Historia natural de la mucopolisacaridosis III en una serie de pacientes colombianos / Natural history of mucopolysaccharidosis type III in a series of Colombian patients

Introducción: La mucopolisacaridosis de tipo III (MPS III), o síndrome de Sanfilippo, es un trastorno de almacenamiento lisosómico con características neurodegenerativas progresivas, predominante del sistema nervioso central. Su diagnóstico se basa en el cuadro clínico, y priman alteraciones en el neurodesarrollo y neuropsiquiátricas, incluso antes de la presencia de alteraciones fenotípicas. El análisis bioquímico para identificar el tipo de glucosaminoglucanos presente, la determinación enzimática y el estudio de genética molecular confirman la enfermedad. Casos clínicos: Se realiza la descripción clínica de ocho pacientes con diagnóstico de MPS III en Colombia, con síntomas iniciales en relación con retraso del desarrollo y trastornos comportamentales evidenciados entre los 3 y 8 años, asociado a facies toscas, cejas pobladas, hepatomegalia y pérdida auditiva progresiva en todos los casos. Uno de los pacientes presentó anomalías cardíacas; dos de ellos, epilepsia focal; y en uno se evidenció atrofia óptica. Todos presentaron alteraciones en las neuroimágenes con evidencia de pérdida del volumen parenquimatoso, atrofia del cuerpo calloso y adelgazamiento cortical; el diagnostico se realizó a través de estudios bioquímicos de cromatografía de glucosaminoglucanos y todos cuentan con un estudio genético confirmatorio. Conclusiones: La MPS III es un desafío diagnóstico, particularmente en pacientes con un curso atenuado de la enfermedad, debido al curso variable, síntomas neuropsiquiátricos tempranos inespecíficos y falta de características somáticas evidentes en comparación con otros tipos de MPS. Cuando se tiene el diagnóstico definitivo, es fundamental brindar atención interdisciplinaria para el paciente y la familia, y apoyar el tratamiento de los síntomas físicos, garantizando ofrecer el mejor cuidado posible y la mejor calidad de vida para el paciente y su familia, al tratarse de una condición neurodegenerativa.(AU)

Introduction: Mucopolysaccharidosis type III (MPS III), also known as Sanfilippo syndrome, is a lysosomal storage disease with progressive neurodegenerative features, predominantly affecting the central nervous system. Diagnosis is based on clinical features, with neurodevelopmental and neuropsychiatric alterations taking precedence, including over phenotype alterations. The disease is confirmed by biochemical analysis to identify the type of glycosaminoglycans present, enzyme assay and molecular genetic studies. Case reports: A clinical description was performed for eight patients diagnosed with MPS III in Colombia. Their initial symptoms were related to developmental delay and behavioural disorders presenting between 3 and 8 years of age, associated in all cases with coarse facial features, thick eyebrows, hepatomegaly and progressive hearing loss. One of the patients presented cardiac anomalies; two presented focal epilepsy; and one presented optic atrophy. They all presented neuroimaging alterations, with evidence of parenchymal volume loss, corpus callosum atrophy and cortical thinning; the diagnosis was performed by biochemical glycosaminoglycan chromatography studies, and all patients have a confirmatory genetic study. Conclusions: MPS III is a challenge for diagnosis, particularly in its early stages and in patients in which the course of the disease is attenuated. This is due to its variable course, non-specific early neuropsychiatric symptoms, and the absence of obvious somatic features compared to other types of MPS. After a definitive diagnosis has been made, interdisciplinary care must be provided for the patient and their family, and support given for the treatment of physical symptoms, ensuring the best possible care and quality of life for the patient and their family, as the condition is neurodegenerative.(AU)

Hallazgos tempranos y tardíos en la resonancia cerebral de dos hermanos con síndrome de Hunter / Early and late brain resonance findings of two siblings with Hunter syndrome

Introducción: La mucopolisacaridosis de tipo II (MPS II) es una enfermedad lisosómica causada por deficiencia de la enzima iduronato-2-sulfatasa, ligada al cromosoma X, y produce un gran espectro de manifestaciones clínicas. Caso clínico: Se presenta el caso clínico de dos hermanos con MPS II de diferente origen paterno con la misma mutación genética; la edad en el momento del diagnóstico fue de 5 años (caso 1) y de 8 meses (caso 2). Dichos hermanos presentan hallazgos diferentes en la resonancia magnética cerebral entre sí: el caso 1 presentó hallazgos clásicos para la edad, y el caso 2 presentó múltiples hallazgos tempranos, como espacios perivasculares dilatados de hasta 9,5 mm y megacisterna magna, entre otros, sin presentar manifestaciones neurológicas. Conclusiones: La afectación cerebral del paciente del caso 2 se presentó antes del año de edad y previa a la hepatoesplenomegalia. La resonancia magnética se convierte en una herramienta de diagnóstico temprano para la MPS II.(AU)

Introduction: Mucopolysaccharidosis type II (MPS II) is a lysosomal disease caused by deficiency of the enzyme iduronate-2-sulfatase (IDS), linked to the X chromosome, producing a wide spectrum of clinical manifestations. Case report: We present the case of two siblings with MPS II of different paternal origin with the same genetic mutation; the age at the time of diagnosis was 5 years of age (case 1) and 8 months of age (case 2). These brethren present different findings in brain magnetic resonance imaging (MRI) with each other, case 1 presented classic findings for age, case 2 presented multiple early findings, such as dilated perivascular spaces up to 9.5 mm, magna megacisterna, among others; without neurological manifestations. Conclusion: This patient’s brain compromise was presented before the year of age and prior to hepatosplenomegaly, thus, MRI becomes an early diagnostic tool for MPS II.(AU)

