Aspectos clínicos, moleculares y farmacológicos en los trastornos asociados a gen 1 del retraso mental del X frágil / Clinical, molecular, and pharmacological aspects of FMR1 related disorders

Introducción. El síndrome X frágil (SXF) es la causa más frecuente de discapacidad intelectual hereditaria y se asocia a un amplio espectro de enfermedades en las distintas generaciones de una misma familia. En este trabajo se revisan las manifestaciones clínicas de los trastornos asociados al X frágil y el espectro de mutaciones en el gen 1 del retraso mental del X frágil (FMR1), la neurobiología de la proteína del retardo mental X frágil (FMRP) y una visión general de los potenciales blancos terapéuticos y el asesoramiento genético. Desarrollo. Esta enfermedad es causada por una amplificación de las repeticiones CGG (>200 repeticiones) en la región 5’ no traducida del gen FMR1, que lleva al déficit o ausencia de la proteína FMRP. La FMRP es una proteína de unión al ARN que regula la traducción de varios genes que son importantes en la plasticidad sináptica y la maduración dendrítica. Se cree que expansiones de las repeticiones CGG en el rango de premutación (55-200 repeticiones) generan un aumento en los niveles de mRNA de FMR1, lo que produciría toxicidad neuronal. Esto se manifiesta en problemas del desarrollo tales como autismo y problemas de aprendizaje, así como en patologías neurodegenerativas como el síndrome de temblor/ataxia asociado al X frágil (FXTAS). Conclusiones. Los avances en la identificación de las bases moleculares del SXF pueden servir como modelo para comprender las causas de las enfermedades neuropsiquiátricas y probablemente conducirán al desarrollo de tratamientos cada vez más específicos (AU)

Background. Fragile X syndrome, the most common inherited cause of intellectual disability, is associated with a broad spectrum of disorders across different generations of a single family. This study reviews the clinical manifestations of fragile X-associated disorders as well as the spectrum of mutations of the fragile X mental retardation 1 gene (FMR1) and the neurobiology of the fragile X mental retardation protein (FMRP), and also provides an overview of the potential therapeutic targets and genetic counselling. Development. This disorder is caused by expansion of the CGG repeat (>200 repeats) in the 5 prime untranslated region of FMR1, resulting in a deficit or absence of FMRP. FMRP is an RNA-binding protein that regulates the translation of several genes that are important in synaptic plasticity and dendritic maturation. It is believed that CGG repeat expansions in the premutation range (55 to 200 repeats) elicit an increase in mRNA levels of FMR1, which may cause neuronal toxicity. These changes manifest clinically as developmental problems such as autism and learning disabilities as well as neurodegenerative diseases including fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS). Conclusions. Advances in identifying the molecular basis of fragile X syndrome may help us understand the causes of neuropsychiatric disorders, and they will probably contribute to development of new and specific treatments (AU)

Retraso mental de causa genética. Estudio observacional en una zona de salud / Intelectual disability of genetic cause. Observational study in an urban primary health care center

Introducción: se realiza una revisión del número de trastornos del neurodesarrollo en la población pediátrica de un centro de Atención Primaria de la ciudad de Zaragoza (España), con el objetivo de conocer la prevalencia y la importancia creciente del diagnóstico genético. Material y métodos: se realiza una búsqueda de casos en el programa de historia clínica informatizada OMI6 con los siguientes términos: 'retraso mental', 'retraso del desarrollo', 'trastorno del desarrollo', 'autismo'. Resultados: se han obtenido 76 casos de trastornos del neurodesarrollo, que son el 2,19% de la población. Los diagnósticos principales fueron: 23 trastornos del lenguaje, 17 trastornos del aprendizaje, 11 de retraso mental, 10 casos de trastorno del espectro autista (TEA), 8 de retraso del desarrollo, 5 casos de dislexia, un caso de síndrome de Asperger y un caso de dispraxia motora. Se solicitó estudio genético en 21 casos, el 27,63% de los niños, siendo mucho más frecuente su realización en casos de retraso mental o TEA. Las pruebas genéticas proporcionaron el diagnóstico en 12 pacientes de los estudiados, un 57,14% de los casos. En general, se encuentra una causa genética en el 75% de los casos con diagnóstico establecido. Conclusiones: este estudio muestra que los trastornos del neurodesarrollo aparecen en nuestra población con una frecuencia similar a la descrita en la bibliografía médica. Los estudios genéticos permiten cada vez más un diagnóstico etiológico preciso (AU)

