Late-onset methylmalonic acidemia and homocysteinemia / Acidemia metilmalónica y homocisteinemia de inicio tardío

Introduction: cobalamin C (Cbl C) deficiency is the most common defect in intracellular cobalamin metabolism, associated with methylmalonic acidemia and homocystinuria. Its late clinical presentation is heterogeneous and may lead to a diagnostic delay. Case report: we report the case of a 45-year-old man with a 20-year history of chronic kidney disease and recently diagnosed spastic paraparesis, both of unknown origin. Metabolic studies revealed elevated levels of homocysteine and methylmalonic acid in the blood and urine. A genetic study confirmed cobalamin C deficiency. Treatment with hydroxocobalamin, betaine, carnitine, and folic acid was started. The patient eventually received a kidney transplant. Discussion: early diagnosis and appropriate treatment improve the clinical evolution of patients with Cbl C deficiency. Determination of homocysteine, organic acids, and other amino acids should be included in the differential diagnosis of patients with nephrological-neurological symptoms without a clear etiology. (AU)

Introducción: la deficiencia de cobalamina C (Cbl C) es el defecto más común en el metabolismo intracelular de la cobalamina, asociado a acidemia metilmalónica y homocistinuria. Su presentación clínica tardía es heterogénea y puede llevar a un retraso en el diagnóstico. Caso clínico: presentamos el caso de un varón de 45 años con 20 años de evolución de enfermedad renal crónica y paraparesia espástica de reciente diagnóstico, ambos de origen desconocido. Los estudios metabólicos revelaron niveles elevados de homocisteína y ácido metilmalónico en sangre y orina. El estudio genético confirmó el déficit de cobalamina C. Se inició tratamiento con hidroxocobalamina, betaína, carnitina y ácido fólico. El paciente pudo recibir un trasplante renal. Discusión: el establecimiento de un diagnóstico precoz y un tratamiento adecuado mejora la evolución clínica de los pacientes con déficit de Cbl C. La determinación de homocisteína, ácidos orgánicos y otros aminoácidos debe incluirse en el diagnóstico diferencial de los pacientes con síntomas nefrológico-neurológicos sin una etiología clara. (AU)

Catatonía de origen multifactorial: a propósito de un caso / Catatonia of multifactorial origin: A case report

La catatonia es un síndrome neuropsiquiátrico conformado por síntomas en la esfera psicomotora, conductual, cognitiva, afectiva y disautonómica. Frecuentemente, pasa desapercibido o es confundido con otros trastornos, lo que conduce a su infradiagnóstico. A pesar de su etiología múltiple y de la frecuente superposición de causas en un mismo paciente, de manera errónea se suele asumir un origen psiquiátrico. Se presenta el caso de un varón de 54 años con antecedentes de trastorno bipolar tipo 1 con alta sospecha de catatonía, en el que se identificaron múltiples condiciones médicas subyacentes además de una descompensación afectiva. El tratamiento precoz sintomático con altas dosis de lorazepam y la corrección de las múltiples causas médicas resultó clave para la resolución completa del cuadro en una semana

Catatonia is a neuropsychiatric syndrome consisting of symptoms in the psychomotor, behavioral, cognitive, affective and disautonomic area. It often goes unnoticed or is confused with other disorders, which leads to its underdiagnosis. Despite its multiple etiology and the frequent overlapping of causes in the same patient, a psychiatric origin is usually assumed in the wrong way. We present the case of a 54-year-old male with a history of bipolar disorder type 1 with a probable catatonia, in which multiple underlying medical conditions were identified in addition to an affective decompensation. Early symptomatic treatment with high doses of lorazepam and the correction of the multiple medical causes was the key to the complete resolution of the condition in a week

Cobalamin disorder CblC presenting with hemolytic uremic syndrome and pulmonary hypertension / Aciduria metilmalónica con homocistinuria tipo CblC como causa de síndrome hemolítico urémico e hipertensión pulmonar

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Homocistinuria debida a deficiencia de cistationina beta-sintetasa. A propósito de un caso / A case of homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency

