Modificaciones en la microbiota y los factores inflamatorios después de la utilización de un dentífrico con aceite de oliva virgen, betaina y xilitol, desarrollado para el cuidado del microbioma oral: estudio clínico piloto / Modifications in the microbiota and inflammatory factors with the use of a toothpaste with virgin olive oil, betaine and xylitol, developed for the care of the oral microbiome: pilot clinical study

Introducción: La correcta homeostasis oral, asociada a una buena higiene oral, es necesaria para disminuir la de patógenos cariogénicos y la inhibición de patógenos periodontales, así como modular la respuesta inflamatoria. El objetivo de este estudio es evaluar los efectos de un dentífrico para la protección del microbioma oral, en pacientes atendidos en el Hospital Odontológico Universidad de Barcelona (HOUB). Material y métodos: Ensayo Clínico Randomizado doble ciego y placebo en pacientes atendidos en el HOUB. En el Grupo estudio [GE] se utiliza una pasta dentífrica específica [PDE], que contiene como ingredientes activos aceite de oliva virgen extra, betaina y xilitol además de monofluorofosfato de sodio (1,450 ppm F-) + Excipientes. Y en el Grupo control [GC] se utiliza una pasta placebo sin ingredientes activos. A todos los pacientes se les realiza una exploración oral con parámetros clínicos periodontales, medición de pH, flujo salival (no estimulado y estimulado), recuento de citoquinas (TNF, IL-1 e IL-4.) y de carga total bacteriana, mediante PCR cuantitativa, al inicio y al mes del tratamiento. Resultados: Se incluyen un total de 26 pacientes, 17 mujeres y 9 hombres con una edad media de 48,76 años. El nivel de pH se mantuvo estable entre el inicio y final del estudio en ambos grupos, sin diferencias entre ellos. 11 pacientes indicaron la sensación subjetiva de encontrar la boca mejor, 7 eran test y 4 control (p=0.1); 10 pacientes encontraron la boca igual y solo uno (placebo) la encontró peor. En el análisis de la carga bacteriana mediante determinación de PCR cuantitativa de gen16S solo se analizaron 10 pacientes: 5 GE y 5 GC. En el grupo test bajó en todos los casos la carga de patógenos periodontales y en el grupo control, disminuyó en 4 aumentando en 1. En los 16 pacientes que se analizaron las citoquinas no se observaron diferencias estadísticamente significativas. (AU)

Introduction: Correct oral homeostasis, associated with good oral hygiene, is necessary to decrease the bacterial load of cariogenic pathogens and the inhibition of periodontal pathogens, as well as to modulate inflammatory response. The objective of this study is to evaluate the effects of a toothpaste for the protection of the oral microbiome, in patients treated at the Hospital Odontológico Universidad de Barcelona (HOUB).Material and methods: Randomized double-blind clinical trial with placebo in patients treated at HOUB. In the Study Group [SG] a specific toothpaste [PDE] is used, which contains as active ingredients extra virgin olive oil, betaine and xylitol, as well as sodium monofluorophosphate (1,450 ppm F-) + Excipients. In the control group [CG] a placebo paste without active ingredients is used. All patients underwent an oral examination with periodontal clinical parameters, pH measurement, salivary flow (stimulated and unstimulated), cytokine count (TNF, IL-1 and IL-4.) and total bacterial load by qPCR16S at the beginning and one month after treatment.Results: A total of 26 patients were included, 17 women and 9 men, with a mean age of 48.76 years. The pH level remained stable between the beginning and the end of the study in both groups, with no differences between them. 11 patients felt their mouth was in a better state, 7 of which were test and 4 control (p=0.1); 10 patients felt their mouth was in the same as before the treatment; and only one (placebo) felt it was worse. For the 16S analysis, only 10 patients were analyzed: 5 SG and 5 CG. In the test group, the total bacterial load decreased in all cases, and in the control group, it decreased in 4 and increased in 1. Among the 16 patients whose cytokines were analyzed, no statistically significant differences were observed. (AU)

In vitro activity of a polyhexanide-betaine solution against high-risk clones of multidrug-resistant nosocomial pathogens / Actividad in vitro de una solución de polihexanida-betaína frente a patógenos nosocomiales multirresistentes pertenecientes a clones de alto riesgo