Introduction: we review the number of neurodevelopmental disorders in the pediatric population of a primary care center in Zaragoza, in order to determine the prevalence and the growing importance of genetic diagnosis. Material and methods: the research was carried out in the computerized medical record programme OMI6 with the following terms: 'mental retardation', 'development delay', 'development disorders' and 'autism spectrum disorders'. Results: 76 cases of neurodevelopment disorders have been got, which mean 2.19% of the population of study. The main diagnoses were: 23 language disorders, 17 learning disorders, 11 mental retardation, 10 cases of autism, 8 development delay, 5 cases of dyslexia, 1 case of Asperger´s syndrome and 1 case of dyspraxia. A genetic study was requested in 21 cases, which supposed the 27.63% of children, being more frequent implementation in cases of mental retardation or autism. Genetic test provided diagnosis in 12 patients of the study, which means the 57.14% of the cases. A genetic cause was found in the 75% of the cases with an established diagnosis. Conclusion: this study shows that neurodevelopmental disorders appear in our population with a similar frequency described in the literature. Genetic studies increasingly allow precise etiological diagnosis (AU)

Nuevo síndrome de retraso mental ligado a X / New X linked mental retardation syndrome

Introducción: El estudio del retraso mental hereditario, bajo el punto de vista diagnóstico y etiológico, es un gran reto. Una forma particular de retraso mental es el ligado al cromosoma X que se clasifica en formas sindrómicas y no sindrómicas, según la presencia o ausencia de un patrón físico, neurológico o metabólico específico asociado al retraso mental. Pacientes y método: Se han estudiado cinco generaciones de una familia con ocho hombres que padecía retraso mental. A seis de estos hombres se les ha estudiado clínicamente con medidas antropométricas e investigaciones genéticas: cariotipos de alta resolución, estudio molecular de X frágil, estudios de ligamiento y de los genes MID1 y PQBP1. Resultados: El estudio clínico mostró, junto a retraso mental, un patrón de microcefalia, micrognatia, anomalías osteoarticulares y genitales, talla baja y otras malformaciones menos frecuentes. Los cariotipos fueron normales y la investigación de mutaciones de los genes MID1 y PQBP1 fue negativa. El estudio de ligamiento mapeó el posible gen causal de este síndrome de retraso mental y anomalías congénitas múltiples en el segmento Xp11.23-q21.32, con un LOD score de 2. Conclusiones: Hasta donde sabemos no está descrito un cuadro clínico como el que presentan estos enfermos que esté ligado a este segmento de X. Sugerimos que esta familia padece un «nuevo síndrome» de retraso mental y anomalías congénitas múltiples ligado al cromosoma X(AU)

Introduction: Researching inherited mental retardation, from a diagnostic and aetiological point of view, is a great challenge. A particular type of mental retardation is the one linked to the X chromosome which is classified under syndromic and non-syndromic types, according to the presence or absence of a specific physical, neurological or metabolic pattern associated with mental retardation. Patients and method: Five generations of a family have been studied with eight males suffering from mental retardation. Six of these males were clinically tested using anthropometric indicators and genetic tests: high resolution karyotypes, fragile X research, linkage and MID1 and PQBP1 gene studies. Results: Along with mental retardation, the clinical study showed a pattern of microcephaly, micrognathia, osteoarticular and genital anomalies, short stature and other less frequent malformations. The linkage study mapped the possible causal gene of this mental retardation syndrome and multiple congenital abnormalities in the Xp11.23-q21.32 segment, with a LOD score of 2. As far as we know, a medical profile, similar to the one these patients have, linked to this X segment has not been described. Conclusions: We suspect that this family has a "new syndrome" of mental retardation and multiple congenital anomalies linked to the X chromosome(AU)

Mutaciones en el gen ARX y retraso mental no filiado: tres nuevos casos en España / Arx mutations and mental retardation of unknow etiology: Three new cases in Spain

