Caracterización y resultados del uso de voriconazol nebulizado en un entorno real: un estudio observacional unicéntrico / Characterization and real-live results of nebulized voriconazole: A single-center observational study

Objetivo la administración de voriconazol nebulizado implica ventajas, incluyendo la optimización de la penetración pulmonar y la reducción de los efectos adversos e interacciones; sin embargo, la evidencia sobre su utilización es escasa y no existen presentaciones comerciales específicas para nebulización. Nuestro objetivo es caracterizar las soluciones de voriconazol elaboradas para nebulización y describir su uso en nuestro centro. Método estudio observacional retrospectivo incluyendo pacientes que reciben voriconazol nebulizado para el tratamiento de enfermedades pulmonares (infecciones fúngicas o colonizaciones). La solución de voriconazol se preparó a partir de los viales comerciales para la administración intravenosa. Resultados el pH y la osmolaridad de las soluciones de voriconazol fueron adecuados para su nebulización. Se incluyeron 10 pacientes, 9 adultos y un niño. La dosis fue de 40 mg en los adultos y 10 mg en el paciente pediátrico, diluido a 10 mg/ml, administrados cada 12-24 horas. La duración mediana del tratamiento fue de 139 (rango: 26-911) días. No se reportaron efectos adversos y no se detectó voriconazol en plasma cuando se administró únicamente vía nebulizada. Conclusiones la nebulización de voriconazol es bien tolerada y no se absorbe hacia la circulación sistémica. Son necesarios más estudios de investigación para evaluar su eficacia (AU)

Objective Pulmonary administration of voriconazole involves advantages, including optimization of lung penetration and reduction of adverse effects and interactions. However, there is scarce evidence about its use and there are no commercial presentations for nebulization. We aim to characterize a compounded voriconazole solution for nebulization and describe its use in our center. Method This is a retrospective observational study including patients who received nebulized voriconazole to treat fungal lung diseases (infection or colonization). Voriconazole solution was prepared from commercial vials for intravenous administration. Results The pH and osmolarity of voriconazole solutions were adequate for nebulization. Ten patients were included, nine adults and a child. The dosage was 40 mg in adults and 10 mg in the pediatric patient, diluted to a final concentration of 10 mg/ml, administered every 12-24 hours. The median duration of treatment was 139 (range: 26-911) days. There were no reported adverse effects and the drug was not detected in plasma when nebulized only. Conclusion Voriconazole nebulization is well tolerated and it is not absorbed into the systemic circulation; further research is needed to assess its efficacy (AU)

Recommendations on the use of azole antifungals in hematology-oncology patients / Recomendaciones sobre el uso de antifúgicos azolicos en el paciente oncohematológico

The administration of antifungals for therapeutic and, especially, prophylactic purposes is virtually a constant in patients requiring hematology-oncology treatment. Any attempt to prevent or treat Aspergillus or Mucor infections requires the administration of some drugs in the azole group, which include voriconazole, posaconazole and isavuconazole, noted for their activity against these pathogens. One very relevant aspect is the potential risk of interaction when associated with one of the antineoplastic drugs used to treat hematologic tumors, with serious complications. In this regard, acalabrutinib, bortezomib, bosutinib, carfilzomib, cyclophosphamide, cyclosporine A, dasatinib, duvelisib, gilteritinib, glasdegib, ibrutinib, imatinib, nilotinib, ponatinib, prednisone, ruxolitinib, tacrolimus, all-transretinoic acid, arsenic trioxide, venetoclax, or any of the vinca alkaloids, are very clear examples of risk, in some cases because their clearance is reduced and in others because of increased risk of QTc prolongation, which is particularly evident when the drug of choice is voriconazole or posaconazole. (AU)

