El receptor nuclear NOR-1 (Neuron-derived Orphan Receptor-1) en el remodelado vascular patológico / Nuclear receptor NOR-1 (Neuron-derived Orphan Receptor-1) in pathological vascular remodelling and vascular remodelling

En el remodelado vascular patológico juegan un papel clave las células vasculares y su interacción con las células inflamatorias y del sistema inmune. En este proceso intervienen una gran cantidad de genes y proteínas regulados de forma coordinada por un reducido número de factores de transcripción. En los últimos años las investigaciones sobre una pequeña subfamilia de factores de transcripción, la subfamilia NR4A, han tenido un gran impacto sobre nuestra comprensión de la biología vascular. Los receptores NR4A1 (Nur77), NR4A2 (Nurr1) y NR4A3 (NOR-1) son productos de genes de respuesta temprana cuya expresión es inducida por múltiples estímulos fisiopatológicos y físicos. Su amplia distribución en los diferentes tejidos y células los sitúan en el control de numerosos procesos como la diferenciación, la proliferación, la supervivencia y la apoptosis celular, así como la inflamación y el metabolismo de lípidos y carbohidratos. Esta revisión analiza el papel de estos receptores, particularmente de NOR-1, en el remodelado vascular patológico asociado a la aterosclerosis, el aneurisma de aorta abdominal y la hipertensión arterial pulmonar. (AU)

Vascular cells and their interaction with inflammatory cells and the immune system play a key role in pathological vascular remodeling. A large number of genes and proteins regulated in a coordinated manner by a small number of transcription factors are involved in this process. In recent years, research on a small subfamily of transcription factors, the NR4A subfamily, has had a major impact on our understanding of vascular biology. The NR4A1 (Nur77), NR4A2 (Nurr1) and NR4A3 (NOR-1) receptors are products of early response genes whose expression is induced by multiple pathophysiological and physical stimuli. Their wide distribution in different tissues and cells places them in the control of numerous processes such as cell differentiation, proliferation, survival and apoptosis, as well as inflammation and the metabolism of lipids and carbohydrates. This review analyzes the role of these receptors, particularly NOR-1, in pathological vascular remodeling associated with atherosclerosis, abdominal aortic aneurysm and pulmonary arterial hypertension. (AU)

Receptor mineralocorticoide extrarrenal. Una posible nueva diana para combatir el daño vascular / Extrarenal mineralocorticoid receptor. A potential new target against vascular damage

El receptor mineralocorticoide (MR) y su principal ligando la aldosterona juegan un papel fundamental en la regulación de la presión arterial a través de sus efectos facilitadores de la reabsorción de sodio y agua. Los antagonistas del receptor de la aldosterona son fármacos de probada eficacia, que en la actualidad se utilizan en pacientes seleccionados con hipertensión arterial resistente. Además, estos fármacos aumentan la supervivencia en diversas circunstancias como en la insuficiencia cardiaca, proporcionan protección renal en pacientes con enfermedad renal crónica y tienen efectos beneficiosos adicionales en otras patologías. Más allá de sus efectos cardiorrenales, en la actualidad sabemos que el MR se expresa en otros tejidos como células musculares lisas y endoteliales vasculares mediando efectos deletéreos tales como remodelado vascular, rigidez vascular y disfunción endotelial, los cuales son factores pronósticos de futuros eventos cardiovasculares. Además, nuevas evidencias experimentales demuestran que el MR se expresa también en células adyacentes a la vasculatura como células inmunes y adipocitos a través de los cuales podría influir en la función y estructura vascular. Entre los mecanismos responsables de dichos efectos se incluyen mecanismos genómicos y no genómicos, que facilitan la producción de especies reactivas de oxígeno de distintas fuentes, entre las que destaca la enzima NADPH oxidasa, así como de otros mediadores inflamatorios. En este artículo se revisan las evidencias experimentales y clínicas que sugieren que la activación del MR por aldosterona es un importante mediador de daño vascular a través de la producción de especies reactivas de oxígeno