Introducción. El retraso mental tiene una prevalencia aproximada del 2% en la población general, y la causa hereditaria más frecuente es el síndrome X frágil. Esta entidad afecta predominantemente a varones y está fundamentalmente causada por la expansión del triplete CGG en el gen FMR1. Recientemente, se ha demostrado que mutaciones en un nuevo gen llamado ARX (aristaless related homeobox) pueden ocasionar también una forma similar de retraso mental ligado al X, entreun amplio espectro de trastornos neurológicos relacionados (autismo, síndrome de Partington o síndrome de West, entre otros). La mutación más frecuentemente descrita, aproximadamente un 60% del total, es la duplicación de 24 pares de bases en el exón 2 (c.428_451 dup24), que produce una expansión de un tramo de polialanina en la proteína ARX. Casos clínicos.Se comunican tres casos de retraso mental no filiado, pertenecientes a dos familias distintas, en los que se halló la mutación en el gen ARX c.428_451 dup24 al realizar un estudio genético adicional al cribado de síndrome X frágil. Se describen los antecedentes personales y familiares, características fenotípicas y evolución de cada uno de ellos. Conclusión. El análisis molecular de dicha mutación debería considerarse de rutina para el diagnóstico genético de retraso mental en varones de causa no filiada

Introduction. Mental retardation has an approximated prevalence of 2% in the general population and its mostfrequent cause is X-fragile syndrome. This genetic disorder predominantly affects males and it is mainly caused by the expansion of CGG in FMR1 gene. Recently has been demonstrated that mutations in a new called ARX gene (aristalessrelated homeobox) can also cause a similar form of X linked mental retardation, as well as other neurological disorders (autism, Partington or West syndrome). The most frequent mutation that has been reported is the c.428_451 dup24, which comprises almost 60% of all described. It causes an expansion of a polyalanine tract of ARX protein. Case reports. We reportthree cases of mental retardation in two different families where the mutation in ARX gene c.428_451 dup24 was found while X-fragile syndrome screening was made. Personal and familiar history, phenotype and evolution are described. Conclusion. The molecular analysis of this mutation should be considered as a routine for the genetic diagnosis of mental retardation inmales of nondrafted cause

Síndrome de Wolff-Parkinson-White y enfermedad de Danon / Wolff-Parkinson-White’s syndrome and Danon’s disease

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Retraso mental de origen genético / Genetic mental retardation

Introducción. El retraso mental (RM) es la discapacidadmás frecuente y con mayor impacto en la vida de la persona afectada,su familia y la sociedad, con una incidencia estimada de un 1-3% en las poblaciones desarrolladas. Entre las causas que lo originan,un 30% parece ser de origen genético, un 15% de origenambiental, y el resto se desconoce. Objetivo. Dar una visión actualizadade las causas genéticas del RM y de cómo las recientesmetodologías permiten alcanzar un diagnóstico cada día en unnúmero mayor de casos para llegar a la prevención mediante elconsejo genético. Desarrollo. Las causas del RM son extremadamenteheterogéneas. Las causas genéticas podemos agruparlas en:alteraciones cromosómicas (aneuploidías, reordenamientos subteloméricos,síndromes microdelecionales o microduplicacionales),alteraciones monogénicas, metabólicas y multifactoriales. Graciasal desarrollo de nuevas técnicas de alta resolución –arrays dehibridación genómica comparada (CGH) y multiplex ligation probeamplification (MLPA)– se pueden detectar microduplicaciones ymicrodeleciones a lo largo de todo genoma, lo que está contribuyendoa la identificación de nuevos síndromes y genes asociados alRM. Conclusiones. Las bases genéticas del RM son muy variadas ycomplejas. Actualmente disponemos de tecnología para realizarmuchos tipos de estudios; no obstante, casi la mitad de los casos deRM quedan sin diagnosticar. Los antecedentes familiares, si sonpositivos, permitirán emitir un consejo genético aunque no tengamosun diagnóstico. Es necesario llegar a un diagnóstico exactopara poder ofrecer un diagnóstico prenatal o preimplantacional

