In vitro activity of juglone (5-hydroxy-1, 4-naphthoquinone) against both fluconazole-resistant and susceptible Candida isolates

Background:The rise in antifungal resistance and drug class limitations are causing higher morbidity and mortality rates all over the world. This issue highlights the urgent need for new and improved antifungal drugs with a novel target.Aims:In order to evaluate whether juglone can be served as an alternative antifungal to cure drug-resistant Candida infections, we studied the in vitro susceptibility of juglone against fluconazole-susceptible and -resistance Candida isolates, alone and in combination.Methods:Antifungal susceptibility testing was performed according to the CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) guidelines.Results:Juglone exhibited the highest minimal inhibitory concentration (MIC) values, followed by fluconazole and nystatin. Voriconazole showed significantly better antifungal activity than juglone, fluconazole, and nystatin, with MIC50 and MIC90 of 0.031 and 0.5μg/mL. There were significant differences in MICs of fluconazole (p<0.001) and juglone (p<0.0003) between Candidaalbicans and the rest of the species. Combination of juglone with fluconazole revealed insignificant effects against fluconazole-susceptible and -resistant Candida isolates. Juglone increased the antifungal activity of fluconazole; however, no synergism effects were observed for any combination, and only an insignificant effect was found against all tested Candida species.Conclusions:Although obtaining new antifungal drugs is a critical point, a completely novel approach should be implemented. (AU)

Antecedentes:El aumento de la resistencia a los antifúngicos y las limitaciones propias de los fármacos son responsables de mayores tasas de morbimortalidad en todo el mundo. Este trabajo destaca la urgente necesidad de nuevos y mejorados fármacos antimicóticos contra una nueva diana.Objetivos:Con el fin de evaluar si la juglona puede servir como un antifúngico alternativo para curar las infecciones por Candida resistentes a los fármacos antifúngicos, hemos estudiado la sensibilidad in vitro a la juglona de aislamientos de Candida sensibles y resistentes al fluconazol, solo y en combinación.Métodos:La prueba de sensibilidad a los antifúngicos se realizó de acuerdo con las guías del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).Resultados:La juglona mostró los valores de concentración mínima inhibitoria (CMI) más altos, seguida por el fluconazol y la nistatina. El voriconazol mostró una actividad antifúngica significativamente mejor que la juglona, el fluconazol y la nistatina, con valores de CMI50 y CMI90 de 0,031 y 0,5μg/mL. Hubo diferencias significativas en las CMI del fluconazol (p<0,001) y la juglona (p<0,0003) entre los aislamientos de Candida albicans y aquellos de otras especies. La combinación de juglona con fluconazol reveló efectos insignificantes contra cepas de Candida sensibles y resistentes al fluconazol. La juglona aumentó la actividad antifúngica del fluconazol; sin embargo, no se observaron efectos de sinergia para ninguna combinación y solo se encontró un efecto insignificante contra todas las especies de Candida ensayadas.Conclusiones:Aunque el diseño o el descubrimiento de nuevos fármacos antimicóticos es una tarea crítica, es necesario planificar un abordaje completamente novedoso. (AU)

Expression of bik cluster and production of bikaverin by Fusarium oxysporum f. sp. lycopersici grown using two alternate nitrogen sources / Expresión de bik cluster y producción de bikaverina por Fusarium oxysporum f. sp. lycopersici cultivados utilizando dos fuentes alternativas de nitrógeno

The genus Fusarium can be utilized to produce a great variety of secondary metabolites under specific culture conditions, including pigments of increasing biotechnological interest, such as bikaverin. Such pigments are important due to the biological properties they possess, including antitumor and antibiotic activities, among others. In Fusarium fujikuroi, bik1–bik6 have been identified as the genes that are responsible for the synthesis of bikaverin. Therefore, in this study, we screened for the presence of bik genes and examined changes in mRNA levels of the bik genes under the influence of NH4NO3 (0.024, 0.048, 0.50, 1.0, and 4.60 g L−1) and NH4Cl (0.50 and 1.0 g L−1) as nitrogen sources for the phytopathogen Fusarium oxysporum f. sp. lycopersici. Our results indicated the presence of at least six bik (bik1–bik6) genes and showed increased mRNA levels for bik4, bik5, and bik6 in conditions where NH4NO3 was used at pH 3.0. The characteristic coloration of bikaverin was obtained in 10 out of 16 culture conditions, except when the fungus was grown with higher concentrations of NH4NO3 (1.0 and 4.60 g L−1). The pigment was chloroform-extracted from the culture conditions of NH4NO3 (0.024, 0.048, and 0.50 g L−1) and NH4Cl (0.50 and 1.0 g L−1) with 3 and 9 days of incubation. Analysis via visible spectroscopy and matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry were used for the identification of bikaverin.(AU)

Synergistic interactions between Beta-lapachone and fluconazole in the inhibition of CaCdr2p and CaMdr1p in Candida albicans / Las interacciones sinérgicas entre la beta-lapachona y el fluconazol en la inhibición de CaCdr2p y CaMdr1p en Candida albicans