OBJECTIVE: To determine the in vitro activity of a polyhexanide-betaine solution against collection strains and multidrug-resistant (MDR) nosocomial isolates, including high-risk clones. METHODS: We studied of 8 ATCC and 21 MDR clinical strains of Staphylococcus aureus, Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, and Pseudomonas aeruginosa, including the multiresistant high-risk clones. The MICs and MBCs of a 0.1% polyhexanide-0.1% betaine solution were determined by microdilution. For each species, strains with the highest MICs were selected for further experiments. The dilution-neutralization test (PrEN 12054) was performed by incubating bacterial inocula of 106CFU/mL for 1min with undiluted 0.1% polyhexanide-betaine solution. The CFUs were counted after neutralization. Growth curves and time-kill curves at concentrations of 0.25, 1, 4, and 8×MIC, were performed. MICs of recovered strains were determined when regrowth was observed in time-kill studies after 24h of incubation. Strains with reduced susceptibility were selected by serial passage on plates with increasing concentrations of polyhexanide-betaine, and MICs were determined. RESULTS: Polyhexanide-betaine MIC range was 0.5-8 mg/L. MBCs equalled or were 1 dilution higher than MICs. The dilution-neutralization method showed total inoculum clearance of all strains. In time-kill curves, no regrowth was observed at 4×MIC, except for S. aureus (8×MIC). Increased MICs were not observed in time-kill curves, or after serial passages after exposure to polyhexanide-betaine. CONCLUSIONS: Polyhexanide-betaine presented bactericidal activity against all MDR clinical isolates tested, including high-risk clones, at significantly lower concentrations and time of activity than those commercially used

OBJETIVOS: Determinar la actividad in vitro de una solución de polihexanida-betaína frente a una colección de cepas nosocomiales multirresistentes, incluyendo clones de alto riesgo. MÉTODOS: Estudiamos 8 cepas ATCC y 21 cepas clínicas de Staphylococcus aureus, Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Enterobactercloacae, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii y Pseudomonas aeruginosa, incluyendo clones de alto riesgo multirresistentes. Determinamos las CMI y las CMB de una solución 0,1% de polihexanida y 0,1% de betaína por microdilución. De cada especie, seleccionamos las cepas con mayores CMIs para los siguientes experimentos. Realizamos el test de dilución-neutralización (PrEN 12054) incubando 106UFC/ml 1min con solución 0,1% de polihexanida-betaína, calculando las UFCs tras un paso de neutralización. Realizamos curvas de crecimiento y de tiempo-muerte a concentraciones 0,25, 1, 4 y 8×CMI. Determinamos las CMIs de las cepas recuperadas tras recrecimiento a las 24h. Seleccionamos cepas con sensibilidad reducida tras pases seriados en placas con concentraciones crecientes de polihexanida-betaína y determinamos sus CMI. RESULTADOS: El rango de CMI fue de 0,5-8 mg/l. Las CMBs fueron iguales o una dilución mayor. El test de dilución-neutralización presentó aclaramiento total del inóculo en todas las cepas. En las curvas de tiempo-muerte, no se observó recrecimiento a 4×CMI, excepto para S. aureus (8×CMI). No se incrementó la CMI ni aquí ni en los pases seriados con polihexanida-betaína. CONCLUSIONES: Polihexanida-betaína presenta actividad bactericida frente a todas las cepas multirresistentes estudiadas, incluyendo clones de alto riesgo, a concentraciones y tiempos de exposición significativamente menores que los usados comercialmente

FTO-dependent function of N6-methyladenosine is involved in the hepatoprotective effects of betaine on adolescent mice

