary and secondary self-reactive responses of the T cells during the progression of the disease. Conclusion. The pathological immune mechanisms mediated by activated myelin-specific T lymphocytes play a key role in the progression and recuperation, as well as the mediation, of tissue damage during the course of MS and EAE (AU)

Acetato de glatiramero / Glatiramer acetate

El acetato de glatiramero (AG) es una mezcla de polipéptidos sintéticos compuestos de cuatro aminoácidos. El AG es muy efectivo en la supresión de la encefalomielitis alérgica experimental (EAE), que es el modelo animal de la esclerosis múltiple (EM). Se han propuesto mecanismos de acción del AG, si bien el más importante es probablemente su capacidad de inducir células T supresoras específicas de antígeno. En ensayos clínicos de clase I se ha demostrado que el AG reduce el promedio de recaídas y la incapacidad acumulada en la EM de tipo recurrente-remitente (RR). Los efectos positivos sobre la enfermedad se explican por la reducción del número y volumen de las lesiones activas demostradas en el examen de resonancia magnética (RM). Además, y usando nuevas técnicas de RM, existen indicios de que el AG puede tener efectos neuroprotectores. El fármaco es bien tolerado y tiene modestos efectos adversos. Estudios animales in vitro e in vivo han demostrado que el AG carece de efectos teratógenos o mutágenos. El AG es una buena alternativa del interferón beta para el tratamiento de la EM-RR (AU)