BACKGROUND: Mortality rate of invasive Candida infections is raising mainly amongst immunocompromised patients. These infections are hard-to-treat mainly due to the increasing incidence of resistance. The overexpression of ATP-binding cassette and major facilitator superfamily transporters is the main responsible for the failure of antifungal therapies. In a Saccharomyces cerevisiae model, Beta-lapachone inhibited Pdr5p, a transporter homologous to those found in Candida albicans. AIMS: To determine whether Beta-lapachone reverses the resistance phenotype mediated by efflux transporters in C. albicans clinical isolates. METHODS: The antifungal activity of Beta-lapachone combined with fluconazole was measured by agarose chemosensitization and microdilution assays. CaCdr2p and CaMdr1p activities were evaluated through fluorescent dyes accumulation. ATPase activity was assessed using transporter-enriched plasma membranes. RESULTS: Beta-lapachone reverted antifungal resistance of S. cerevisiae and C. albicans strains overexpressing CaCdr2p and CaMdr1p transporters by inhibiting these proteins activities. CaCdr2p ATPase activity was not impaired by the compound. CONCLUSIONS: Beta-lapachone is a promising drug candidate to be used as an adjuvant in the treatment of candidiasis caused by fluconazole-resistant C. albicans strains

ANTECEDENTES: Las tasas de mortalidad de infecciones invasivas causadas por Candida están en aumento, principalmente entre los pacientes inmunocomprometidos. Estas infecciones son difíciles de tratar debido a la creciente incidencia de resistencia a los antifúngicos. La sobreexpresión de los transportadores dependientes de ATP y los de la superfamilia de facilitadores principales es el mayor responsable del fracaso de las terapias antimicóticas. En un modelo de Saccharomyces cerevisiae, la beta-lapachona inhibió Pdr5p, un transportador homólogo a los encontrados en Candida albicans. OBJETIVOS: Determinar si la beta-lapachona revierte el fenotipo de resistencia mediado por transportadores de eflujo en aislamientos clínicos de C. albicans. MÉTODOS: Se midió la actividad antifúngica de la beta-lapachona combinada con fluconazol mediante ensayos de quimiosensibilización con agarosa y microdilución. Las actividades CaCdr2p y CaMdr1p se evaluaron mediante la acumulación de colorantes fluorescentes, y la actividad de ATPasa se evaluó usando membranas plasmáticas enriquecidas con transportador. RESULTADOS: La beta-lapachona revirtió la resistencia antifúngica de las cepas de S. cerevisiae y C. albicans que sobreexpresaban los transportadores CaCdr2p y CaMdr1p al inhibir sus actividades. El compuesto no afectó la actividad ATPasa de CaCdr2p. CONCLUSIONES: La beta-lapachona es una candidata prometedora para ser utilizada como adyuvante en el tratamiento de la candidiasis causada por cepas de C. albicans resistentes al fluconazol

Lapachol marcado con tecnecio 99m como sonda de imágenes para la identificación de tumores de mama / Technetium-99m-labeled lapachol as an imaging probe for breast tumor identification

OBJETIVO: El cáncer de mama es un problema de salud en todo el mundo, con altas tasas de incidencia y mortalidad. Es bien sabido que el desarrollo de métodos de diagnóstico más sensibles y específicos es de gran importancia, ya que un diagnóstico precoz es esencial para tratar con éxito los tumores. Lapachol es un compuesto natural, perteneciente al grupo de la naftoquinona, que se ha utilizado ampliamente en la medicina tradicional para tratar diversas enfermedades, incluido el cáncer. El objetivo de este estudio fue evaluar el lapachol marcado con tecnecio 99m (99mTc) como una sonda de imágenes para la identificación del cáncer de mama. MÉTODOS: Para lograr este propósito, el lapachol se marcó con 99mTc, se determinó la pureza radioquímica y la estabilidad in vitro. También se evaluó el aclaramiento en sangre en ratones sanos y la biodistribución en ratones con tumor 4T1. RESULTADOS: Lapachol fue exitosamente marcado con 99mTc, con altos valores de rendimiento radioquímico (95,9+/-3,4%). La estabilidad in vitro mostró que el complejo radiomarcado permaneció estable hasta 24h, con valores superiores al 90% tanto para solución salina como para plasma (95,6+/-3,6% y 96,4+/-1,7%, respectivamente). El complejo radiomarcado decae de forma bifásica, con una vida media de distribución y eliminación igual a 3,3 y 50,0min, respectivamente. La biodistribución y las imágenes gammagráficas mostraron una alta captación en los órganos de excreción (riñones, hígado e intestino). También se puede observar que la captación tumoral fue mayor que en el músculo en todos los puntos temporales. La relación de tumor/músculo alcanza ∼4,5 a las 24h después de la administración. CONCLUSIÓN: Estos hallazgos indican que 99mTc-lapachol puede ser un potencial agente de diagnóstico para los tumores de mama