La homocistinuria es un error innato del metabolismo de la metionina con una alta tasa de morbimortalidad. Mutaciones en la cistationina beta-sintetasa son la causa más frecuente de homocistinuria, conocida esta como homocistinuria clásica. Hay descritas más de 150 mutaciones diferentes, de las cuales la más prevalente en España es la T191M. La detección mediante cribado neonatal puede prevenir las complicaciones más graves de la enfermedad y posibilitar un desarrollo cognitivo normal. Presentamos un caso de homocistinuria clásica debida a la mutación T353M, con fenotipo no respondedor a piridoxina (AU)

Homocystinuria is an inherited disorder of methionine metabolism, and has a high morbidity-mortality rate. Mutations in the cystathionine beta-synthase gene are the most common cause of homocystinuria, known as classic homocystinuria. More than 150 mutations have been described, with T191M being the most prevalent in Spain. Neonatal identification by newborn screening may prevent severe complications, and allow normal intellectual development. A case is presented of pyridoxine non-responsive homocystinuria due to T353 mutation (AU)

Validation of an HPLC method for total homocysteine quantification in plasma / Validación de un método para la cuantificación de homocisteína total en plasma por HPLC

Introduction. Homocysteine (Hcy) is a nonessential amino acid which links the methionine and the folate cycles. Hcy levels are increased in genetic disorders, such as classic homocystinuria and methylmalonic aciduria combined with homocystinuria. Other monogenic, multifactorial diseases and physiological conditions are also associated with high Hcy levels. The aim of this study is to validate a method to quantify Hcy in plasma. Material and methods. A method to quantify Hcy in plasma by HPLC was validated, by determining the following parameters: specificity, linearity, precision, accuracy, and detection and quantification limits according ICH and EMEA guidelines. Homocysteine was measured in 43 healthy individuals, 2 patients with high levels of methylmalonic acid, and a previously diagnosed patient with classic homocystinuria. Results. The method was able to identify and quantify Hcy without interferences. A linear behavior was observed in a range of 6-100 μM with r2 = 0.9967. The precision and accuracy studies showed variation coefficients under 6%. The limits of detection and quantification were 3.12 μM and 6.25 μM, respectively. The 43 healthy individuals studied had normal Hcy levels. The patient with elevated urinary methylmalonic acid levels and the homocystinuria patient showed high Hcy levels. Conclusion. The method is valid for the quantification of Hcy in plasma as it fulfills the requirements for validation of analytical methods. Its introduction into diagnostic and follow up algorithms is important in genetic diseases where this amino acid is increased (AU)

Introducción. La homocisteína (Hcy) es un aminoácido no esencial que enlaza el ciclo de la metionina con el ciclo del folato. Los niveles de Hcy se incrementan en trastornos genéticos como la homocistinuria clásica y la aciduria metilmalónica combinada con homocistinuria. Otras enfermedades monogénicas, multifactoriales y condiciones fisiológicas han sido asociadas con altos niveles de Hcy. El objetivo de este estudio es validar un método para la cuantificación de Hcy en plasma. Material y métodos. Se validó un método para la cuantificación de Hcy en plasma por HPLC. Se determinaron los parámetros de validación: especificidad, linealidad, precisión, exactitud, límite de detección y cuantificación según las guías ICH y EMEA. El método se aplicó en 43 individuos sanos, 2 con ácido metilmalónico elevado y uno con diagnóstico previo de homocistinuria clásica. Resultados. El método permitió la identificación y la cuantificación de la Hcy sin interferencias. Se observó un comportamiento lineal en un rango de 6-100 μM, con un r2 = 0,9967. En el estudio de precisión y exactitud se obtuvieron coeficientes de variación inferiores al 6%. Los límites de detección y cuantificación fueron de 3,12 y 6,25 μM, respectivamente. Los 43 individuos sanos mostraron niveles normales de Hcy. Uno de los pacientes con ácido metilmalónico elevado presentó niveles aumentados, igual que el paciente con homocistinuria. Conclusión. El método validado para la cuantificación de Hcy en plasma cumple con los criterios para la validación de métodos analíticos. Su introducción en los algoritmos de diagnóstico y seguimiento es importante en las enfermedades genéticas que cursan con incremento de este aminoácido (AU)

¿Protección gástrica o protección ósea? El dilema de los inhibidores de la bomba de protones / Gastric protection or bone protection? The dilemma of proton-pump inhibitor

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Uso inadecuado de inhibidores de la bomba de protones y riesgo de fractura por fragilidad. Estudio preliminar / Inappropriate use of proton-pump inhibitors and fragility fracture risk. A preliminary study