Hallazgos audiológicos en niños con mucopolisacaridosis tipos i-iv / Audiological findings in children with mucopolysaccharidoses type i-iv

Objetivo: Revisión y descripción de la afectación otoaudiológica en el seguimiento de 23 niños con diagnóstico de mucopolisacaridosis (MPS) tipo I, II, III y IV. Métodos: Estudio retrospectivo de los hallazgos clínicos, audiológicos y tratamiento (médico y/o quirúrgico) de 23 niños con diagnóstico de MPS tipo I, II, III o IV en seguimiento en un hospital terciario entre 1997 y 2015. Resultados: Seis casos de MPSI, 8 de MPSII, 4 de MPSIII y 5 de MPSIV fueron revisados. Al inicio del seguimiento el 71,2% de los pacientes presentaban otitis media serosa (OMS) y el 54% de los casos presentaban algún tipo de hipoacusia. El comportamiento de la hipoacusia fue fluctuante en cada uno de los subgrupos de MPS, encontrando mayor afectación y variabilidad en los tipos I y II. Conclusiones: Los niños afectos de MPS tienen un alto riesgo de hipoacusia, siendo MPS tipo I y II los casos con mayor porcentaje de afectación audiológica y con un comportamiento menos homogéneo, mostrando un importante porcentaje de hipoacusias transmisivas que progresan a componentes mixtos o neurosensoriales. Se requiere un seguimiento periódico dada la importante repercusión de esta patología en la calidad de vida y en el desarrollo de estos pacientes (AU)

Objective: The aim of our study is to reflect hearing impairment of 23 children diagnosed with mucopolysaccharidosis (MPS) type I, II, III and IV. Methods: Retrospective study of the clinical, audiological and treatment (medical vs surgical) findings of 23 children diagnosed with MPS type I, II, III or IV followed at a Tertiary Referral Hospital between 1997 and 2015. Results: Six cases of MPSI, 8 of MPSII, 4 of MPSIII and 5 of MPSIV were reviewed. 71.2% of patients had secretory otitis media (SOM) and 54% of patients had some type of hearing loss (HL). The behaviour of hearing loss was variable in each of the subgroups of MPS, finding greater involvement and variability in types I and II. Conclusions: Children with MPS have a high risk of hearing loss. A significant percentage of transmissive HL progressing to mixed or sensorineural HL was observed. This was more common in types I and II. Periodic follow up of these patients is mandatory because of hearing impairment and consequences for their development and quality of life (AU)

Clinical response to long term enzyme replacement treatment in children, adolescent and adult patients with Hunter syndrome / Respuesta clinica al tratamiento prolongado con terapia de reemplazo enzimático en niños, adolescentes y adultos con Síndrome de Hunter

Background and objective: Since enzyme replacement treatment (ERT) with idursulfase is available for Hunter syndrome (HS; mucopolysaccharidosis type II), for the first time, disease progression can be limited and organ damage reduced or prevented. Patients and methods: We described retrospectively the clinical evolution of eight HS males, treated with ERT and followed in routine clinical practice in Hospital Infantil La Fe (Valencia, Spain). Results: We studied three children, three adolescents and two adults. Time from diagnosis to ERT ranged from 13.7 to 0.2 years, and duration of ERT ranged from 24 to 77.1 months. From the start of ERT, weight and height increased in children and adolescents and remained stable in adults. Glycosaminoglycans (GAG) decreased in all patients; in patient 5 (aged 23 years), we observed the highest reduction (86%) with recovery of carpal tunnel syndrome, splenomegaly and a decrease in nocturnal oxygen dependence. Conclusion: Our results show that ERT improve respiratory impairment and organomegalies and decrease GAGs levels in all patients including children, adolescent and adults. While cardiac manifestations and facial features stabilized, responses in other parameters were heterogeneous (AU)

Introducción y objetivo: Desde que la Terapia de reemplazo enzimático (TRE) con Idursulfasa está disponible para el Síndrome de Hunter (SH; mucopolisacaridosis tipo II) la progresión de la enfermedad puede limitarse y posiblemente reducir y prevenir el daño orgánico. Pacientes y métodos: Describimos retrospectivamente la evolución de 8 pacientes con SH, tratados con TRE y revisados según práctica clínica habitual en el Hospital Infantil La Fe (Valencia, España). Resultados: Estudiamos 3 niños, 3 adolescentes y 2 adultos El tiempo desde el diagnóstico hasta inicio de TRE fue de 0,2 a 13,7 añosy la duración de la TRE de 24 a 77,1 meses. Tras iniciar la TRE, el peso y la talla de los niños y adolescentes se incrementaron permaneciendo estable en los adultos. Los glucosaminoglicanos (GAG) disminuyeron en todos los pacientes; la mayor reducción (86%) se observó en un adulto que mejoró el túnel carpiano, disminuyó la esplenomegalia y la dependencia nocturna de oxígeno. Conclusión: Nuestros resultados muestran que la TRE mejora la función respiratoria, las organomegalias y reducen los niveles e GAGs urinarios en todos los pacientes incluyendo niños, adolescentes y adultos. Las manifestaciones cardiacas y facials permanecieron estables. Los resultados en otros parámetros fueron heterogéneos (AU)