La administración de antifúngicos con fines terapéuticos y especialmente, profilácticos es casi un constante en el paciente que precisa tratamiento oncohematológico. El intento de evitar o de tratar infecciones por Aspergillus o por Mucor exige la administración de algunos fármacos pertenecientes al grupo de los azoles, entre los que destacan por su actividad frente a estos patógenos, voriconazol, posaconazol e isavuconazol. Un aspecto de gran importancia es el riesgo potencial de interacciones cuando se asocian a alguno de los fármacos antineoplásico utilizados en el tratamiento de los tumores hematológicos, dando lugar a graves complicaciones. En este sentido, acalabrutinib, bortezomid, bosutinib, carfizolid, ciclofosfamida, ciscloporina A, dasatinib, duvelisib, gilteritinib, glasdegib, ibrutinib, imatinib, nilotinib, ponatinib, prednisona, ruxolitinib, tacrolimus, transretinoico, trióxido de Arsenio, venetoclax, o cualquiera de los alcaloides de la vinca, representan ejemplos muy evidentes de riesgos en unos casos porque su aclaramiento resulta reducido, en otros porque que se potencia el riesgo de prolongación del QTc, especialmente evidentes cuando el fármaco elegido es voriconazol o posaconazol. (AU)

Interacción paradójica entre nirmatrelvir/ritonavir y voriconazol en un paciente con COVID-19 / Paradoxical interaction between nirmatrelvir/ritonavir and voriconazole in a patient with COVID-19

Presentamos el caso de una interacción farmacológica entre nirmatrelvir/ritonavir (fármaco aprobado para la infección por COVID-19) y voriconazol, derivada del efecto bidireccional del ritonavir sobre las 2 principales enzimas metabolizadoras del voriconazol (citocromo P450 3A y 2C19) de forma que, ritonavir inhibe la primera e induce la segunda.De acuerdo con las principales bases de datos de información farmacoterapéutica, en la interacción entre ambos fármacos, se espera una disminución en el área bajo la curva del voriconazol por el efecto inductor de su metabolismo, sin embargo, en el caso que presentamos ha ocurrido el efecto opuesto, se dan niveles supraterapéuticos de forma mantenida, lo cual es un efecto paradójico según la literatura.Dado el corto periodo de tratamiento con nirmatrelvir/ritonavir (5 días), no llega a manifestarse el efecto inductor del ritonavir propuesto en los estudios en los que se basan las recomendaciones, donde el tratamiento con ritonavir es más prolongado. (AU)

This case is based on a drug interaction between nirmatrelvir/ritonavir (approved drug for COVID-19) and voriconazole is presented, possibly derived from the bidirectional effect of ritonavir on the 2 main voriconazole metabolising enzymes (cytochrome P450 3A and 2C19) ritonavir inhibits the former and induces the latter respectively.According to the main pharmacotherapeutic information databases, in the interaction between both drugs, a decrease in the area under the curve of voriconazole is expected due to the.inducing effect of its metabolism; however, in the case we present, unexpectedly, a paradoxical effect occurs, according to what is described in literature, with the result of sustained supratherapeutic levels of voriconazole.Given the short treatment period with nirmatrelvir/ritonavir (5 days), the induction effect of ritonavir proposed in the studies on which the recommendations are based, where treatment with ritonavir is longer, does not occur. (AU)

Validación de un método para determinar la concentración sérica de voriconazol por HPLC/UV / Validation of a method to determine the serum concentration of voriconazole by HPLC/UV-Vis