OBJECTIVE: Breast cancer is a health problem worldwide with high incidence and mortality rates. It is well known that the development of more sensitive and specific diagnostic methods is of great importance since an early diagnosis is essential to successfully treat tumors. Lapachol is a natural compound, belonging to the naphthoquinone group that has been widely used in traditional medicine to treat various illnesses, including cancer. The aim of this study was to evaluate technetium-99m (99mTc) labeled lapachol as an imaging probe for breast cancer identification. METHODS: To achieve this purpose, lapachol was labeled with 99mTc, radiochemical purity and in vitro stability were determined. Blood clearance, in healthy mice, and biodistribution, in 4T1 tumor-bearing mice, were also evaluated. RESULTS: Lapachol was successfully labeled with 99mTc, with high values of radiochemical yield (95.9+/-3.4%). In vitro stability showed that the radiolabeled complex remained stable for up to 24h, with values above 90% for both saline and plasma (95.6+/-3.6% and 96.4+/-1.7%, respectively). The radiolabeled complex decays in a biphasic manner, with a half-life of distribution and elimination equal to 3.3 and 50.0min, respectively. Biodistribution and scintigraphic images showed high uptake in organs of excretion (kidneys, liver, and intestine). It could be also noted that tumor uptake was higher than the muscle at all time points. Tumor-to-muscle ratio reaches ∼4.5 at 24h after administration. CONCLUSION: These findings suggest that 99mTc-lapachol can be a potential diagnostic agent for breast tumors

Por qué desaconsejar los tatuajes temporales de henna / Reasons to advise against temporary henna tattoos

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Dermatitis de contacto por seudotatuajes de henna / Contact dermatitis due to temporary henna tattos

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Eccema alérgico de contacto por tatuaje de henna / No disponible

Introducción: La henna se obtiene de las hojas del árbusto indígena Lawsonia inermis. La dermatitis o eccema de contacto a la henna es muy poco frecuente, estando la mayoría de los casos relacionados con los aditivos añadidos en especial aceites y parafenilendiamina. Describimos el caso de un niño de 9 años que desarrolló una reacción eccematosa en el lugar donde se aplicó un tatuaje de henna. Caso clínico: Un niño sano de 9 años fue tatuado con henna en su brazo en una playa mediterránea. Cuatro días más tarde, sintió picor seguido de la aparición de múltiples pápulas y vesículas en el lugar del tatuaje. Se trató con crema de mometasona 20 días con resolución de las lesiones. Material y métodos: Dos meses más tarde se le realizaron pruebas epicutáneas de parche en la espalda (True test). Los resultados se observaron tras 48 y 96 horas mostrando reacciones positivas a la parafenilendiamina, PPD-mix,y mezcla de parabenos, siendo negativas a la henna aportada. Discusión: El tatuaje de la piel con henna se realiza tradicionalmente en personas de origen hindú y árabe. Se suele aplicar en pelo, palmas y plantas, uñas lo que provoca un tinte rojizo. La adición de parafenilendiamina a la mezcla de henna supone un color más oscuro. Las mezclas utilizadas por los «artistas» contienen henna natural (muy rara la sensibilización) y agentes químicos colorantes: diaminotoluenos y diaminobencenos como la parafenilendiamina. Hoy en día estos tatuajes temporales realizados por artistas en la calle están muy de moda en zonas y temporadas estivales de Europa y del mundo lo que supondrá futuros nuevos casos de sensibilización a la parafenilendiamina (AU)

Introduction: Henna dye is obtained from the leaves of an indigenous tree, Lawsonia inermis. Contact dermatitis to henna is rarely reported. It is usually related to additives, especially oils or paraphenylenediamine. We report the case of a 9-year- old boy who developed an eczematous reaction at the site of application of a henna tattoo. Case report: A henna tattoo was applied on the arm of a healthy 9-year-old boy on a Mediterranean beach. Four days later, the child noted pruritus followed multiple small papules and vesicles overlying the pattern of tattoo. He was treated with topical mometasone for 20 days, which produced gradual improvement and resolution. Material and methods: Two months later, a patch test (True test) was performed on the upper back. The results were observed after 48 and 96 hours and showed positive reactions to p-phenylenediamine, PPD mix (black rubber mix) and paraben mix and was negative to natural henna. Discussion: Skin painting with henna is traditionally performed in Muslims or Hindus. The painting is usually performed on the hair, palms, soles of the feet and nails with henna that gives a red color. The addition of p-phenylenediamine to the henna mixture darkens the color. The mixtures used by the «artists» contained natural henna (a rare sensitizer) and chemical coloring agents: diaminotoluenes and diaminobenzenes such as paraphenylenediamine. Today, paint-on tattoos drawn on the skin by street or beach artists are very fashionable among Europeans in holiday resorts. Because of the worldwide fashion of skin painting, future cases of sensitization to p-phenylenediamine are expected (AU)