Introduction. Mental retardation is a frequently occurring disorder with a major impact on the life of the affectedperson, the family and society, with an estimated incidence of 1-3% in developed countries. Among the etiologies that causemental retardation it would appear that 30% have a genetic origin, 15% have an environmental origin, and the rest have anunknown origin. Aim. To report the genetic causes of mental retardation and the new molecular techniques used in order toreach a diagnosis. The identification of the causes of mental retardation is of great interest due to the consequences it has inthe intervention, prognosis, estimation of risk of recurrence and its prevention. Development. Causes of mental retardationare extremely heterogeneous. Genetic causes can be classified as chromosomal alterations (aneuploidies, subtelomericrearrangements, microdeletion or microduplication syndrome), monogenic, metabolic, or multifactorial alterations. Thanksto the development of high-resolution new techniques –comparative genomic hybridization (CGH) arrays, and multiplexligation probe amplification (MLPA)– now we are able to detect microdeletions and microduplication all over the genome,which might be related with mental retardation. Conclusions. The genetic causes of mental retardation are highlyheterogeneous and complex. Nowadays and thanks to the new molecular techniques we are able to perform several studies,even though almost half of cases remain undiagnosed. In those undiagnosed cases with positive familial history a geneticcounseling can be provided. However, in order to perform a prenatal or a preimplantational study a genetic diagnosis isrequired

Retraso mental de origen genético. Presentación de la Red GIRMOGEN / Genetic mental retardation. Presentation of the girmogen network

Introducción. El retraso mental es la discapacidad másfrecuente y se pone en evidencia desde la infancia. La OrganizaciónMundial de la Salud (OMS) estima que afecta aproximadamenteal 3% de la población en los países industrializados. Entrelas causas que originan el retraso mental, parece que un 30% sonde origen genético, aunque en los últimos años los avances engenética molecular sobre nuevas mutaciones y nuevos genes responsablesdel retraso mental se suceden con increíble rapidez. Poresta razón, hace tres años un grupo de profesionales clínicos einvestigadores, que trabajábamos mayoritariamente en España enel síndrome X frágil (el más prevalente de los hereditarios de retrasomental), propusimos la creación de GIRMOGEN (Grupo de Investigaciónde Retraso Mental de Origen Genético). La mayoría denosotros habíamos constatado que muchos de los casos clínicosque llegaban a nuestras manos quedaban sin diagnóstico, y desconocíamosla prevalencia exacta de esta discapacidad en España.Desarrollo. GIRMOGEN fue financiada por el Instituto de SaludCarlos III. Está formada por ocho grupos; un noveno grupo se encargade la coordinación. Sus miembros están todos implicados en estudios clínicos o de investigación sobre el retraso mental de origengenético, y pertenecen a 15 hospitales y a cinco universidadesde un total de 11 comunidades autónomas del Estado español. Entresus objetivos se encuentran: juntar todos los datos de pacientesy familias en una base común para estudios epidemiológicos y deprevalencia; el reparto de genes a estudio para buscar mutaciones;crear protocolos consensuados de trabajo, y formar a los profesionalesen este campo. Conclusiones. En este suplemento, resultadode un curso de formación, se muestran todos nuestros resultados deestos tres años de trabajo

Introduction. Mental retardation is the most frequent disability and is already quite apparent in infancy. The WorldHealth Organisation (WHO) estimates that it affects approximately 3% of the population in industrialised countries. Amongthe aetiologies that cause mental retardation it would appear that 30% have a genetic origin, although in recent years theprogress made in molecular genetics in relation to new mutations and new genes that can account for mental retardationadvances at an incredible pace. It is for this reason that, three years ago, a group of clinicians and researchers, most of whomwere working in Spain on fragile X syndrome (the most prevalent of the hereditary causes of mental retardation), decided toset up the GIRMOGEN (Genetic Mental Retardation Research Group). Most of us had noticed how many of the clinical casesthat we dealt with went undiagnosed and that the exact prevalence of this disability in Spain was not known either.Development. GIRMOGEN was funded by the Carlos III Health Institute and is made up of eight groups; a ninth group isresponsible for coordinating the work. Its members are all involved in clinical studies or research into mental retardation witha genetic origin, and belong to 15 hospitals and to five universities from a total of 11 different autonomous communities inSpain. Some of its aims include gathering all the data on patients and families in a common database for epidemiological andprevalence studies; distributing genes to be studied in order to search for mutations; creating generally approved workprotocols, and training professionals in this field. Conclusions. In this supplement, which is the result of a training course, wereport all the findings we have obtained in these three years of work

Causas monogénicas de retraso mental ligado a X / Monogenic causes of X-linked mental retardation