Mineralocorticoid receptor (MR) and its main ligand aldosterone, play a key role in the regulation of blood pressure through their effects increasing sodium and water reabsorption. MR antagonists are effective drugs that are currently used in selected patients with resistant hypertension. In addition, these drugs increase patients survival in specific circumstances such as heart failure, they offer renal protection in chronic kidney disease patients and they have beneficial effects in other pathologies. Besides MR cardiorenal effects, it is now accepted that MR is expressed in other tissues and cells such as vascular smooth muscle cells and endothelial cells where excessive MR activation induces deleterious effects such as vascular remodeling and stiffness and endothelial dysfunction, which are prognostic factors for future cardiovascular events. Moreover, novel evidence demonstrate that MR is also expressed in non-vascular cells adjacent to vessels such as immune cells and adipocytes that might influence vascular function and structure. Among the mechanisms responsible for these effects of MR are genomic and non genomic mechanisms that facilitate reactive oxygen species production mainly from the NADPH oxidase enzyme, as well as production of other inflammatory mediators. Here we review the experimental and clinical evidence that suggest that MR activation by aldosterone is an important mediator of vascular damage through the production of reactive oxygen species

Treinamento de força atenua as hipertrofias renal e cardíaca decorrentes da hipertensão renovascular / El entrenamiento de fuerza alivia las hipertrofias renal y cardiaca resultantes de la hipertensión renovascular / Strength training attenuates kidney and cardiac hypertrophy resulting from renovascular hypertension

Objetivo: Avaliar os efeitos do treinamento de força sobre as hipertrofias renal e cardíaca induzida pela hipertensão renovascular em ratos. Método: Dezoito ratos Wistar foram divididos em três grupos: Sham, hipertenso (2K1C) e hipertenso treinado (2K1C-TR). Os animais foram induzidos a hipertensão renovascular através da ligadura da artéria renal esquerda. O treinamento de força foi iniciado quatro semanas após a indução da hipertensão renovascular, teve duração de 12 semanas e foi realizado a 70% de uma repetição máxima. Ao final foi medida pressão arterial, frequência cardíaca e parâmetros das hipertrofias renal e cardíaca. Resultados: O treinamento de força promoveu a redução da frequência cardíaca (p=0.0025) e da pressão arterial (p=0.01). Além disso, o treinamento diminuiu as massas absolutas do rim (p=0.0001) e coração (p=0.006), e os índices de hipertrofias renal e cardíaca, tanto normalizado pela massa corporal dos animais (p=0.0001 e p=0.001, respectivamente) como normalizado pelo comprimento da tíbia (p=0.004 e p=0.0004, respectivamente). Conclusão: O treinamento de força tem efeitos benéficos na hipertensão renovascular em animais, sendo capaz de reduzir a pressão arterial e a frequência cardíaca, além de atenuar o desenvolvimento das hipertrofias renal e cardíaca em ratos com hipertensão renovascular

Objetivo: Evaluar los efectos del entrenamiento de fuerza sobre las hipertrofias renal y cardíaca inducidas por la hipertensión renovascular en ratas. Método: Dieciocho ratas se dividieron en tres grupos: simulado, hipertenso (2R1C) e hipertenso entrenado (2R1C-TR). Los animales fueron inducidos a la hipertensión renovascular a través de la ligadura de la arteria renal izquierda. El entrenamiento de fuerza se inició cuatro semanas después de la inducción de la hipertensión renovascular, duró 12 semanas y se realizó al 70% de una repetición máxima. Al final se midió la presión arterial, la frecuencia cardiaca y los parámetros de las hipertrofias renal y cardíaca. Resultados: El entrenamiento de fuerza promovió la reducción de la frecuencia cardíaca (p=0.0025) y la presión arterial (p=0.01). Además el entrenamiento disminuyó las masas absolutas de los riñones (p=0.0001) y el corazón (p=0.006), y los índices de hipertrofias renal y cardíaca, tanto normalizado por la masa corporal de los animales (p=0.0001 e p=0.001, respectivamente) como normalizado por la longitud de la tibia (p=0.004 e p=0.0004, respectivamente). Conclusión: El entrenamiento de fuerza tiene efectos beneficiosos en la hipertensión renovascular en animales, siendo capaz de reducir la presión arterial y la frecuencia cardíaca, además de atenuar el desarrollo de las hipertrofias renal y cardíaca en ratas con hipertensión renovascular