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is now the most common cause of chronic liver disease among children and adolescents in the developed world. Betaine, as a methyl donor, recently has been demonstrated to exert its hepatoprotective effects through rectifying the genomic DNA hypomethylation state. However, whether betaine supplementation affects N6-methyladenosine (m6A) mRNA methylation in NAFLD is still unknown. We conducted the current study to investigate the effects of betaine supplementation during adolescence on high-fat diet-induced pathological changes in liver of mice, and we further identified the effects of betaine supplementation on expression of the fat mass and obesity-associated gene (FTO) and hepatic m6A mRNA methylation. Our results showed that betaine supplementation across adolescence significantly alleviated high-fat-induced impairment of liver function and morphology as well as ectopic fat accumulation. Surprisingly, no significant effects on serum TG and NEFA level, as well as fat mass, were observed in mice supplemented with betaine. We also found that high-fat diet upregulated ACC1 and FAS gene expression and downregulated HSL and ATGL gene expression. However, these alterations were rectified by betaine supplementation. Moreover, an m6A hypomethylation state and increased FTO expression were detected in mice fed with high-fat diet, while betaine supplementation prevented these changes. Our results suggested that betaine supplementation during adolescence could protect mice from high-fat-induced NAFLD by decreasing de novo lipogenesis and increasing lipolysis. Furthermore, a novel FTO-dependent function of m6A may involve in the hepatoprotective effects of betaine

Xerostomía postradioterapia. Eficacia de tratamientos tópicos basados en aceite de oliva, betaína y xilitol / Xerostomia post-radiation therapy. Efficacy of topical treatments based on olive oil, betaine and xylitol

La xerostomía es la complicación más frecuente en los pacientes que reciben radioterapia para el cáncer oral. La reducción en la tasa de flujo salival y una disminución de su pH están directamente relacionado con un cambio en la composición de la saliva y el desplazamiento de la microflora oral hacia especies bacterianas cariogénicas. Por otro lado sabemos que la xerostomía se asocia a dificultad para el habla, la masticación, la deglución, cambios en el sabor, caries dentales, sensación de ardor, infecciones microbianas y un deterioro de la calidad de vida. El manejo de la xerostomía incluye la prevención, la estimulación y el tratamiento sintomático. La prevención no siempre es posible a pesar de que con radioterapia de intensidad modulada (IMRT), se puede administrar dosis más bajas de radiación a las glándulas parótidas. Los fármacos estimuladores, como los agonistas colinérgicos, han demostrado mejorar la xerostomía, sin embargo tienen efectos secundarios y están contraindicados en algunas patologías. Hoy disponemos de una gran variedad de productos tópicos para el alivio de los síntomas de la boca seca, como la goma de mascar, pastillas sin azúcar, sustitutos salivales, cremas hidratantes o pastas dentales. Un trabajo previo nos indica que el uso diario de productos de boca seca tópicos que contienen aceite de oliva, betaína y xilitol es seguro y eficaz en el alivio de los síntomas de xerostomía en pacientes con xerostomía inducida por fármacos. En este trabajo se revisa la eficacia de las diversas opciones de tratamiento para la hiposalivación inducida por la radiación y presentamos nuestros resultados con el uso de productos tópicos específicos en estos pacientes (AU)

Xerostomia is the most frequent complication among patients who receive radiotherapy for oral cancers. A reduction in salivary flow rate and decrease of its pH is paralleled with a change in saliva competence and shifting of oral microflora to cariogenic bacterial spices. Therefore difficulties in speech, mastication, swallowing, changes in taste, dental caries, burning sensation, microbial infections and a compromised quality of life are associated with the presence of xerostomia. Studies have led to three therapeutic approach for xerostomia treatment: prevention, stimulation and symptomatic treatment. Prevention it is not always possible, although intensity modulated radiation therapy (IMRT) technique, gives the ability to delivering lower doses of radiation to parotid glands. Stimulation agents as cholinergic agonist have all demonstrated some ability to improve xerostomia, however have side effects and are contraindicated for certain medical disorders. There are a huge variety of products for relief dry mouth symptoms as Chewing gum, sugarfree lozenges, salivary substitutes and moisturizers, toothpastes. A previous study report that the daily use of topical dry mouth products containing olive oil, betaine and xilitol is safe and effective in relieving symptoms of xerostomia in a population with polypharmacy-induced xerostomia. The objective of this study is to review efficacy of various treatment options for radiation-induced hyposalivation and present our results with the use of specific topical products in this patients (AU)

Betaine; a potential agent for the treatment of hepatopathy associated with short bowel syndrome / Betaína; un agente potencial para el tratamiento de la hepatopatía asociada con el síndrome del intestino corto