Guía de práctica clínica para el tratamiento del síndrome de Hunter / Clinical practice guideline for the management of Hunter syndrome

El síndrome de Hunter (SH), o mucopolisacaridosis tipo ii , es una enfermedad producida por la deficiencia o ausencia de la enzima iduronato-2-sulfatasa (I2S) debida a mutaciones en el gen IDS. La deficiencia de la I2S ocasiona un bloqueo en el proceso de degradación de glucosaminoglucanos (GAG) en los lisosomas citoplasmáticos, lo que da lugar a su acumulación en las células. Esto provoca una alteración celular generalizada, y una eliminación aumentada de estos GAG en orina. El SH es una enfermedad hereditaria recesiva ligada al cromosoma X, que afecta a uno de cada 49.000-526.000 recién nacidos vivos varones. Su carácter multisistémico y progresivo hace que en algún momento de la evolución sea necesario el abordaje por distintas especialidades médicas. Recientemente se dispone de tratamiento de sustitución enzimática con I2S recombinante que mejora y ralentiza la evolución de la enfermedad, por lo que resulta clave el diagnóstico y tratamiento precoz. Por estas razones, se ha elaborado esta guía de práctica clínica (GPC), que pretende ayudar a los diferentes especialistas que están en contacto con pacientes que padecen el SH en la detección precoz, y en el seguimiento y tratamiento. La guía ha sido elaborada por un grupo de trabajo constituido por el Grupo Español de Hunter (equipo multidisciplinar formado por médicos especialistas expertos en el diagnóstico y tratamiento del SH) e investigadores con experiencia metodológica en el desarrollo de GPC. Las recomendaciones se basan en la síntesis de la evidencia científica disponible y en la experiencia de los expertos (AU)

The Hunter syndrome (HS), or mucopolysaccharidosis type II, is a disease caused by a deficiency or absence of the enzyme iduronate-2-sulfatase (I2S) due to mutations in the IDS gene. I2S deficiency causes a block in the degradation of glycosaminoglycans (GAG) in cytoplasmic lysosomes which leads to their accumulation in cells. This causes a generalized cellular disorder and increased elimination of these GAG in urine. The HS is an inherited X-linked recessive disease, which affects one in 49,000 to 526,000 male live births. The HS progressive and multisystem involvement usually causes the need of various medical specialties for managing the disease. Recently a new enzyme replacement therapy with recombinant I2S is available, which improves and slows the disease progression. Thus, early diagnosis and treatment are key factors for managing HS. For these reasons, this clinical practice guideline (CPG) has been developed. This CPG aims to help the different specialists who manage patients with SH in the early detection, follow-up and treatment. This guide has been developed by a working group set up by the Spanish Hunter Group multidisciplinary team of physician specialists in the diagnosis and management of HS) and researchers with methodological experience in developing GPC. The recommendations are based on the synthesis of the best available scientific evidence and the experience of experts (AU)

Hallazgos neurorradiológicos en una serie de pacientes con mucopolisacaridosis / Neuroimaging findings in patient series with mucopolysaccharidosis

Introduction: Mucopolysaccharidoses (MPS) are a group of inherited disorders due to lysosomal enzyme deficiencies. The aims of this study are to describe the neuroimaging findings in children evaluated in our hospital with this diagnosis, looking for a possible correlation of these alterations with the type of MPS and clinical severity, and finally to compare these findings with those previously reported. Material and methods: We retrospectively analysed the medical records of 19 patients who had been diagnosed with MPS between 1992 and 2010: 7 had type I (5 with Hurler syndrome and 2 with Hurler-Scheie syndrome), 10 had type II or Hunter syndrome (4 with the severe form and 6 with the mild form), 1 had type III or Sanfilippo syndrome and 1 had type VI or Maroteaux-Lamy syndrome. We assessed the brain neuroimaging studies: computed axial tomography (CAT) in 5 patients, and magnetic resonance imaging (MRI) in 15. Results: We observed a broad spectrum of neuroimaging anomalies. In CAT: mega cisterna magna (3/5, 60%). In brain MRI: dilated Virchow-Robin perivascular spaces (11/15, 73%), white matter abnormalities (11/15, 73%), and ventriculomegaly (5/15, 33%). Conclusions: Abnormal findings in neuroimaging studies are frequent in MPS (dilated Virchow-Robin perivascular spaces, white matter abnormalities and ventriculomegaly). Thus, given these abnormalities we should be aware of this possible diagnosis, particularly when typical signs and symptoms are present. However, we did not find a correlation between these findings and either any specific type of MPS or clinical severity (AU)