Introducción y desarrollo. El retraso mental ligado a X(RMLX) constituye un grupo heterogéneo de entidades que, basándoseen su presentación clínica, tradicionalmente se ha clasificadoen sindrómico (RMS) y no sindrómico o inespecífico (RMX). La prevalencia de RMLX en varones se estima en un 10%, excluido el síndromeX frágil, causa monogénica más frecuente. Existen más de100 genes implicados en el RMLX. En este trabajo se revisan algunosfenotipos y genes implicados en el RMS. La talla baja y rasgostoscos hace sospechar el síndrome de Coffin-Lowry, que es secundarioa mutaciones del gen RPS6KA3 o RSK2. La hipoplasia cerebelosaorienta a alteraciones del gen OPHN1. En varones con rasgostoscos y anomalías genitales se ha de hacer despistaje de alfa talasemia;esta asociación es el resultado de mutaciones en el genATRX. De los genes implicados en el retraso mental y la epilepsia,destacan SLC6A8 (cuya alteración provoca un déficit en el transportede la creatina, fácilmente detectable en cuanto a la bioquímica)y ARX (también asociado a lisencefalia y distonía de las manos).Mutaciones en los genes PQBP1 y JARID1C se han identificadoen pacientes con retraso mental asociado a microcefalia y tallabaja. La hormona T3 elevada orienta a defectos del gen SLC16A2.Algunos de estos genes también se han implicado en el RMX, por loque esta distinción es menos clara molecularmente. Conclusiones.El cribado sistemático de todos los genes implicados en RMLX no esposible hoy en la práctica clínica. Es importante buscar rasgos fenotípicosdiferenciales en los varones con retraso mental que dirijan elestudio a genes específicos. La identificación del defecto molecularpermitirá un asesoramiento genético certero. Los microarrays deADN para el estudio de diversas mutaciones de un gran número degenes implicados en el retraso mental son una gran esperanza parael futuro

Introduction and development. The term X-linked mental retardation (XLMR) refers to a heterogeneous group ofconditions that, on the basis of their presenting symptoms, have traditionally been classified as being syndromic (SMR) andnon-syndromic or non-specific (XMR). The prevalence of XLMR in males is estimated to be 10%, excluding fragile X syndrome,which is the most common monogenic cause. There are over 100 genes involved in XLMR. In this work we review some of thephenotypes and genes involved in SMR. A small stature and coarse features indicate a suspected case of Coffin-Lowrysyndrome, which is secondary to mutations of the RPS6KA3 or RSK2 genes. Cerebellar hypoplasia points towards alterationsof the OPHN1 gene. In males with coarse features and genital abnormalities screening for alpha thalassemia must be carriedout; this association results from mutations in the ATRX gene. Of the genes involved in mental retardation and epilepsy, themost notable are SLC6A8 (which triggers a deficit in creatine transport when altered and which is easily detected with respectto its biochemistry) and ARX (also associated to lissencephaly and dystonia of the hands). Mutations in the PQBP1 andJARID1C genes have been identified in patients with mental retardation associated to microcephaly and short stature. A highlevel of T3 hormone points towards defects in the SLC16A2 gene. Some of these genes have also been implicated in XMR,which makes this distinction less clear molecularly speaking. Conclusions. Systematic screening of all the genes involved inXLMR is not possible in clinical praxis today. It is important to search for differential phenotypic features in males with mentalretardation that guide the study towards specific genes. Identification of the molecular defect will allow for correct geneticcounselling. DNA microarrays for the study of different mutations in a large number of genes involved in mental retardationare the great hope for the future

Síndrome X frágil / Fragile X syndrome

Introducción y desarrollo. El síndrome X frágil constituyela mayor causa genética heredable de retraso mental. Se tratade una mutación dinámica y se debe al incremento del número detripletes CGG en el exón 1 del gen FMR1, localizado en Xq27.3, ya la hipermetilación de la región genómica correspondiente, queimposibilita la producción del ARN mensajero y, por tanto, de laproteína FMRP. Según el número de repeticiones se pueden establecertres tipos de alelos: normal, con premutación y con mutacióncompleta. Sólo los individuos con mutación completa presentan elsíndrome X frágil. Recientemente se han descrito dos subfenotiposen el síndrome, asociados a la premutación, que se presentan a partirde la cuarta década. Conclusión. Se ha producido un incrementode mujeres portadoras de premutación con fallo ovárico precoz,a la vez que se ha descrito un cuadro neurológico de temblores intencionalesy ataxia entre portadores de la premutación (FXTAS)