Antecedentes: El incremento de infecciones fúngicas invasivas ha incrementado el uso de voriconazol como profilaxis y tratamiento, siendo necesario monitorizar sus concentraciones séricas.Objetivo:Estandarizar y validar un método sencillo, con alta eficacia y especificidad para la determinación de voriconazol.Material y métodos:Para la cuantificación de voriconazol se empleó un equipo de cromatografía líquida de alta resolución Shimadzu, acoplado a un detector ultravioleta-visible diodo-array, realizando la separación cromatográfica con una columna Brisa LC2 C18. Las condiciones cromatográficas que se definieron fueron: temperatura de la columna, 35ºC; longitud de onda, 256 nm; volumen de inyección, 20 µl; flujo, 1,5 ml/min; tiempo de análisis, 9 min, fase móvil agua con ácido fórmico 0,5 % / acetonitrilo 65/35. Previo a la inyección cromatográfica, las muestras sufrieron un tratamiento consistente en la precipitación de proteínas con acetonitrilo y posterior centrifugación, inyectándose el sobrenadante. Se utilizó el programa estadístico SPSS v. 25, considerando una p<0,05 como estadísticamente significativa.Resultados:El método puesto a punto es selectivo y lineal (r2 =1), con un coeficiente de variación ≤5 %. En cuanto a la exactitud y la precisión los coeficientes de variación fueron ≤ 5 %, cumpliendo así con los requisitos establecidos para el rango de concentraciones 0,1 µg/ml-10 µg/ml.Conclusiones:La selectividad y la sencillez del tratamiento de muestra hacen de él un método eficaz, rápido y sencillo para la determinación de voriconazol en suero y con sensibilidad mayor al de los inmunoensayos utilizados. (AU)

Background: The high increase of invasive fungal infections has increased the use of voriconazole as prophylaxis and treatment, being necessary to monitor its serum concentrations.Objective:To standardize and validate a simple method with high efficacy and specificity for the determination of voriconazole.Method:For the quantification of voriconazole, a Shimadzu high performance liquid chromatography equipment was used, coupled to an ultraviolet-visible diode array detector, performing the chromatographic separation with a Brisa LC2 C18 column. The chromatographic conditions defined were: column temperature, 35ºC; wavelength, 256 nm; injection volume, 20 µl; flow rate, 1.5 ml/min; analysis time, 9 min, mobile phase water with formic acid 0.5 % / acetonitrile 65/35. Prior to chromatographic injection, the samples underwent a treatment consisting of protein precipitation with acetonitrile and subsequent centrifugation, and the supernatant was injected The SPSS v. 25 statistical program was used, considering a p<0.05 as statistically significant.Results:The method developed is selective and linear (r2 =1), with a coefficient of variation ≤ 5%. In terms of accuracy and precision, the coefficients of variation were ≤ 5 %, thus complying with the requirements established for the concentration range 0.1 µg/ml-10 µg/ml.Conclusion:The selectivity and the simplicity of the sample treatment make it an effective, fast and simple method for the determination of voriconazole in serum and with a higher sensitivity than the immunoassays used. (AU)

In vitro activity of juglone (5-hydroxy-1, 4-naphthoquinone) against both fluconazole-resistant and susceptible Candida isolates

Background:The rise in antifungal resistance and drug class limitations are causing higher morbidity and mortality rates all over the world. This issue highlights the urgent need for new and improved antifungal drugs with a novel target.Aims:In order to evaluate whether juglone can be served as an alternative antifungal to cure drug-resistant Candida infections, we studied the in vitro susceptibility of juglone against fluconazole-susceptible and -resistance Candida isolates, alone and in combination.Methods:Antifungal susceptibility testing was performed according to the CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) guidelines.Results:Juglone exhibited the highest minimal inhibitory concentration (MIC) values, followed by fluconazole and nystatin. Voriconazole showed significantly better antifungal activity than juglone, fluconazole, and nystatin, with MIC50 and MIC90 of 0.031 and 0.5μg/mL. There were significant differences in MICs of fluconazole (p<0.001) and juglone (p<0.0003) between Candidaalbicans and the rest of the species. Combination of juglone with fluconazole revealed insignificant effects against fluconazole-susceptible and -resistant Candida isolates. Juglone increased the antifungal activity of fluconazole; however, no synergism effects were observed for any combination, and only an insignificant effect was found against all tested Candida species.Conclusions:Although obtaining new antifungal drugs is a critical point, a completely novel approach should be implemented. (AU)