Background: The hepatopathy associated with short bowel syndrome (SBS) is a multifactorial disease associated with poor prognosis. Besides intestinal transplantation, no other treatment has been shown effective. The current study evaluated the efficacy of betaine for the treatment of hepatopathy associated with SBS. Methods: A prospective, unicentric, non-placebo controlled trial was carried out. After initial evaluation, 10g of betaine anhydrous was administrated to SBS patients in two divided doses for three months. The hepatic steatosis was assessed through nuclear magnetic resonance (NMR), the inflammatory response by interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor-α (TNF-α) and ferritin, besides the hepatic lesion through hepatic enzymes and bilirubin. Furthermore, the effect of betaine on homocysteine was evaluated as well as its safety and tolerability in this group of patients. Results: After three months supplementation, patients showed decreased percentage of hepatic fat (p = 0.03) through triphasic NMR examination. There was no significant reduction of serum levels for inflammatory proteins and hepatic lesion markers. Homocysteinemia also did not present significant decrease. The most prevalent side effects were diarrhea and nausea, reported in 62% of the participants; however, these symptoms were transient and not severe enough to justify the treatment interruption. Parenteral nutrition-dependent patients did not present different hepatic lesion degree compared to patients who do not need the prolonged use of it. Conclusions: Betaine was shown to be a potential agent for the treatment of hepatopathy associated with SBS, which was evidenced by NMR, although the markers for hepatic lesion have not presented significant decrease (AU)

Introducción: La hepatopatía asociada con el síndrome del intestino corto (SIC) es una enfermedad multifactorial asociada con un mal pronóstico. Además de trasplante intestinal, ningún otro tratamiento ha demostrado ser eficaz. El actual estudio evaluó la eficacia de la betaína para el tratamiento de la hepatopatía asociada a la SIC. Métodos: Fue realizado un estudio prospectivo, unicéntrico, no controlado con placeb. Después de la evaluación inicial, 10 g de betaína anhidra fue administrado a pacientes con SIC en dos dosis divididas durante tres meses. La esteatosis hepática se evaluó a través de resonancia magnética nuclear (RMN), la respuesta inflamatoria por la interleucina-6 (IL-6), factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) y la ferritina, además de la lesión hepática por medio de enzimas hepáticas y de la bilirrubina. Además, el efecto de la betaína sobre la homocisteína fue evaluada así como su seguridad y tolerabilidad en este grupo de pacientes. Resultados: Después de la administración de la betaína por tres meses, los pacientes mostraron disminución de la porcentaje de grasa hepática (p = 0,03) demostrado por examen de RMN trifásico. No hubo una reducción significativa de los niveles séricos de proteínas inflamatorias y marcadores de lesión hepática. La homocisteína también no presentó disminución significativa. Los efectos secundarios más frecuentes fueron diarrea y náuseas, presentado en 62% de los participantes, sin embargo, estos síntomas fueron transitorios y no lo suficientemente graves como para justificar la interrupción del tratamiento. Pacientes dependientes de nutrición parenteral no presentaron diferentes grados de lesión hepática en comparación con los pacientes que no necesitan el uso prolongado de la misma. Conclusiones: La betaína demostró ser un agente potencial para el tratamiento de la hepatopatía asociada a la SIC, que se evidenció mediante RMN, a pesar de los marcadores de lesión hepática no presentaron disminución significativa (AU)

Homocistinuria; curso clínico y tratamiento dietético; a propósito de dos casos / Clinical management of homocystinuria; case report and review of the literature

La homocistinuria es un error congénito del metabolismo de la metionina que conduce al acúmulo de metionina y de su principal metabolito, homocisteína, en plasma, orina y tejidos. El acúmulo de homocisteína posee toxicidad sobre los sistemas óseo (osteoporosis), ocular (luxación del cristalino), nervioso (convulsiones, alteraciones psiquiátricas) y vascular (accidentes cerebrovasculares, enfermedad cardiovascular). Presentamos 2 casos de homocistinuria en 2 pacientes hermanos y, a continuación, revisamos las estrategias terapéuticas disponibles (AU)

Homocystinuria is a congenital disorder of methyonine metabolism that leads to increased plasmatic, urinary and tissue deposits of methyonine and its main metabolite: homocysteine. Homocysteine deposits are toxic for the skeletal system (osteoporosis), the eyes (lens dislocation), central nervous system (seizures, psychiatric disorders) and also induce vascular damage (stroke and other cardiovascular events). This article reports two patients with homocystinuria in two siblings, followed by a concise review on the therapeutic strategies available for this disorder (AU)