Objective: To evaluate the effects of strength training on renal and cardiac hypertrophy induced by the renovascular hypertension in rats. Method: Eighteen male rats were divided into three groups: sham, hypertensive (2K1C) and trained hypertensive (2K1C-TR). The animals were induced to renovascular hypertension through ligation of the left renal artery. Strength training was initiated four weeks after the induction of renovascular hypertension, had the duration of 12 weeks and was performed at 70% of one maximum repetition. At the end, it was measured blood pressure, heart rate and parameters of renal and cardiac hypertrophies. Results: Strength training promoted reduction in heart rate (p=0.0025) and blood pressure (p=0.01). In addition, training decreased the absolute masses of the kidney (p=0.0001) and heart (p=0.006), and the indexes of renal and cardiac hypertrophy, both normalized by the body mass of the animals (p=0.0001 e p=0.001, respectively) and by the length of the tibia (p=0.004 e p=0.0004, respectively). Conclusion: Strength training has beneficial effects on renovascular hypertension in animals, being able to reduce blood pressure and heart rate, attenuating the development of renal and cardiac hypertrophies in rats with renovascular hypertension

Angiogénesis y obstrucción microvascular: ¿constituye ya una diana terapéutica? / Angiogenesis and microvascular obstruction: still a research topic or a new therapeutic target?

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Mineralocorticoid receptor antagonism protects the aorta from vascular smooth muscle cell proliferation and collagen deposition in a rat model of adrenal aldosterone-producing adenoma

The number of patients with adrenal aldosterone-producing adenomas (APAs) has gradually increased. However, even after adenoma resection, some patients still suffer from high systolic blood pressure (SBP), which is possibly due to great arterial remodeling. Moreover, mineralocorticoid receptors (MRs) were found to be expressed in vascular smooth muscle cells (VSMCs). This study aims to determine whether MR antagonism protects the aorta from aldosterone-induced aortic remolding. Male rats were subcutaneously implanted with an osmotic minipumps and randomly divided into four groups: control; aldosterone (1 μg/h); aldosterone plus a specific MR antagonist, eplerenone (100 mg/kg/day); and aldosterone plus a vasodilator, hydralazine (25 mg/kg/day). After 8 weeks of infusion, aortic smooth muscle cell proliferation and collagen deposition, as well as the MDM2 and TGF-Beta1 expression levels in the aorta, were examined. Model rats with APAs were successfully constructed. Compared with the control rats, the model rats exhibited (1) marked SBP elevation, (2) no significant alteration in aortic morphology, (3) increased VSMC proliferation and MDM2 expression in the aorta, and (4) enhanced total collagen and collagen III depositions in the aorta, accompanied with up-regulated expression of TGF- Beta1. These effects were significantly inhibited by co-administration with eplerenone but not with hydralazine. These findings suggested that specific MR antagonism protects the aorta from aldosterone-induced VSMC proliferation and collagen deposition

La sobreexpresión vascular de la lisil oxidasa altera la estructura de la matriz extracelular e induce estrés oxidativo / Vascular lysyl oxidase over-expression alters extracellular matrix structure and induces oxidative stress