Introducción: Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son fármacos ampliamente utilizados, si bien esto conlleva a un sobreuso que no es acorde con las indicaciones aceptadas en España y en el resto de Europa. Por otro lado, algunos autores han establecido una posible implicación de los IBP en el riesgo de fractura. Con este trabajo hemos pretendido efectuar una primera aproximación al conocimiento del consumo de IBP en nuestro medio y analizar para qué indicación son prescritos, a la vez que estudiar su posible asociación con un mayor riesgo de fractura por fragilidad entre sus consumidores. Material y método: Estudio observacional, transversal, abierto, descriptivo, en el que se entrevistó aleatoriamente a un número de pacientes que fueron atendidos en diferentes ámbitos sanitarios: consultas externas hospitalarias, servicios de urgencias, consulta de Atención Primaria y pacientes ingresados en planta hospitalaria. Resultados: De los 411 pacientes entrevistados, el 54% de los pacientes recibían IBP, y cuya edad media era de 63,3 años, frente al 46% que no los tomaban y que eran más jóvenes, con una edad media de 50,9 años. La distribución por sexos fue similar. La principal razón de utilizar el IBP era como “protector gástrico”, en el 39,8% de los pacientes, indicación no existente en la ficha técnica de este grupo de fármacos. Los consumidores de IBP tenían una mayor prevalencia de todas las fracturas por fragilidad. Conclusiones: Más de la mitad de la población encuestada consume IBP, y de ella cerca del 40% sin una indicación médica correcta. Por esto, unido a la mayor prevalencia de fracturas por fragilidad que presentan -que nos hace pensar en un posible mayor riesgo de fractura entre sus usuarios- consideramos la necesidad de un uso más racional de estos fármacos. Estas conclusiones son preliminares pero, a la vista de estos resultados, creemos que puede ser interesante realizar más estudios dirigidos a comprobar de manera más firme la relación entre los IBP y el riesgo de fractura osteoporótica (AU)

Introduction: Proton-pump inhibitors (PPIs) are widely used drugs, though it should be noted that excessive use is not in line with the accepted indications in Spain and throughout Europe. Furthermore, some authors have established a possible PPI link to the risk of fracture. In this paper, we make an initial approach to knowledge into PPI consumption and analyze what indication is prescribed. We also studied the drugs’ possible association with increased risk of fragility fracture in users. Material and method: An observational, transversal, open and descriptive study in which a number of randomly-chosen patients were interviewed. These patients had been treated in outpatient, emergency and primary care centers. Some had also been treated in hospital wards. Results: Of the 411 patients interviewed, 54% received PPIs. The average age was 63.3 years, compared with 46% that did not take them and who were younger presenting a mean age of 50.9 years. Gender distribution was similar. PPIs were mainly used as a “gastric protector”, in 39.8% of the patients, with no indication appearing in the technical specifications for this group of drugs. Consumers of PPIs presented a higher prevalence of all fragility fractures. Conclusions: More than half of the population surveyed consumed PPI. Of this group, about 40% did so without proper medical advice. Therefore, in addition to the higher prevalence of fragility fractures that suggest a possible increased risk of fracture among its users, we consider the need for a more rational use of these drugs. These preliminary findings point to a need for further studies to confirm the relationship between PPIs and the risk of osteoporotic fracture (AU)

Combinación de acidemia metilmalónica y homocisteinuria; a propósito de un caso / Combined methylmalonic acidemia and homocystinuria; a case report

La combinación de homocistinuria con acidemia metilmalónica es un error congénito del metabolismo de la vitamina B12 o cobalamina. Es una patología poco frecuente de herencia autosómica recesiva en la que existen diversas variantes en función de la patogenia del trastorno metabólico (cblC, cblD, cblF y cblJ). La más frecuente y más grave es la variante cblC, que suele manifestarse en los primeros meses de vida, aunque se han reportado casos al inicio de la edad adulta. Se hace fundamental un correcto diagnóstico y un abordaje terapéutico eficaz. Presentamos el caso clínico de una paciente de 18 años con antecedentes personales de epilepsia que acude por fracaso renal agudo con necesidad de terapia renal sustitutiva diagnosticándose de homocistinuria con acidemia metilmalónica variante cblC (AU)

