Tratamiento integral de la dislipidemia diabética: beneficios y nuevas alternativas terapéuticas / Global therapy of diabetic dyslipidemia: Benefits and new therapeutic approaches

La dislipidemia diabética, caracterizada por la tríada lipídica (hipertrigliceridemia, descenso del colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad [cHDL] y aumento de las lipoproteínas de baja densidad [LDL] pequeñas y densas) contribuye de forma importante al elevado riesgo cardiovascular de los diabéticos tipo 2. Las estatinas han mostrado, en diversos ensayos prospectivos, un indudable beneficio con significativas reducciones de la morbimortalidad cardiovascular. Sin embargo, persiste un elevado riesgo residual relacionado, en parte, con la insuficiente corrección de la dislipidemia diabética. En este trabajo se revisa la situación actual del tratamiento global, y se apoya la necesidad de combinar estatinas con fármacos que actúen fundamentalmente sobre el descenso del cHDL y la elevación de los triglicéridos plasmáticos, incluso en sujetos que han alcanzado los objetivos del cLDL. Los datos actualmente disponibles con estas combinaciones muestran un cambio beneficioso del perfil lipídico y apuntan a un posible beneficio en el riesgo cardiovascular. Faltan, sin embargo, los resultados de estudios prospectivos actualmente en marcha, cuya variable principal son los accidentes cardiovasculares, y que son mencionados en el texto. Sin duda, el tratamiento futuro de la dislipidemia diabética incluirá la combinación de estatinas y fármacos más eficaces sobre otras alteraciones del metabolismo lipídico (AU)

Diabetic dyslipidemia, characterized by the lipid triad (elevated plasma triglycerides, low HDL cholesterol and predominance of small, dense LDL particles), is a significant contributor to the elevated cardiovascular risk of type 2 diabetic patients. Statin monotherapy has shown, in different prospective trials, significant reductions in cardiovascular events and mortality. However, the residual risk in these subjects remains elevated, probably due to the incomplete control of diabetic dyslipidemia. In this review we discuss the global therapeutic approach, underlying the need of combining statins with agents that more effective in reducing triglycerides and elevating HDL cholesterol, even in subjects whose LDL cholesterol values are at target. Available data supports that such combinations contribute to normalize the lipid profile with possible beneficial effects on the cardiovascular risk. Ongoing clinical trials, using different combinations and focusing on cardiovascular morbidity and mortality are also discussed. In our opinion, the future treatment of diabetic dyslipidemia will include the combination of statins and other hypolipidemic agents (AU)

Efecto de la expresión de la PTEC, el gemfibrozilo y la rosiglitazona en el transporte inverso de colesterol desde macrófagos a heces in vivo / The effect of human CETP activity, gemfibroziland rosiglitazone on macrophage-specific reverse cholesterol transport in vivo

Introducción. La expresión de PTEC humana enratones transgénicos reduce el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (cHDL) y aumenta la susceptibilidad a la arteriosclerosis. Por otro lado, el gemfibrozilo, uno de los fibratos más utilizados en clínica, y la rosiglitazona aumentan el cHDL y reducen la susceptibilidad a la arteriosclerosis en modelos murinos. El objetivo principal de este estudio es evaluar el efecto de la expresión de la PTEC humana, el gemfibrozilo y la rosiglitazona en el transporte inverso de colesterol(TIC) específico de macrófagos. Materiales y método. Para determinar el TIC específico de macrófagos se aplicó inyección intraperitoneal de macrófagos P388D1 marcados con 3H-colesterol en ratones controles (C57BL/6) y ratones transgénicos de PTEC humana. Este mismo proceso se realizó en ratones transgénicos de apoA-I humana (h) que recibieron una dosis diaria por vía oral de gemfibrozilo (625 mg/kg) orosiglitazona (10 mg/kg) durante 17 días y se los comparó con los que recibieron la solución vehículo. A las 48 h, se sacrificó a los animales y se determinó el 3H-colesterol en plasma, hígado y heces. Resultados. Los ratones transgénicos de PTEC humana presentaron una disminución significativa de cHDL en plasma respecto a los ratones controles. El gemfibrozilo incrementó el colesterol total y el cHDL en los ratones transgénicos deapoA-Ih. Sin embargo, ni la expresión de PTEC humana ni los tratamientos farmacológicos alteraron la excreción fecal de colesterol y ácidos biliares. No se encontraron diferencias significativas en el TIC de 3H-colesterol desde los macrófagos P388D1 a heces en los diferentes grupos experimentales. Conclusiones. Ni la expresión de PTEC humana en ratones transgénicos ni el tratamiento congemfibrozilo o rosiglitazona en ratones transgénicos de apoA-Ih modifican el transporte inverso de colesterol especifico de macrófagos in vivo (AU)