Introduction and development. Fragile X syndrome is the main inheritable genetic cause of mental retardation. It isa dynamic mutation and is due to the increase in the number of CGG triplets in exon 1 of the FMR1 gene, located in Xq27.3,and to the hypermethylation of the corresponding genomic region, which impedes production of messenger RNA and, therefore,of FMRP protein. Three types of alleles can be established, according to the number of repetitions: normal, with premutationand with full mutation. Only individuals with full mutation have fragile X syndrome. Two sub-phenotypes of the syndrome,associated to premutation, have recently been reported and are seen to appear from the fourth decade of life onwards.Conclusions. The number of female carriers of a premutation with early ovarian failure has increased, while reports have alsoappeared describing a neurological picture of intentional trembling and ataxia among carriers of the premutation (FXTAS)

Retraso mental inespecífico ligado al cromosoma X / Non-specific X-linked mental retardation

Introducción. El retraso mental inespecífico se define porla ausencia de rasgos somáticos, neurológicos, bioquímicos o conductualesque caractericen una variante clínica concreta, y suponeuna elevada fracción del retraso mental ligado al X (RMLX). Losestudios de ligamiento genéticos demostraron su elevada heterogeneidadgenética. Desarrollo. Mediante estudios de ligamiento genéticoo la caracterización de reordenamientos cromosómicos enpacientes, actualmente se han identificado 22 genes distintos. Entreellos, destacan genes responsables de formas sindrómicas, talescomo RPS6KA3, ARX, JARID1C, XNP o MeCP2, en los que lasmutaciones más leves, con cierta actividad funcional, causan retrasoinespecífico. Las proteínas codificadas por estos genes se implicandirecta o indirectamente en la regulación de la expresión deotros genes. Por otra parte, genes como OPHN1, PAK3, ARHGEF6,FGD1 o TM4SF2 codifican para proteínas que interaccionan conrho GTPasas, y participan en la transmisión de las señales queregulan el desarrollo de axones y dendritas. Otros tipos de funcionesde los genes conocidos incluyen el establecimiento y modulaciónde las sinapsis (DLG3, IL1RAPL, NLGN4X, GDI1), regulaciónde la transcripción (ZNF41, ZNF81, PQBP1), de la traducción(FTSJ1), metabolismo de los ácidos grasos (FACL4), etc. Conclusiones.Cada gen identificado sólo justifica una fracción minoritariadel total del RMLX, de modo que en conjunto no alcanzan a explicarla mitad del RMLX inespecífico. Se asume que el número degenes RMLX aumentará en los próximos años mediante el desarrollode nuevas técnicas, que facilitarán el diagnóstico y asesoramientogenético en un futuro más o menos lejano

Introduction. Non-specific mental retardation is defined by the absence of somatic, neurological, biochemical orbehavioural features that characterise a particular clinical variant and accounts for a large percentage of cases of X-linkedmental retardation (XLMR). Genetic linkage studies showed it to have a high rate of genetic heterogeneity. Development. To date,genetic linkage studies or the characterisation of chromosomal rearrangement in patients have allowed 22 different genes to beidentified. Some of the most notable of these are the genes responsible for syndromic forms, such as RPS6KA3, ARX, JARID1C,XNP or MeCP2, in which the mildest mutations, with a certain amount of functional activity, cause non-specific retardation. Theproteins these genes code for are directly or indirectly involved in regulating the expression of other genes. Moreover, genes suchas OPHN1, PAK3, ARHGEF6, FGD1 or TM4SF2 code for proteins that interact with rho GTPases, and play a role in thetransmission of signals that regulate the development of axons and dendrites. Other types of functions of the known genes includeestablishing and modulating synapses (DLG3, IL1RAPL, NLGN4X, GDI1), regulating transcription (ZNF41, ZNF81, PQBP1)translation (FTSJ1), and fatty acid metabolism (FACL4), etc. Conclusions. Each gene that has been identified only accounts fora minor fraction of the total amount of XLMR, and even if taken together they still do not explain half the cases of non-specificXLMR. The number of XLMR genes is expected to rise in coming years with the development of new techniques that will facilitatediagnosis and genetic counselling in the relatively near future