Combined methylmalonic acidemia and homocystinuria is an inborn error of metabolism of vitamin B12 or cobalamin. It´s a rare autosomal recessive disease in which there are several variants depending on the pathogenesis of the metabolic disorder (cblC, cblD, cblF and cblJ). The more frequent and more severe is the cblC variant, which usually manifests in the first months of life, although some cases have been reported at the beginning of adulthood. A proper diagnosis and effective therapeutic approach is fundamental. We report the case of a patient of 18 years with a history of epilepsy who consults for acute renal failure requiring renal replacement therapy and diagnosed with combined methylmalonic acidemia and homocystinuria cblC variant (AU)

Aciduria metilmalónica con homocistinuria. Una causa muy poco frecuente de fallo renal en el período neonatal / Methylmalonic acidemia with homocystinuria. A very rare cause of kidney failure in the neonatal period

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Homocistinuria clásica: causa infrecuente de tromboembolia pulmonar masiva con parada cardiorrespiratoria / Classic homocystinuria: rare cause of massive pulmonary thromboembolism with cardiac arrest

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Homocistinuria; curso clínico y tratamiento dietético; a propósito de dos casos / Clinical management of homocystinuria; case report and review of the literature

La homocistinuria es un error congénito del metabolismo de la metionina que conduce al acúmulo de metionina y de su principal metabolito, homocisteína, en plasma, orina y tejidos. El acúmulo de homocisteína posee toxicidad sobre los sistemas óseo (osteoporosis), ocular (luxación del cristalino), nervioso (convulsiones, alteraciones psiquiátricas) y vascular (accidentes cerebrovasculares, enfermedad cardiovascular). Presentamos 2 casos de homocistinuria en 2 pacientes hermanos y, a continuación, revisamos las estrategias terapéuticas disponibles (AU)

Homocystinuria is a congenital disorder of methyonine metabolism that leads to increased plasmatic, urinary and tissue deposits of methyonine and its main metabolite: homocysteine. Homocysteine deposits are toxic for the skeletal system (osteoporosis), the eyes (lens dislocation), central nervous system (seizures, psychiatric disorders) and also induce vascular damage (stroke and other cardiovascular events). This article reports two patients with homocystinuria in two siblings, followed by a concise review on the therapeutic strategies available for this disorder (AU)

Estudio epidemiológico de las enfermedades metabólicas con homocistinuria en España / Epidemiological study of the metabolic diseases with homocystinuria in Spain

Objetivos: Conocer la prevalencia en España de los diferentes errores congénitos del metabolismo que presentan homocistinuria y establecer las medidas oportunas para garantizar su prevención, diagnóstico y tratamiento, en aquellos casos posibles. Material y métodos: En abril 2009 se realizó una encuesta nacional de carácter transversal mediante cuestionario enviado a 35 centros, en los que se atiende a pacientes infantiles y adultos. La finalidad de la encuesta era establecer la prevalencia en ese momento recogiendo el histórico de pacientes que cada centro tuviera documentados. Resultados: A través de los cuestionarios respondidos por 25 médicos de 16 centros, se han identificado 75 pacientes: 41 defectos de transulfuración (uno fallecido), 27 de remetilación (6 fallecidos) y 7 sin diagnóstico etiológico definitivo. La edad de diagnóstico muestra una amplia variación, en 18 casos había más de un hermano afectado. Las manifestaciones clínicas más graves inciden en el grupo de los pacientes afectados de trastornos de la remetilación. Destaca el alto porcentaje de déficit cognitivo, seguido de la patología de cristalino; casi la mitad de los pacientes presentan trastornos neurológicos, es elevada la afectación vascular en los adultos con deficiencia de CBS; las opciones terapéuticas más utilizadas han sido el ácido fólico, la hidroxicobalamina y la betaína. Conclusiones: A la vista de estos resultados, y en especial del escaso número de deficiencias de CBS detectadas, se concluye la necesidad de implantar el cribado neonatal para la homocistinuria clásica y asegurar la puesta en marcha del proceso diagnóstico oportuno en todos los pacientes de riesgo(AU)