Introducción: Las mucopolisacaridosis (MPS) son un grupo de enfermedades hereditarias de depósito lisosomal. El objetivo de esta revisión es describir las alteraciones neurorradiológicas en los niños evaluados en nuestro hospital con este diagnóstico, buscar la posible correlación de estas alteraciones con el tipo de MPS y con la gravedad clínica, y comparar nuestros hallazgos con lo descrito en la literatura. Material y métodos:Revisamos retrospectivamente las historias clínicas de 19 pacientes diagnosticados de MPS en el periodo 1992-2010: 7 tipo I (5 con síndrome de Hurler y 2 con Hurler-Scheie), 10 tipo II o síndme de Hunter (4 con la forma grave y 6 con la moderada), 1 tipo III o síndrome de Sanfilippo y 1 tipo VI o síndrome de Maroteaux-Lamy. Se analizaron las pruebas de neuroimagen: tomografía computarizada (TC) en 5 pacientes y resonancia magnética craneal (RMC) en 15. Resultados: Encontramos un amplio espectro de alteraciones radiológicas. En la TC destaca la megacisterna magna (3/5, 60%); en la RMC el aumento de los espacios perivasculares (11/15, 73%), la alteración parcheada de la sustancia blanca (SB) (11/15, 73%) y la ventriculomegalia (5/15, 33%).Conclusiones: Algunas anomalías neurorradiológicas son frecuentes en las MPS (aumento de los espacios perivasculares, alteraciones de la SB, ventriculomegalia), por lo que ante estos hallazgos debemos investigar esta posibilidad diagnóstica, especialmente en pacientes con clínica compatible. No hemos hallado datos específicos de cada tipo de MPS, ni relación de estas alteraciones radiológicas con la gravedad de la forma clínica (AU)

Respuesta precoz a idursulfasa en un paciente de 31 años de edad con síndrome de Hunter / Early response to idursulfase in a 31-year old male patient with Hunter syndrome

La respuesta al tratamiento de sustitución enzimática [TSE] en el síndrome de Hunter [MPS II] se produce en la mayoría de los pacientes de forma temprana tras su inicio y persiste durante los primeros 12 a 18 meses. Sin embargo, casi todos los pacientes con MPS II tienen formas graves de la enfermedad y fallecen de manera prematura. Más del 90% de los sujetos fallecen antes de los 25 años y solamente una minoría sobrevive por encima de los 30. Existe información muy limitada acerca de la respuesta temprana al TSE entre pacientes adultos con síndrome de Hunter. Notificamos el caso de un varón de 31 años con MPS II, con una invalidez articular grave, pero una discapacidad cognitiva leve, que recibió tratamiento con idursulfasa durante seis meses. El modelo de respuesta observado fue similar al esperado en pacientes más jóvenes. La mejoría observada en la movilidad articular sugiere que pacientes de mayor edad, con afectación articular, pueden beneficiarse de la terapia con Idursulfasa incluso cuando el tratamiento se inicia en estadios más tardíos de la enfermedad(AU)

The response to Enzyme Replacement Therapy (ERT) in Hunter syndrome (MPS II) occurs early in most of the patients after its initiation and continues during the first 12-18 months. However, almost all the patients with MPS II have severe forms of the disease and death occurs prematurely. More than 90% of subjects die before 25 years, and only a minority will survive after the age of 30. There is very limited information on early response to ERT among adult patients with Hunter's syndrome. We report the case of a 31 year-old male with MPS II, with a remarkably severe joint disability, but mild cognitive impairment, who was treated with idursulfase for six months. The pattern of response observed, was similar to what can be expected in younger patients. The amelioration in joint mobility observed in this case suggests that older patients with advanced articular involvement may benefit from idursulfase, even when therapy is started in later stages of the disease(AU)

Avances en el conocimiento de la mucopolisacaridosis tipo II (síndrome de Hunter). Introducción / Advances in our knowledge of mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome). An introduction

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Experiencia mundial en el tratamiento de la mucopolisacaridosis tipo II: el registro HOS (Hunter Outcome Survey) / World-Wide experience in the treatment of mucopolysaccaharidosis type II: the hunter outcome survey (HOS) registry

Introducción. El síndrome de Hunter, o mucopolisacaridosis tipo II, es una enfermedad lisosomal por acumulación de glucosaminoglucanos debida a la deficiencia de la enzima iduronato-2-sulfatasa. El depósito en los diferentes tejidos de los glucosaminoglucanos es el responsable de la sintomatología clínica, que se manifiesta principalmente con afectación visceral, ósea y neurológica. En el momento actual, la disponibilidad de la iduronato-2-sulfatasa (idursulfasa) permite el tratamiento enzimático sustitutivo que abre nuevas expectativas en el pronóstico de estos pacientes. Desde 2005 se ha elaborado un registro para recoger datos de los pacientes con síndrome de Hunter, tanto con tratamiento de sustitución enzimática como sin él. En esta revisión presentamos los datos de los pacientes afectados por el síndrome de Hunter en el ámbito mundial incluidos en el registro hasta mayo de 2008. Desarrollo. El registro HOS (Hunter Outcome Survey) es un instrumento de seguimiento observacional y multicéntrico que tiene como objetivo la mejoría del conocimiento de la historia natural de la enfermedad y el impacto del tratamiento enzimático sustitutivo. Es un registro abierto a todos los pacientes afectados por la enfermedad que participan de forma voluntaria. En estos momentos hay 421 pacientes vivos incluidos en el registro, con una media de edad de 10 años, y 221 de ellos están en tratamiento enzimático sustitutivo con idursulfasa. Conclusión. Los registros específicos de enfermedades de baja prevalencia son importantes para mejorar el seguimiento de los pacientes, unificar pautas terapéuticas y determinar el impacto de nuevos tratamientos (AU)