Antecedentes:El aumento de la resistencia a los antifúngicos y las limitaciones propias de los fármacos son responsables de mayores tasas de morbimortalidad en todo el mundo. Este trabajo destaca la urgente necesidad de nuevos y mejorados fármacos antimicóticos contra una nueva diana.Objetivos:Con el fin de evaluar si la juglona puede servir como un antifúngico alternativo para curar las infecciones por Candida resistentes a los fármacos antifúngicos, hemos estudiado la sensibilidad in vitro a la juglona de aislamientos de Candida sensibles y resistentes al fluconazol, solo y en combinación.Métodos:La prueba de sensibilidad a los antifúngicos se realizó de acuerdo con las guías del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).Resultados:La juglona mostró los valores de concentración mínima inhibitoria (CMI) más altos, seguida por el fluconazol y la nistatina. El voriconazol mostró una actividad antifúngica significativamente mejor que la juglona, el fluconazol y la nistatina, con valores de CMI50 y CMI90 de 0,031 y 0,5μg/mL. Hubo diferencias significativas en las CMI del fluconazol (p<0,001) y la juglona (p<0,0003) entre los aislamientos de Candida albicans y aquellos de otras especies. La combinación de juglona con fluconazol reveló efectos insignificantes contra cepas de Candida sensibles y resistentes al fluconazol. La juglona aumentó la actividad antifúngica del fluconazol; sin embargo, no se observaron efectos de sinergia para ninguna combinación y solo se encontró un efecto insignificante contra todas las especies de Candida ensayadas.Conclusiones:Aunque el diseño o el descubrimiento de nuevos fármacos antimicóticos es una tarea crítica, es necesario planificar un abordaje completamente novedoso. (AU)

Evaluación de las concentraciones plasmáticas de voriconazol en práctica clínica / Assessment of plasma voriconazole concentrations in clinical practice

Introducción: Voriconazol presenta una alta variabilidad interindividual en sus concentraciones plasmáticas (Cp). Los objetivos son: (i) describir sus Cp en una cohorte adulta, (ii) estudiar sus potenciales causas de variabilidad y (iii) relacionarlas con las recomendaciones de monitorización farmacocinética actuales. Método: Estudio observacional retrospectivo, incluyendo pacientes con ≥1 determinación de Cp mínima (Cmin) de voriconazol durante 2017. Resultados: Se analizaron 165 Cmin correspondientes a 51 pacientes. La mediana de Cmin fue de 2,4µg/mL (IQR:1,4-3,6), siendo <1µg/mL en 26 casos y >4µg/mL en 34. Se observaron Cmin significativamente superiores en >65 años (p=0,006) y en pacientes con albúmina <27g/L (p<0,001). Siguiendo las recomendaciones de monitorización de las Cp de voriconazol según la guía ESCMID-ECMM-ERS, se detectarían el 91,1% de Cmin que resultaron fuera de intervalo. Conclusiones: Observamos un 36,4% de las Cmin de voriconazol fuera del intervalo óptimo. Identificamos la edad y la concentración de albúmina como factores que influencian las Cp. (AU)

Introduction: Voriconazole presents a high interindividual variability in plasma concentrations. We aimed to: (i) describe plasma voriconazole concentrations (PVC) of an adult cohort, (ii) identify potential causes of variability and (iii) relate them with current pharmacokinetic monitoring recommendations. Method: Observational retrospective study. All patients with at least one determination of PVC during 2017 were included. Results: A total of 165 trough concentrations (Ctrough) were analyzed from 51 patients. The median Ctrough was 2.4μg/mL (IQR:1.4-3.6). Ctrough were <1μg/mL in 26 cases and >4 μg/mL in 34. Significantly higher concentrations were ob-served in patients older than 65 years (p=0.006) and in patients with albumin levels <27g/L (p<0.001). Following PVC’s monitoring recommendation from ESCMID-ECMM-ERS’s guideline, we would detect the 91.1% of Ctrough out of the interval. Conclusions: We observed 36.4% of PVC outside of its optimal range. We identified age and albumin concentration as factors that influence PVC (AU)

Manejo terapéutico de aspergilosis invasiva en paciente trasplantado e isavuconazol como nueva alternativa antifúngica / Therapeutic management of invasive aspergillosis in a transplant patient and isavuconazole as a new antifungal alternative