Objectives: To determine the prevalence of homocystinuria in Spain and to establish the measures and mechanisms to ensure its prevention, diagnosis and treatment. Material and methods: A national cross-sectional survey was conducted by means of a questionnaire sent to 35 hospitals in which children and adult patients are treated. Results: Using the questionnaires submitted by 25 physicians from 16 centres, 75 patients were identified: 41 transsulphuration defects (one deceased), 27 remethylation (six deaths) and 7 without a syndromic diagnosis. The age at diagnosis varied widely, and 18 cases had more than one sibling affected. The more severe clinical manifestations involved the patients with remethylation defects. There was a high percentage of cognitive impairment, followed by lens diseases. Almost half of the patients had neurological disorders. There was increased vascular involvement in CBS-deficient adults. The therapeutic options most used were, folic acid, hydroxycobalamin and betaine. Conclusions: In view of these results and especially the small number of CBS deficiencies detected, we conclude that there is a need to introduce newborn screening for classical homocystinuria and ensure implementation of an appropriate diagnostic workup in all patients at risk(AU)

Homocistinuria: ¿una gran desconocida? Claves para el diagnóstico en atención primaria / Homocystinurias, a great stranger? Keys for the primary care diagnosis

Las homocistinurias abarcan un grupo de errores congénitos del metabolismo de los aminoácidos azufrados que, con una gran heterogeneidad etiológica y clínica, poseen sin embargo una serie de características comunes que justifican la revisión conjunta de su diagnóstico y tratamiento 1-6. Todos están regidos por una herencia de carácter autosómico recesivo. Habitualmente, se inician durante la infancia, pero pueden hacerlo en cualquier edad de la vida. Sus mecanismos fisiopatológicos, aunque todavía no bien comprendidos por completo, tienen algunos componentes comunes. Las manifestaciones clínicas son de carácter progresivo y cursan, fundamentalmente, con afectación neurológica, oftalmológica, vascular y esquelética. Dos aspectos de esta patología merecen ser especialmente destacados. Por un lado, es una problemática seguramente mucho más frecuente de lo que se pensaba hasta ahora, debido a que la gran variabilidad en el momento de inicio, así como en la gravedad de los signos y síntomas que los pacientes afectados presentan, hace que las formas pauci sintomáticas, o de inicio tardío, pasen desapercibidas o se diagnostiquen en fases muy avanzadas de la enfermedad. Por otro lado, se trata de una patología para la que se dispone actualmente de posibilidades terapéuticas muy efectivas, siempre y cuando se apliquen deforma precoz, antes de que se hayan producido lesiones orgánicas irreversibles. Es importante que los médicos que atienden a los pacientes con manifestaciones clínicas sospechosas de la enfermedad posean los conocimientos y aptitudes necesarios para iniciar el proceso de diagnóstico y tratamiento de los pacientes (AU)

The homocystinurias comprise a congenital error of the sulphur-containing amino acids metabolism, that with a great etiological and clinical heterogeneity, they possess a series of common features that justify the whole revision of their diagnosis and treatment. All of them are governed by an autonomic in heritance recessive nature, autosomal recessive diseases. Usually, the disease is diagnosed during the childhood, but they can appear at any age. Although not still well-understood, their pathogenically mechanisms have some common features. The clinical manifestations are of progressive nature and mainly with neurological, ophthalmologic, vascular and skeletal involvement. It is worth emphasizing two aspects of this pathology. On one hand, it is a probably a more frequent problematic than what has been thought up to date, given that the great variability at onset and the seriousness of the signs and symptoms that the patients might show, make that the pauci symptomatic forms or late onset pass unnoticed or are diagnosed in advanced phases of the disease. On the other hand, it has to do with a pathology for which there are very efficacious therapeutic possibilities at present as long as it is applied early, before irreversible organic lesions have occurred. It is important that doctors who see patients with suspected clinical manifestations of the disease have the necessary knowledge and skills to start the diagnosis process and treatment of the patients (AU)

Homocisteína en la clínica humana / Present role of homocysteine in clinical medicine

En las últimas décadas ha existido un especial interés por conocer el significado clínico de los valores elevados de la homocisteína plasmática total (HPT) y, en especial, su posible relación con el riesgo cardiovascular. La determinación de los valores de HPT está claramente indicada cuando existe la sospecha clínica de homocistinuria en adolescentes o adultos (presencia de miopía atípica por su gravedad, rápida evolución o ausencia de fondo de ojo miópico, y/o tromboembolia venosa y/o arteriopatía precoz o atípica) y en el estudio de las deficiencias de vitamina B12 y/o ácido fólico. Por el contrario, dada la evidencia actual, no pueden recomendarse de forma generalizada la determinación de la HPT ni el tratamiento con ácido fólico y/o vitamina B12 en pacientes con enfermedad cardiovascular. Es muy importante recordar que está por demostrar la inocuidad de la administración del ácido fólico durante períodos prolongados y en dosis farmacológicas (AU)