Introduction. Hunter syndrome, or mucopolysaccharidosis type II, is a lysosomal disease caused by an accumulation of glycosaminoglycans due to a deficit of the enzyme iduronate-2-sulphatase. The clinical symptoms, which manifest chiefly as visceral, bone and neurological disorders, are caused by deposition of glycosaminoglycans in different tissues. Today, the existence of iduronate-2-sulfatase (idursulfase) makes it possible to carry out enzyme replacement therapy, which opens up new expectations in the prognosis of these patients. Since 2005 a registry has been kept to record data about patients with Hunter syndrome, whether they are under treatment or not. In this review, we report the data on the patients suffering from Hunter syndrome around the world who had been included in the registry up to May 2008. Development. The Hunter Outcome Survey (HOS) registry is an observation-based, multi-centre follow-up instrument that is aimed at improving our knowledge of the natural history of the disease and the impact of enzyme replacement therapy. It is a registry open to all patients affected by the disease who choose to take part, since participation is voluntary. There are currently 421 live patients included in the registry, with a mean age of 10 years, and 221 of them are undergoing enzyme replacement therapy with idursulfase. Conclusions. Specific registries of low-prevalence diseases are important to improve the monitoring of patients, to unify therapeutic guidelines and to determine the impact of new treatments (AU)

Manifestaciones neurológicas del síndrome de Hunter / Neurological manifestations of hunter syndrome

Introducción. La mucopolisacaridosis tipo II, o síndrome de Hunter, presenta con frecuencia manifestaciones neurológicas. Se revisan las diferencias entre el síndrome de Hunter grave y atenuado, las manifestaciones del sistema nervioso central y periférico, auditivas y visuales, así como las alteraciones observadas en la resonancia magnética craneal. Desarrollo. Se exponen las dificultades para diferenciar las formas graves y atenuadas de síndrome de Hunter, sobre todo en las formas fenotípicas ‘intermedias’. Se recogen las manifestaciones clínicas más destacadas y el manejo diagnóstico y terapéutico de la afectación cognitiva y conductual, la hidrocefalia, las crisis epilépticas, la compresión medular, los trastornos de la visión y la audición y el síndrome del túnel carpiano. Se analizan los resultados limitados y heterogéneos de los estudios de resonancia magnética craneal. Conclusiones. En el síndrome de Hunter grave, las alteraciones cognitivas y los trastornos de conducta protagonizan el período de neurodegeneración. La hipoacusia y el síndrome de túnel carpiano son frecuentes en el síndrome de Hunter grave y atenuado. Algunas complicaciones (hipoacusia, hidrocefalia, compresión medular, síndrome del túnel carpiano) presentan un mejor pronóstico si se detectan y tratan precozmente. En la actualidad no existe una clara correlación entre las alteraciones en la neuroimagen y la clínica. El estudio y seguimiento sistematizado y el tratamiento precoz sintomático y enzimático muy probablemente cambiarán la historia natural de muchos pacientes con síndrome de Hunter (AU)

Introduction. Mucopolysaccharidosis type II, or Hunter syndrome, often presents neurological manifestations. This study examines the differences between severe and mild Hunter syndrome and between central and peripheral nervous system as well as auditory and visual manifestations; it also looks at the alterations observed in magnetic resonance imaging of the head. Development. The difficulties involved in distinguishing between severe and mild forms of Hunter syndrome, above all in the ‘intermediate’ phenotypic forms, are also discussed. The study also reports the most notable clinical manifestations and the diagnostic and therapeutic management of the cognitive and behavioural disorders, hydrocephalus, epileptic seizures, spinal cord compression, visual and hearing disorders, and carpal tunnel syndrome. Finally, the limited, heterogeneous findings from magnetic resonance imaging of the head are analysed. Conclusions. In severe Hunter syndrome, the lead factors during the period of neurodegeneration are cognitive disorders and conduct disorders. Hypoacusis and carpal tunnel syndrome are frequent in both severe and mild Hunter syndrome. Some complications (hypoacusis, hydrocephalus, spinal cord compression, carpal tunnel syndrome) offer a better prognosis if they are detected and treated at an early stage. Currently there is no clear correlation between neuroimaging alterations and the clinical features. Systematic study and monitoring, together with early symptomatic and enzyme treatment are likely to change the natural history of many patients with Hunter syndrome (AU)

Eficacia y objetivos terapéuticos del tratamiento enzimático sustitutivo en la mucopolisacaridosis tipo II (síndrome de Hunter) / Effectiveness and therapeutic aims of enzyme replacement therapy in mucopolysaccharidosis type II (Hunter Syndrome)