Introducción: La lisil oxidasa (LOX) contribuye al ensamblaje de las fibras de colágeno y elastina de la matriz extracelular (MEC). Hemos determinado las consecuencias de la sobreexpresión vascular de LOX sobre la estructura de la MEC y su contribución al estrés oxidativo. Métodos: Los estudios se desarrollaron en ratones que sobreexpresan la LOX (Tg) específicamente en células musculares lisas vasculares (CMLV). Se realizaron análisis por PCR a tiempo real, tinción de rojo sirio, producción de H2O2 y actividad NADPH oxidasa. Se caracterizaron las fenestras de la lámina elástica interna mediante microscopia confocal. Resultados: Las CMLV de ratones transgénicos presentaron niveles de actividad LOX superiores a los de animales control. En consonancia, las células transgénicas depositaron más fibras de elastina organizada y sus sobrenadantes indujeron un mayor ensamblaje de colágeno en ensayos in vitro. El nivel de colágeno maduro fue superior en la pared vascular de ratones Tg, que presentaban una menor área de las fenestras y un aumento de la expresión de la fibulina-5. La producción vascular de H2O2 y la actividad NADPH oxidasa fueron superiores en los ratones transgénicos. La incubación de CMLV con catalasa atenuó el incremento en la deposición de fibras de elastina madura inducido por la transgénesis de LOX. Conclusiones: La sobreexpresión de la LOX en CMLV se asocia a una alteración de la estructura vascular del colágeno y la elastina. La LOX podría constituir una nueva fuente de estrés oxidativo que participaría en la alteración estructural de la MEC y podría contribuir al remodelado vascular (AU)

Introduction: Lysyl oxidase (LOX) participates in the assembly of collagen and elastin fibres. The impact of vascular LOX over-expression on extracellular matrix (ECM) structure and its contribution to oxidative stress has been analysed. Methods: Studies were conducted on mice over-expressing LOX (Tg), specifically in smooth muscle cells (VSMC). Gene expression was assessed by real-time PCR analysis. Sirius Red staining, H2O2 production and NADPH oxidase activity were analysed in different vascular beds. The size and number of fenestra of the internal elastic lamina were determined by confocal microscopy. Results: LOX activity was up-regulated in VSMC of transgenic mice compared with cells from control animals. At the same time, transgenic cells deposited more organised elastin fibres and their supernatants induced a stronger collagen assembly in in vitro assays. Vascular collagen cross-linking was also higher in Tg mice, which showed a decrease in the size of fenestrae and an enhanced expression of Fibulin-5. Interestingly, higher H2O2 production and NADPH oxidase activity was detected in the vascular wall from transgenic mice. The H2O2 scavenger catalase attenuated the stronger deposition of mature elastin fibres induced by LOX transgenesis. Conclusions: LOX over-expression in VSMC was associated with a change in the structure of collagen and elastin fibres. LOX could constitute a novel source of oxidative stress that might participate in elastin changes and contribute to vascular remodeling (AU)

Predictores de pérdida luminal de venas pulmonares tras ablación por radiofrecuencia / Predictors of luminal loss in pulmonary veins after radiofrequency ablation

Introducción y objetivos: La incidencia descrita de estenosis de venas pulmonares tras la ablación por radiofrecuencia es muy variable. Además, la mayoría de los estudios se han centrado en las estenosis graves y han prestado poca atención a las de carácter leve. El objetivo de este trabajo es estudiar los cambios morfológicos de las venas pulmonares después de la ablación y los posibles factores predictivos de estenosis en la resonancia magnética previa a la ablación. Métodos: Se examinó mediante resonancia magnética cardiaca a un total de 80 pacientes consecutivos con fibrilación auricular antes de practicarles una ablación por radiofrecuencia. Se repitió la resonancia magnética una mediana de 95 días después de la ablación. Entre las variable estudiadas, se midió, utilizando un diseño ciego, el área/elipticidad del ostium, así como el volumen auricular. Se evaluó la presencia de estenosis y se clasificó como leve (< 50% de reducción del área), moderada (50-70%) o grave (> 70%). Resultados: Se identificó estenosis tras la ablación en 78 de 322 venas analizadas (24,2%). La estenosis fue leve en 66 (84,6%) venas, moderada en 11 (14,1%) y grave en 1 (1,3%). Todas estaban asintomáticas. La vena pulmonar inferior izquierda es la que presentó la mayor frecuencia de estenosis: se detectó en un 26% de ellas (p < 0,001). Un análisis de regresión múltiple reveló que el tipo de vena (vena pulmonar inferior izquierda, odds ratio = 3,089; p = 0,02) y una mayor área del ostium antes de la ablación (odds ratio = 1,009; p < 0,001) eran factores independientes predictivos de estenosis tras la ablación. La edad (odds ratio = 1,033) mostró una tendencia fuerte hacia la significación estadística (p = 0,06). Conclusiones: Después de la ablación se produce una disminución del tamaño del ostium de las venas pulmonares y se detecta algún grado de estenosis en menos de una tercera parte de los pacientes. La mayoría son leves y las estenosis graves son excepcionales. Los pacientes de más edad, aquellos con venas de mayor tamaño y las venas inferiores izquierdas tienen mayor probabilidad de presentar estenosis (AU)