There has been a great interest in the last decades about the clinical significance of elevated total plasma homocysteine (tHcy), and especially its possible association with an increased cardiovascular risk. Measurement of tHcy is clearly indicated when homocystinuria is suspected in young or adult patients (in the presence of a severe, atypical or progressive miopia with ectopia lentis and/or venous thromboembolism and/or severe, premature or atypical atherosclerotic vascular disease) and in the evaluation of vitamin B12 and/or folic acid deficiencies. The current evidence does not support either the screening measurement of tHcy or the treatment with vitamin B12 and/or folic acid supplementation in patients with cardiovascular disease. It is important to remember that it remains to be proved whether the long-term administration of folic acid at pharmacological doses is safe (AU)

Enfermedades metabólicas de aparición en la edad adulta / Adult-onset metabolic diseases

Los errores congénitos del metabolismo (ECM)pueden debutar en la adolescencia y en la edad adulta.Aunque es difícil aportar datos exactos de prevalenciaya que existen escasos estudios al respecto, inclusoconsiderándolos poco frecuentes, la importancia de sudetección radica en las posibilidades terapéuticas y deconsejo genético familiar.La principal sintomatología de los ECMdel adulto esla neurológica, seguida de la hepática. Se puede establecerdos modos básicos de debut. Uno es el agudo, normalmenteen forma de alteración del nivel de conciencia,letargia, coma de etiología desconocida en un pacientepreviamente sano (déficits del ciclo de la urea, trastornosde la remetilación de la homocisteína y porfirias sonaquí las causas más frecuentes). Por otra parte está lasintomatología crónica, insidiosa, a menudo progresiva,en la que suele haber cuadros clínicos complejos, y másraramente un síntoma aislado de manera persistente (laenfermedad de Wilson, enfermedades mitocondriales,lisosomales, la enfermedad de Refsumy las glucogenosisson algunos ejemplos en este grupo).Es de especial importancia conocer las formas dedebut agudo, que suelen ser situaciones de extremaurgencia, en las que una conducta adecuada puede evitarel fallecimiento del paciente. En este caso, exámenessencillos de laboratorio como la determinación del amonio,homocisteína, lactato, acilcarnitinas, aminoácidos,ácidos orgánicos y porfirinas, pueden orientar el diagnósticoy permiten iniciar un tratamiento intensivo.En este capítulo se pretende realizar un enfoquepráctico, abordando las características generales y clavesclínicas de sospecha de los ECM más habituales enel adulto

Inborn errors of metabolism (IEM) can have theironset in adolescence or in adulthood. Although it isdifficult to contribute exact data on prevalence–because there are few studies in this respect, and IEMare regarded as infrequent– their detection is importantdue to the possibilities for therapy and family geneticcounselling.The main symptoms of IEM in the adult areneurological, followed by hepatic. Two basic modes ofonset can be established. One is acute, normally takingthe form of consciousness alteration, lethargy, coma ofunknown etiology in a previously healthy patient (ureacycle deficits, homocysteine remethylation disordersand porphyries are the most frequent causes). Theother is an insidious, often progressive, chronicsymptomathology that can involve complex clinicalfeatures, and more rarely a symptom that is isolated ina persistent way (Wilson’s disease, mitochondrialdiseases, lysosomal storage disorders, Refsum’sdisease and glycogenosis are some examples of thisgroup).It is especially important to determine the forms ofacute onset as these can present situations of extremeemergency where appropriate conduct can prevent thedeath of the patient. In this case, simple laboratoryexaminations, such as determination of ammonia,homocysteine, lactate, acylcarnitines, amino acids,organic and porfirines, can guide the diagnosis andenable the start of intensive treatment.This article provides a practical approach thatdeals with the general characteristics and the clinicalkeys for suspecting the most usual IEMs in the adult

Talla alta: un enfoque práctico / No disponible

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Homocisteína, vitaminas y masa ósea / Homocysteine, vitamins and bone mass

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