Introducción. La mucopolisacaridosis tipo II (MPS II), o síndrome de Hunter, es una enfermedad lisosomal de herencia recesiva ligada al cromosoma X, causada por el déficit de la enzima iduronato 2 sulfatasa. El tratamiento de las enfermedades lisosomales en general, y de las MPS en particular, ha cambiado en los últimos 25 años de forma espectacular. En la actualidad, el desarrollo del tratamiento enzimático sustitutivo (TES) ha emergido en las enfermedades lisosomales como una nueva opción terapéutica. Desarrollo. El desarrollo del TES ha ofrecido a estos pacientes los primeros beneficios terapéuticos. En el año 2006, la Food and Drug Administration estadounidense aprobó el uso de la idursulfasa, y en Europa fue la European Medicines Agency quien lo aprobó en enero de 2007. En torno al tratamiento con la idursulfasa se plantea en la actualidad una reflexión: ¿tratar o no tratar el síndrome de Hunter? El TES, a pesar de ser una alternativa prometedora, tiene hoy por hoy algunas limitaciones que hacen imprescindible este planteamiento. A lo largo de esta revisión se analizan tanto los efectos beneficiosos como las limitaciones actuales con el TES. Conclusión. Para responder adecuadamente a esta cuestión, es necesaria la consecución de los siguientes objetivos teóricos: valorar la eficacia terapéutica y la relevancia clínica del TES en la MPS II, desarrollar los biomarcadores adecuados para la monitorización del tratamiento y marcar unos objetivos terapéuticos adecuados que nos ayuden a establecer las indicaciones del TES (AU)

Introduction. Mucopolysaccharidosis type II (MPS II), or Hunter syndrome, is a lysosomal disease that is transmitted by recessive inheritance linked to the X chromosome and is caused by an iduronate-2-sulphatase enzyme deficit. The treatment of lysosomal diseases in general and MPS in particular has undergone spectacular changes over the last 25 years. At present, the development of enzyme replacement therapy (ERT) is being used as a new therapeutic option in the treatment of lysosomal diseases. Development. The development of ERT has offered these patients the first therapeutic benefits. In 2006, the US Food and Drug Administration authorised the use of idursulfase, and in Europe it was approved by the European Medicines Agency in January 2007. The following question arises with respect to treatment with idursulfase today: do we treat Hunter syndrome or not? Despite being a promising alternative, at the present time ERT has a number of limitations that make it necessary to pose this question. Throughout this review we will analyse both the beneficial effects and the current drawbacks of ERT. Conclusions. To be able to answer this question properly, the following theoretical objectives have to be accomplished: appraisal of the therapeutic effectiveness and clinical relevance of ERT in MPS II, development of suitable biomarkers for monitoring the treatment and setting suitable therapeutic aims that help us to establish the indications of ERT (AU)

Actualización clínica del síndrome de Hunter (MPS II). Introducción / Clinical update on Hunter syndrome (MPS II). Introduction

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Experiencia clínica del tratamiento de sustitución enzimática con idursulfasa / Clinical study of enzyme replacement therapy with idursulfase

Introducción. El tratamiento de sustitución enzimática en las enfermedades lisosomales se ha desarrollado especialmente en las dos últimas décadas. Se revisa la experiencia inicial del TSE con idursulfasa en el síndrome de Hunter (mucopolisacaridosis II) y se examinan aspectos relevantes en el uso de esta enzima. Desarrollo. Un ensayo preclínico en un ratón knock-out demostró una disminución de glucosaminoglucanos, tanto en la orina como en los tejidos, tras el tratamiento con idursulfasa. En un estudio clínico en fase I/II, al azar, doble ciego y controlado con placebo, en 12 pacientes con síndrome de Hunter, el tratamiento con idursulfasa mostró un buen perfil de seguridad y, además, una disminución de la excreción de glucosaminoglucanos, así como de las visceromegalias. Los 12 pacientes continuaron, de forma abierta, el estudio hasta los dos años con resultados también favorables. Un reciente estudio en fase II/III, al azar, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico y multinacional, en 96 pacientes con síndrome de Hunter, durante un año, mostró que la administración de idursulfasa en dosis de 0,5 mg/kg mejoraba significativamente la puntuación final ‘compuesta’, suma de los cambios en el porcentaje de la capacidad vital forzada predicha y en el test de marcha de 6 minutos, en comparación con la respuesta obtenida con placebo, tanto en el grupo de tratamiento semanal (p = 0,0049) como bisemanal (p = 0,0416). También mejoraron de forma significativa muchos de los parámetros de eficacia secundaria, sobre todo en el grupo de tratamiento semanal. El tratamiento con idursulfasa se toleró bien, con efectos adversos, en general, leves o moderados. Se detectaron anticuerpos IgG hasta en un 46,9% de los tratados de ambos grupos, sin aparente relación con los efectos adversos o la respuesta clínica. Conclusión. El tratamiento con 0,5 mg/kg de idursulfasa en infusión intravenosa semanal suele tolerarse bien y parece mejorar los síntomas somáticos de los pacientes con mucopolisacaridosis II (AU)