Introduction and objectives: The reported incidences of stenosis after radiofrequency ablation of pulmonary veins are highly variable. Moreover, most studies have focused on severe stenosis and have overlooked mild stenosis. Our aims were to study postablation morphological changes in the pulmonary veins and to evaluate preablation magnetic resonance imaging predictors for stenosis. Methods: Eighty consecutive patients with atrial fibrillation underwent cardiac magnetic resonance imaging before undergoing radiofrequency ablation. Magnetic resonance imaging was repeated a median of 95 days after ablation. Ostium area/ellipticity and atrial volume were blindly assessed. We evaluated the presence of stenosis and classified it as mild (< 50% area reduction), moderate (50%-70%), and severe (> 70%). Results: Postablation stenosis was identified in 78 of 322 veins (24.2%). The stenosis was mild in 66 (84.6%), moderate in 11 (14.1%), and severe in 1 (1.3%). All of them were asymptomatic. The left inferior pulmonary vein showed the highest frequency of stenosis, which was detected in 26% of them (P < .001). A multiple regression analysis revealed that left inferior pulmonary vein (odds ratio = 3.089; P = .02) and a greater preablation ostium area (odds ratio = 1.009; P < .001) were independent predictors for postablation stenosis. Age (odds ratio = 1.033) showed a strong trend to statistical significance (P = .06). Conclusions: After ablation, vein ostia size is reduced and stenosis is detected in less than one third of patients. Most cases are mild, and severe stenosis is rare. Postablation stenosis is more likely to develop in older patients, those with larger vein ostia, and in the left inferior pulmonary veins (AU)

Seguridad y eficacia de nuevos modelos de stents liberadores de sirolimus en el modelo preclínico / Safety and efficacy of new sirolimus-eluting stent models in a preclinical study

Introducción y objetivos: En el proceso de mejora de los polímeros, las plataformas y los sistemas de liberación de fármacos en los nuevos diseños de stents farmacoactivos, el análisis preclínico inicial es obligatorio. El objetivo es analizar la eficacia y la seguridad de nuevos modelos de stentsfarmacoactivos en comparación con un stent convencional y stents farmacoactivos comercializados en el modelo experimental de arteria coronaria sana porcina. Métodos: Se implantaron aleatoriamente 60 stents (stent convencional, nuevos stents liberadores de sirolimus: stents liberadores de fármaco 1, 2 y 3; Cypher® y Xience®) en las arterias coronarias de 20 cerdos domésticos raza Large White. Se realizó estudio angiográfico e histomorfométrico a los 28 días. Resultados: Los stents se implantaron en proporción stent/arteria de 1,34 ± 0,15, sin diferencias significativas entre grupos. Los nuevos stents mostraron menos pérdida tardía y restenosis angiográfica que los convencionales (p = 0,006 y p < 0,001 respectivamente). Todas las nuevas plataformas presentaron menos área neointimal y restenosis histológica que losstents convencionales (p < 0,001 para cada variable), sin diferencias con los farmacoactivos comercializados. En cuanto a la seguridad, todos los stents farmacoactivos mostraron menos endotelización que los convencionales, salvo el stent liberador de fármaco 3 (p = 0,084). Asimismo, la inflamación observada fue menor con el stent liberador de fármaco 3 que con los demás. Conclusiones: Las nuevas plataformas de stents farmacoactivos estudiadas se asocian con menos restenosis que los convencionales, sin diferencias significativas en seguridad y eficacia respecto a los stents farmacoactivos comercializados (AU)