Las infecciones oportunistas en pacientes sometidos a trasplante de órgano sólido (TOS) son una causa de morbimortalidad muy importante. Entre ellas las infecciones fúngicas, aunque menos frecuentes, destacan por su alta mortalidad. Una de las infecciones por hongos más usual es la ocasionada por Aspergillus. El tratamiento de elección de aspergilosis invasiva en un paciente con TOS es voriconazol.Presentamos el caso de un paciente inmunodeprimido tras trasplante renal con cuadro de sepsis grave de origen respiratorio en probable contexto de una aspergilosis invasiva. El interés del caso radica en la intervención farmacéutica en el complejo manejo farmacológico del paciente a lo largo de su estancia en la Unidad de Críticos y en la terapia antimicrobiana satisfactoria con isavuconazol, un nuevo antifúngico. (AU)

Opportunistic infections in patients undergoing solid organ transplantation (TOS) are a very important cause of morbidity and mortality. Among them, fungal infections, stand out for their higher mortality. One of the most frequent fungal infections is caused by Aspergillus. There are more than 150 species of Aspergillus, being Aspergillus fumigatus the most common agent of invasive fungal infections in human. Gold standard treatment for invasive aspergillosis in a patient with TOS is voriconazole.We present the case of a kidney transplanted and immunocompromised patient with severe sepsis of respiratory origin in context of invasive aspergillosis. Interest of this case lies on the multiple pharmaceutical interventions in the patient’s complex pharmacological management throughout his stay in the critics unit and satisfactory treat-ment with isavuconazole, a new antifungal. (AU)

Destroyed lung with constrictive pericarditis / Pulmón destruido con pericarditis constrictiva

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Queratitis por Albifimbria verrucaria: a propósito de un caso / Albifimbria verrucaria keratitis: a case report

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Endoftalmitis endógena durante el embarazo: a propósito de un caso / Endogenous endophthalmitis during pregnancy: Case report

La endoftalmitis endógena es una enfermedad que amenaza potencialmente la visión en los pacientes que la presentan. Es producida por la diseminación hematógena de microorganismos desde un foco séptico y se trata de una entidad poco frecuente que se relaciona con enfermedades debilitantes, estados de inmunosupresión y procedimientos invasivos. La endoftalmitis endógena durante el embarazo es aún más rara y se ha convertido en un desafío por la seguridad y efectos secundarios de los tratamientos locales y sistémicos que requiere para su manejo. Presentamos el caso de una mujer embarazada con antecedente de apendicitis complicada, shock séptico y trombocitopenia, con endoftalmitis endógena por Candida albicans en el postoperatorio, que requirió aplicación de antimicóticos intravítreos, sistémicos y vitrectomía, con una recuperación visual y anatómica importante, sin efectos secundarios maternos y ni fetales

Endogenous endophthalmitis is a disease that potentially threatens vision. It is produced by the haematogenous spread of microorganisms from a septic focus. It is a rare condition that is related to debilitating diseases, immunosuppression states, and invasive procedures. Endogenous endophthalmitis during pregnancy is even rarer, and has become a challenge due to the safety and side effects of the local and systemic treatments. The case is presented of a pregnant woman with a history of complicated appendicitis, septic shock, and thrombocytopenia that presented endogenous endophthalmitis due to Candida albicans in the immediate post-operative period. This required the use of intravitreal and systemic antimycotics and vitrectomy. She made a significant anatomical and functional recovery, and without any maternal or foetal side effects

Hongos y archivos de papel. Caso clínico sobre queratitis fúngica en una paciente documentalista / Fungi and paper-based archives. A case report of fungal keratitis in a documentalist

Pretendemos describir mediante un caso clínico la relación entre los archivos en formato de papel como factor de riesgo para queratitis fúngicas. Para ello, presentamos un caso de una mujer de 32 años, usuaria crónica de lentes de contacto, que se presentó con una queratitis fúngica en su ojo derecho producida por Fusarium spp. mientras trabajaba con libros y documentos antiguos en su profesión como bibliotecaria. Su agudeza visual era de movimiento de manos en el ojo derecho. Fue tratada satisfactoriamente con antibióticos y antifúngicos tópicos, con buena evolución