Introduction. Important advances have been made in enzyme replacement therapy in the treatment of lysosomal diseases over the last two decades. Here we review the initial ERT trial using idursulfase in Hunter syndrome (mucopolysaccharidosis type II) and we also examine relevant aspects of the use of this enzyme. Development. A preclinical trial in a knockout mouse showed a decrease in glycosaminoglycans, both in urine and in tissues, following treatment with idursulfase. In a randomised, double-blind, placebo-controlled clinical study in phase I/II conducted in 12 patients with Hunter syndrome, treatment with idursulfase displayed a good safety profile and also a decrease in the excretion of glycosaminoglycans and cases of visceromegaly. The 12 patients continued the study in an open manner for two years and favourable outcomes were also obtained. A recent randomised, double-blind, placebo-controlled, multi-centre and multinational study in phase II/III conducted with 96 patients with Hunter syndrome over one year showed that the administration of 0.5 mg/kg doses of idursulfase significantly improved the final ‘combined’ score, which was the sum of the changes in the percentage of predicted forced vital capacity and in the 6-minute walk test, in comparison to the response obtained with a placebo. This result was the same for the weekly treatment group (p = 0.0049) and the fortnightly group (p = 0.0416). Many of the secondary effectiveness parameters also improved significantly, especially in the weekly treatment group. Treatment with idursulfase was well tolerated, with side effects that were, generally speaking, mild or moderate. IgG antibodies were detected in up to 46.9% of the patients treated in the two groups, but no apparent relation with the side effects or the clinical response was observed. Conclusions. Treatment with 0.5 mg/kg of idursulfase in weekly intravenous infusions is usually well tolerated and seems to improve the somatic symptoms in patients with mucopolysaccharidosis type II (AU)

Seguimiento de pacientes con síndrome de Hunter: el registro HOS (Hunter Outcome Survey) / Follow-up of patients with Hunter syndrome: the Hunter Outcome Survey (HOS) registry

Introducción. El síndrome de Hunter o mucopolisacaridosis tipo II es una enfermedad de herencia ligada al cromosoma X, que se debe al déficit del enzima iduronato-2-sulfatasa y se presenta principalmente con semiología ósea, neurológica y visceral. Para potenciar el conocimiento de su historia natural se ha elaborado un registro que recoge datos de la historia clínica de los pacientes. En esta revisión se da a conocer el funcionamiento del registro y los primeros datos de pacientes españoles con síndrome de Hunter incluidos en él. Desarrollo. El registro HOS (Hunter Outcome Survey) es un instrumento de seguimiento observacional a largo plazo, multicéntrico e internacional, abierto a todos los pacientes con la enfermedad. El registro incluye datos clínicos y de exploraciones complementarias que se realizan en la práctica habitual durante la atención a estos pacientes. Tiene como objetivos principales: la descripción de la población de pacientes afectada por la enfermedad, la mejoría del conocimiento de su evolución natural, la vigilancia de la seguridad y efectividad del tratamiento de sustitución enzimática en los pacientes candidatos a éste y la creación de una base de datos que permita la elaboración de guías de práctica clínica. Conclusión. Los registros específicos de enfermedades de baja prevalencia, como es el caso del registro HOS para pacientes con síndrome de Hunter, son importantes para mejorar el seguimiento de los pacientes y determinar el impacto de nuevos tratamientos. El registro HOS español ha supuesto un avance en el conocimiento de la situación actual de los pacientes registrados en el país (AU)

Introduction. Hunter syndrome, or mucopolysaccharidosis type II, is an inherited disease linked to the X chromosome that is caused by a deficit of the enzyme iduronate-2-sulfatase and its main symptoms affect the bones, neurological system and the viscera. In order to further our knowledge of its natural history, a registry containing data about patients' clinical histories was compiled. The purpose of this review is to describe how the registry works and to present the initial data concerning Spanish patients with Hunter syndrome included in it. Development. The Hunter Outcome Survey (HOS) registry is a multicentre, world-wide, observational, long-term follow-up study that is open to all patients diagnosed with the disease. The registry includes clinical data and information from the complementary examinations that are commonly performed as usual practice while attending these patients. Its main aims are to describe the population of patients with the disease, to further our knowledge of its natural history, to keep a check on the safety and effectiveness of enzyme replacement therapy in patients who are candidates for such treatment and to create a database that makes it possible to draw up a set of guidelines for clinical practice. Conclusions. Specific registries of low-prevalence diseases, such as the HOS registry for patients with Hunter syndrome, are important to improve the follow-up of patients and to determine the impact of new treatments. The Spanish HOS registry is an important step forward in furthering our knowledge of the current situation of the patients registered throughout the country (AU)

Aspectos neuroimaginológicos en las mucopolisacaridosis: correlación con el retraso mental / Neuroimaging features in mucopolysaccharidosis: their correlation with mental retardation

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Diagnóstico de la mucopolisacaridosis II (síndrome de Hunter) en atención primaria / Diagnosis of mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome) by primary care physicians

La reciente disposición de un tratamiento enzimático sustitutivo para la enfermedad de Hunter, o mucopolisacaridosis II, así como la necesidad de practicar en todos los casos un estudio familiar para la identificación de mujeres portadoras de la mutación responsable de la enfermedad, exige el diagnóstico precoz de los pacientes afectados. Mientras no se disponga de un test fiable para el examen sistemático neonatal, el diagnóstico de la enfermedad de Hunter se basa en la correcta interpretación de los signos y síntomas de los pacientes y en la utilización juiciosa de los exámenes complementarios por parte del médico de atención primaria

To make use of the recently introduced enzyme replacement therapy for Hunter disease (mucopolysaccharidosis II [MPS II]) and the currently available molecular study of the families in order to identify male patients and female carriers of the pathogenic mutations, the early diagnosis of the patients is essential. As there is still no definitive test for neonatal screening for MPS II, the diagnosis of the disease depends on the correct interpretation of the signs and symptoms of the patients and on the judicious use of complementary examinations by primary care physicians