Background. Human CETP expression in micereduces cholesterol from high density lipoprotein HDLc) and increases atherosclerosis susceptibility. On the other hand, gemfibrozil, one of the most used fibrates in clinical practice, and rosiglitazone, increase HDLc and reduce the atherosclerotic susceptibility in mouse models of atherosclerosis. The main aim of this study was to evaluate the effect of human CETP expression, and the effect of gemfibrozil or rosiglitazone treatment on one of the most important HDL anti-atherogenic properties, the macrophage-specific reverse cholesterol transport (RCT).Materials and method. To determinate the macrophage-specific RCT, [3H]cholesterol-labelledP388D1 macrophages were injected intraperitoneally into control mice (C57BL/6) and into human CETP transgenic mice. We performed the same procedure in human apoA-I transgenic mice treated during 17 days with an oral daily gavage dose of gemfibrozil (625 mg/kg),rosiglitazone (10 mg/kg) or vehicle solution. At 48h, the mice were euthanized and [3H]cholesterol in plasma, liver and faeces were measured. Results. Human CETP transgenic mice showed decreased HDLc compared to control mice. Human apoA-I transgenic mice showed an increase in total cholesterol and HDLc when treated with gemfibrozil, but not with rosiglitazone. Neither the human CETP activity, nor either of the two pharmacological treatments altered faecal cholesterol or bile acid excretion. Furthermore, the[3H]tracer detected in liver, faecal cholesterol and bile acid was not significantly different in any of the animal groups. Conclusions. Neither human CETP expression intransgenic mice, nor treatment with gemfibrozil orrosiglitazone in human apoA-I transgenic micemodified macrophage-specific reverse cholesterol transport (AU)

Colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad: de factor de riesgo a diana terapéutica / HDL-cholesterol: from risk factor to therapeutic target

Numerosas pruebas epidemiológicas y experimentales han demostrado el papel protector del colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (cHDL) en la arteriosclerosis. Sin embargo, hay escasos ensayos clínicos que hayan establecido de forma inequívoca que el incremento del cHDL se asocie a una disminución del riesgo cardiovascular. En este artículo se revisan los posibles mecanismos protectores asociados a las partículas de lipoproteínas de alta densidad, se examinan las pruebas que relacionan la elevación del cHDL con la disminución del riesgo cardiovascular y se repasan los factores higiénicos y dietéticos así como los principales fármacos que elevan la concentración del cHDL, haciendo especial hincapié en sus resultados sobre la morbimortalidad cardiovascular. Por último, se comentan nuevos fármacos, aún en fase experimental, que incrementan de forma significativa el cHDL (AU)

The protective role of HDL-cholesterol against atherosclerosis has been established in epidemiological and experimental studies. In spite of this, there are a few of clinical trials that have unequivocally demonstrated that raising HDL-cholesterol reduces the cardiovascular risk. In the present article we review the putative protective mechanisms associated with HDL particles, the evidence linking HDL-cholesterol increase with a reduction in cardiovascular risk as well as the pharmacological and non-pharmacological therapies for increasing HDL-cholesterol. Finally, we comment on experimental drugs currently under development, that elevate HDL-cholesterol (AU)

Modulación del PPARalfa por agentes farmacológicos y naturales y sus implicaciones metabólicas / PPARalpha modulation by pharmacological and natural agents and metabolic implications

El receptor activado por proliferadores peroxisómicos tipo alfa (PPAR alfa) une ácidos grasos, eicosanoides o fibratos, y regula la transcripción de genes relacionados tanto con el metabolismo lipídico y glucídico como con la inflamación. Los fibratos son ligandos de PPAR alfa que se utilizan para normalizar diversos parámetros lipídicos y glucídicos y que ejercen efectos antiinflamatorios. De hecho, se ha demostrado que los fibratos producen mejoras en los pacientes con síndrome metabólico, diabetes mellitus de tipo 2 y enfermedades cardiovasculares. Este artículo revisa el mecanismo de acción y los papeles funcionales de los fibratos, enfatizando los factores que modulan su capacidad para activar PPAR alfa y que por tanto pueden afectar su efectividad. Estos factores podrían explicar los resultados obtenidos en experimentos con animales y en estudios clínicos con fibratos en los que se encontraron efectos adversos y/o una ineficiente acción hipolipemiante tras la activación del PPAR alfa. Por lot anto, todos esos resultados han subrayado la necesidad de buscar otros fármacos o agentes nutricionales que modulen el PPAR alfa. Esta estrategia podría ser complementaria o bien reemplazar al tratamiento clásico. Así, revisamos brevemente los nuevos ligandos naturales y sintéticos del PPAR alfa que se están desarrollando actualmente y que son más específicos, selectivos, con más potencia y que, en principio, presentan mayor efectividad y menos efectos adversos que los fibratos (AU)

Peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPAR alpha) binds fatty acids, eicosanoids, or fibrates, and regulates transcription of genes involved both in lipid and glucose metabolism as well as in inflammation. Fibrates are PPAR alpha ligands used to normalize lipid and glucose parameters and exertanti-inflammatory effects. In fact, fibrates have already been demonstrated to benefit metabolic syndrome, type 2 diabetes and cardiovascular diseases. This article reviews the mechanism of action and the functional roles of fibrates, emphasising the factors modulating their capacity to activate PPAR apha and affecting their effectiveness. These factors would possibly explain the findings obtained in animal studies and clinical trials with fibrates which showed either untoward effects and/or inefficient hypolipidemic action of PPAR alphaactivation. Therefore, all those findings have underlined the need to search for pharmacological or nutritional solutions based on modulation of PPAR alpha. This strategy could either be complementary to or replace the classical therapy. Thus, a brief survey of the natural and synthetic agonists of PPAR alpha, more specific, selective, with higher potency and, supposedly, displaying greater effectiveness and fewer adverse effects than fibrates which are currently being developed, isa lso mentioned (AU)

Fibratos, accidentes cardiovasculares y estudio FIELD: el día después / Fibrates, cardiovascular events and the FIELD study: the day after

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