A description of a case is presented on a relationship between paper-based documents as a risk factor for fungal keratitis. A 32-year-old woman, a long-term contact lens user, presented with fungal keratitis in her right eye caused by Fusarium spp. while working with books and old documents as a librarian. Her visual acuity was hand motion in the right eye. She was satisfactorily treated with topical antifungal and antibiotic agents

Queratitis de etiología inusual en paciente con queratopatía bullosa / Unusual aetiology of keratitis in a patient with bullous keratopath

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Pleuritis por Cryptococcus neoformans en paciente inmunocompetente / Cryptococcus neoformans pleuritis in an immunocompetent patient

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In vitro inhibitory activity of sertraline against clinical isolates of Sporothrix schenckii / Actividad inhibitoria in vitro de la sertralina frente a aislamientos clínicos de Sporothrix schenckii

Background: Sertraline (SRT) is an antidepressant that has proven its activity in vitro against Cryptococcus, Coccidioides, Trichosporon and other fungi. Disseminated sporotrichosis, although rare, has a high mortality and its treatment is difficult and prolonged, often relying in combining two or more antifungals. Aims: In our study we evaluate the antifungal activity of SRT, alone and in combination with itraconazole (ITC), voriconazole (VRC) and amphotericin B (AMB), against 15 clinical isolates of Sporothrix schenckii. Methods: We used the broth microdilution method as described by the CLSI to test the susceptibility to antifungals, and the checkerboard microdilution method to evaluate drug interactions. Results: The minimum inhibitory concentration (MIC) with SRT was in the range of 4-8μg/ml, while for AMB, VRC and ITC were 0.5-4μg/ml, 0.5-8μg/ml and 0.125-2μg/ml, respectively. In addition, SRT showed synergy with ITC in one strain, mainly additivity with VRC, and indifference with AMB in others. Conclusions: The MIC values with SRT for the isolates studied show the potential role of this drug as an adjuvant in the treatment of sporotrichosis, especially in disseminated or complicated cases

Antecedentes: La sertralina (SRT) es un antidepresivo que ha demostrado actividad in vitro contra Cryptococcus, Coccidioides, Trichosporon y otros hongos. La esporotricosis diseminada, aunque rara, tiene una mortalidad elevada y su tratamiento es complicado, requiriendo, a menudo, la combinación de dos o más antifúngicos. Objetivos: En este estudio evaluamos la actividad antifúngica de SRT, sola y en combinación con itraconazol (ITC), voriconazol (VRC) y anfotericina B (AMB), frente a 15 aislamientos clínicos de Sporothrix schenckii. Métodos: Se usó la técnica de microdilución en caldo para evaluar la sensibilidad a los antifúngicos y el método de tablero de damas para las interacciones entre estos fármacos. Resultados: La concentración mínima inhibitoria (CMI) de SRT estuvo en el rango de 4-8μg/ml, mientras que para AMB, VRC e ITC fue de 0,5-4 μg/ml, 0,5-8 μg/ml y 0,125-2 μg/ml, respectivamente. La SRT mostró sinergia con ITC frente a una cepa, efecto aditivo principalmente con VRC, e indiferencia con AMB. Conclusiones: Los valores de la CMI de SRT para los aislamientos ensayados son indicativos del potencial de este fármaco como adyuvante en el tratamiento de la esporotricosis, especialmente en casos complicados o de enfermedad diseminada

Otomastoiditis por Scedosporium apiospermum. Alucinaciones como efecto adverso del voriconazol / Otomastoiditis due to Scedosporium apiospermum. Hallucinations as an adverse reaction to voriconazol

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Paciente con enfermedad de Crohn en tratamiento con adalimumab y esteroides que desarrolla aspergilosis pulmonar / Pulmonary aspergillosis in a Crohn's disease patient receiving adalimumab and steroid therapy

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