Avances en el tratamiento de las enfermedades lisosomales en la infancia / Advances in the treatment of lysosomal diseases in infancy

Objetivo. El tratamiento de las enfermedades lisosomalesha experimentado cambios muy significativos en las últimas décadas.Se revisan las distintas vías de tratamiento: las ya consolidadascomo el trasplante de precursores hematopoyéticos (TPH) y la terapiade reemplazamiento enzimático (TRE), las nuevas estrategiasterapéuticas con pequeñas moléculas como la terapia de reducciónde sustrato (TRS) o la terapia de ‘mejora’ enzimática (TME) y lasexperimentales como la terapia génica. Desarrollo. Se revisa el estadode la TRE en general y en especial en la enfermedad de Gaucher,enfermedad de Fabry, mucopolisacaridosis tipo I, enfermedad dePompe y los primeros pasos en el síndrome de Hunter y el síndromede Maroteaux-Lamy y se evalúan sus resultados, indicaciones, seguridad ridad y efectos adversos. Se examina el valor actual del TPH en estasenfermedades y más específicamente en el síndrome de Hurler,síndrome de Maroteaux-Lamy, leucodistrofia de células globoides,leucodistrofia metacromática y enfermedad de Gaucher. Se comunicanlos resultados iniciales obtenidos con TRS, TME y con terapia génica.Conclusiones. Se han producido grandes avances en el tratamientode algunas enfermedades lisosomales en las últimas décadasgracias a un uso juicioso del TPH y la TRE y se abren nuevas perspectivascon la aplicación de novedosos instrumentos terapéuticoscomo la TRS y la TME

Aims. The treatment of lysosomal diseases has undergone a number of significant changes in recent decades.Here we review the different therapeutic approaches that can be used: the well-consolidated haematopoietic stem-celltransplants (HST) and enzyme replacement therapy (ERT), the new therapeutic strategies with small molecules such assubstrate reduction therapy (SRT) or enzyme ‘enhancement’ therapy (EET) and experimental approaches like gene therapy.Development. We review the status of ERT in general and more particularly in Gaucher disease, Fabry disease,mucopolysaccharidosis type I, Pompe disease and the first stages of Hunter disease and Maroteaux-Lamy syndrome. Theiroutcomes, indications, safety and side effects are also evaluated. We examine the value of HST in these diseases and moreparticularly in Hurler syndrome, Maroteaux-Lamy syndrome, globoid cell leukodystrophy, metachromatic leukodystrophyand Gaucher disease. The initial results from using SRT, EET and with gene therapy are briefly outlined. Conclusions. Agreat deal of progress has been made in the treatment of some lysosomal diseases in recent decades due to careful use of HSTand ERT. Furthermore, the application of the latest therapeutic instruments such as SRT and EET opens up new perspectivesin this field

Manifestaciones cutáneas del síndrome de Hunter / Cutaneous manifestations of hunter syndrome

Las mucopolisacaridosis son un grupo de enfermedades de depósito en las cuales el déficit de una determinada enzima lisosomal produce la acumulación de mucopolisacáridos en los lisosomas de las células de varios órganos, incluyendo la piel. El síndrome de Hunter o mucopolisacaridosis tipo II se debe al déficit de la iduronato 2 sulfatasa, que da lugar al depósito y aumento de la excreción urinaria de dermatán y heparán sulfato. Las manifestaciones del síndrome de Hunter incluyen disostosis múltiples, organomegalia, facies tosca, ausencia de opacidad corneal y retraso mental con deterioro neurológico progresivo en la forma grave. Cambios cutáneos no específicos que pueden verse en todas las mucopolisacaridosis son piel engrosada con pérdida de elasticidad en codos y rodillas, pelo áspero e hipertricosis. La presencia de pápulas de color marfil sobre la región escapular y las caras laterales externas de brazos y muslos son típicas y casi patognomónicas del síndrome de Hunter. Se presenta el caso de un niño con la forma moderada del síndrome de Hunter que presenta lesiones cutáneas características de este síndrome (AU)

Enfermedad de hunter: revisión clínica y actualización / Hunter's disease: clinical review and update

Introducción. La enfermedad de Hunter es una mucopolisacaridosis (MPS) recesiva ligada al cromosoma X, causada por la deficiencia de la enzima iduronato-2-sulfatasa.Objetivo: Estudiamos los niños con enfermedad de Hunter evaluados en nuestro hospital en el período 1994-2000, y analizamos las principales características clínicas, diagnósticas y terapéuticas de esta mucopolisacaridosis. Pacientes y métodos. Revisamos los antecedentes familiares, motivo de consulta, hallazgos clínicos, estudio diagnóstico, tratamiento y evolución de 4 niños con este trastorno. Resultados. En tres de los pacientes había antecedentes familiares sugestivos de mucopolisacaridosis. El cuadro clínico característico (fenotipo Hurler) era llamativo desde el inicio de la enfermedad en los tres casos severos. En todos los pacientes se constató un aumento de glucosaminoglucanos en orina y una disminución de la actividad de iduronato-2-sulfatasa en suero y/o fibroblastos. En los 4 niños se realizó análisis molecular mediante amplificación por reacción en cadena de la polimerasa (PCR). En el caso moderado se llevó a cabo trasplante de médula ósea de un donante idéntico familiar, falleciendo 33 días después. (AU)