Betaine prevents ethanol-induced oxidative stress and reduces total homocysteine in the rat cerebellum

No disponible

Oxidative stress is a hypothesis for the association of reactive oxygen species with cerebrovascular and neurodegenerative diseases. Thus, we examined whether oral betaine can act as a preventive agent in ethanol-induced oxidative stress on the cerebellum of rats. Thirty-two adult male Sprague–Dawley rats were divided into four equal groups (control, ethanol, betaine, and betaine plus ethanol) with different dietary regimens and were followed up for 1 month. Total homocysteine (tHcy) of plasma and cerebellum homogenate was determined by an Axis® homocysteine EIA kit, and antioxidant enzyme (glutathione peroxidase (GPx), SOD, and CAT) activities of cerebellum homogenate were measured chemically by a spectrophotometer. Lipid peroxidation of cerebellum was shown by the measurement of thiobarbituric reactive substances (TBARS) via a spectrophotometer. Ethanol-induced hyperhomocysteinemia was manifested by an increase in the concentrations of tHcy in the plasma and cerebellum homogenates of the ethanol group, while ethanol-induced oxidative stress was indicated via an increase in lipid peroxidation marker (TBARS) in cerebellum homogenates of ethanol-treated rats. In contrast, betaine prevented hyperhomocysteinemia and oxidative stress in the betaine plus ethanol group as well as the betaine group. The results of the present investigation indicated that the protective effect of betaine is probably related to its ability to strengthen the cerebellum membrane cells by enhancement of antioxidant enzyme activity principally GPx, while the methyl donor effect of betaine to reduce hyperhomocysteinemia has been explained previously and confirmed in the present study (AU)

Alergia de contacto a 3-dimetilaminopopilamina y cocamidopropil betaína / Contact allergy to 3-dimethylaminopropylamine and cocamidopropyl betaine

Se ha descubierto que todos los individuos con alergia a la cocamidopropil betaína (CAPB) se encuentran sensibilizados a la 3-dimetilaminopropilamina (DMAPA) y a la amidoamina, moléculas que son intermediarias en la síntesis de CAPB, y que persisten como impurezas en el material comercializado, en cantidades variables dependiendo de la calidad de la CAPB en el producto final. Se presentan 3 casos de dermatitis de contacto alérgica a DMAPA. En los tres las pruebas epicutáneas para DMAPA fueron positivas, mientras que no hubo reacción a la CAPB. La relevancia actual de estas pruebas fue confirmada por la reexposición de los pacientes a los productos propios sospechados, que contenían CAPB. La alergia de contacto a la CAPB es ahora poco frecuente, en parte por el creciente uso de nuevos agentes tensoactivos no irritantes introducidos en el mercado en la última década. Sin embargo, siguen dándose a conocer casos de pacientes alérgicos a la CAPB comercial que sólo reaccionan a la DMAPA ­y no a la CAPB­ cuando son parcheados. La propia DMAPA u otras moléculas como la amidoamina serían los alérgenos verdaderos y, por tanto, algunos casos de alergia a la CAPB se estarían pasando por alto debido a que la DMAPA no siempre está incluida en la serie de cosméticos. La CAPB podría no ser ya necesaria en las pruebas del parche, puesto que la DMAPA parece ser la principal fracción alergénica en este agente tensoactivo, y también porque los fabricantes de alérgenos epicutáneos elaboran unos extractos de CAPB tan puros que no son ya una buena herramienta de cribado de la alergia de contacto a la CAPB comercial