Introduction and objectives: Initial preclinical studies are required during the process of improving polymers, platforms, and drug-eluting systems for new coronary stent designs. Our objective was to analyze the efficacy and safety of new drug-eluting stent models compared with a conventional stent and commercialized drug-eluting stents in an experimental model with healthy porcine coronary arteries. Methods: Sixty stents (conventional stent, new sirolimus-eluting stents: drug-eluting stents 1, 2 and 3; Cypher® and Xience®) were randomly placed in the coronary arteries of 20 Large White domestic pigs. Angiographic and histomorphometric studies were done 28 days later. Results: The stents were implanted at a stent/artery ratio of 1.34 ± 0.15, with no significant differences between groups. The new stents showed less late loss and angiographic restenosis than conventional stents (P = .006 and P < .001, respectively). Histologically, restenosis and neointimal area were lower with all the new platforms than with the conventional stents (P < .001 for each variable), and no differences were found vs the drug-eluting stents on the market. Safety data showed that endothelialization was lower with drug-eluting stents than with conventional stents, except for drug-eluting stent 3 (P = .084). Likewise, inflammation was lower with drug-eluting stent 3 than with other stents. Conclusions: The new drug-eluting stent platforms studied are associated with less restenosis than conventional stents and showed no significant differences in safety or efficacy vs commercialized drug-eluting stents (AU)

La disección aórtica tipo B: tratamiento endovascular / No disponible

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Modelos animales de reparación vascular y reendotelización / Animal models of vascular repair and re-endothelialization

La investigación experimental se vale de modelos animales para analizar la seguridad y la eficacia de distintos tratamientos propuestos por la investigación básica antes de su análisis en ensayos clínicos. En el terreno de los dispositivos para el tratamiento de la enfermedad coronaria, la investigación traslacional adquiere gran relevancia tras el fenómeno de la trombosis tardía de los stents farmacoactivos: aunque en su primer análisis preclínico ya se observaron fenómenos de retraso en la reparación vascular, su uso extendido descubrió la citada complicación tardía. En un movimiento de vuelta al análisis preclínico, se cambió el foco de estudio desde la eficacia antirreestenótica de estos nuevos dispositivos a la seguridad en la reparación vascular. Se revisan los distintos modelos animales (especialmente porcino y de conejo), tanto normales como con enfermedad inducida, de valor en el análisis preclínico de los stents coronarios, con particular énfasis en el estudio de la endotelización y de la reparación vascular. La correlación de los hallazgos obtenidos en estos modelos con las observaciones realizadas en necropsias humanas refuerza el concepto de investigación traslacional (AU)

Preclinical research employs animal models to investigate the safety and efficacy of treatments suggested by basic research before they are studied in clinical trials. With regard to devices for treating coronary artery disease, translational research has become very important for the study of late thrombosis in drugeluting stents: although delayed vascular healing had already been observed in early preclinical trials, this late complication was only fully revealed with extensive use of the devices. In the return to preclinical studies, the focus of research has shifted from the efficacy of these new devices in preventing restenosis to the reliability of vascular repair. This article contains a review of the different animal models (especially pigs and rabbits), whether involving healthy animals or those with induced disease, that are useful for the preclinical assessment of coronary stents, particularly for the study of endothelialization and vascular repair. The observed agreement between findings in these models and findings in human necropsies confirms the value of translational research (AU)

B) Avances en fisiopatología vascular: Óxido nítrico y degradación de la matriz extracelular, ¿un papel en la aterosclerosis? / No disponible

No disponible