It has been discovered that all individuals who are allergic to cocamidopropyl betaine (CAPB) are sensitized to 3-dimethylaminopropylamine (DMAPA) and to amidoamine, molecules which are intermediaries in CAPB synthesis, and which persist as impurities in the material that is sold; the amounts vary, depending on the quality of the CAPB in the end product. We present three cases of allergic contact dermatitis to DMAPA. In all three cases, the skin tests for DMAPA were positive, while there was no reaction to CAPB. The current relevance of these tests was confirmed by the patients' re-exposure to the suspect products themselves, which contained CAPB. Contact allergy to CAPB is now infrequent, partly because of the increasing use of new non-irritating surfactants that have been introduced on the market in the last decade. However, cases of patients allergic to commercial CAPB who only react to DMAPA ­and not to CAPB­ when they are patch tested are still being reported. DMAPA itself, and other molecules like amidoamine, would be the true allergens, and some cases of CAPB allergy are therefore being overlooked because DMAPA is not always included in the cosmetics series. CAPB may no longer be necessary in patch tests, as DMAPA seems to be the principal allergenic fraction in this surfactant, and also because manufacturers of skin allergens currently prepare CAPB extracts that are so pure that they are no longer a good screening tool for contact allergy to commercial CAPB

Homocisteina y enfermedad cardiovascular / Homocysteinemia and cardiovascular disease

No disponible

Aciduria metilmalónica con homocistinuria de inicio neonatal: mejoría bioquímica y clínica con betaína / Neonatal onset methylmalonic aciduria and homocystinuria: biochemical and clinical improvement with betaine therapy

La aciduria metilmalónica con homocistinuria es un infrecuente error del metabolismo celular de la cobalamina (cbl). Se describe la evolución bioquímica y el curso clínico de un paciente con la mutación cblC de comienzo neonatal. Nacido tras una gestación normal, desarrolló una hipotonía general y graves dificultades de alimentación a los 5 días. El diagnóstico de aciduria metilmalónica con homocistinuria fue establecido basándose en los análisis de los aminoácidos y de los ácidos orgánicos, y confirmado mediante estudios enzimáticos y genéticos. El paciente fue tratado inicialmente con hidroxicobalamina parenteral (1 mg diario), carnitina oral (100 mg/kg/ día) y dieta hipoproteica. Este tratamiento normalizó los niveles de ácido metilmalónico. A pesar del tratamiento con hidroxicobalamina parenteral, la disfunción neurológica, la hipotonía y el retraso del desarrollo no experimentaron ninguna mejoría. La suplementación con betaína oral (3 g diarios) desde el 3.º al 15.º mes produjo una disminución de la homocisteína total y de la homocistinuria. El paciente presentó mejoría clínicamente de su desarrollo neurológico y somatométrico. Se concluye que el tratamiento precoz con betaína fue seguro y efectivo en nuestro paciente con aciduria metilmalónica con homocistinuria tipo cblC de inicio neonatal (AU)

Medicamentos huérfanos y enfermedades metabólicas / Orphan drugs and metabolic disorders

Introducción. En los últimos veinte años se ha venido desarrollando el concepto filosófico y legal de `enfermedades huérfanas' que son aquellas cuya incidencia en la población es menor de 1/5.000.El tratamiento de estas enfermedades, extraordinariamente específico, precisa de productos farmacéuticos que van a utilizarse en un número muy pequeño de pacientes, por lo que en principio no son rentables desde el punto de vista crematístico. De ahí nace el concepto de `Medicamentos Huérfanos' que carecen de patrocinio, la inversión económica en su investigación y desarrollo es alta, su aplicación es mínima y en consecuencia no hay demasiados incentivos para su salida al mercado. Todas las enfermedades metabólicas derivadas de los defectos en un gen pueden considerarse `enfermedades huérfanas', ya que su incidencia en la población es menor del 1/5.000, llegando incluso a incidencias ínfimas de 1/37.000.000. Desarrollo. En este trabajo se expone el tratamiento de tres enfermedades metabólicas huérfanas, que afectan gravemente al sistema nervioso central por diferentes mecanismos, con tres medicamentos huérfanos, que resuelven el problemas de unos pocos pacientes. Se desarrollará el tratamiento de: 1. La deficiencia de síntesis de tetrahidrobiopterina, que condiciona una deficiencia de neurotransmisores, con tetrahidrobiopterina. 2. La deficiencia de N-acetilglutamato , que condiciona un cuadro grave de hiperamonemia y edema cerebral, con N-carbamil glutamato. 3. La deficiencia de cistationina sintasa, que condiciona una hiperhomocisteinemia y un alto riesgo a accidentes troboembólicos, con betaína (AU)

Homocistinuria resistente a la piridoxina y gestación / Pyridoxine-resistant homocystinuria and gestation

No disponible