Treating patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer: mechanisms of resistance and strategies to overcome it

Anaplastic lymphoma kinase (ALK) rearrangement is detected in 3-7% of patients with non-small-cell lung cancer. Crizotinib is an ALK inhibitor, which was approved in 2011 for the treatment of ALK-positive lung cancer. Despite the initial enthusiasm, most of the patients develop resistance within the first year of treatment. The main mechanisms are secondary mutations and bypass track activation. Moreover, crizotinib has low penetration into the central nervous system. The need to overcome these limitations has led to the development of second-generation inhibitors that have better effectiveness against crizotinib-resistant mutations and brain metastases. Ceritinib and alectinib are the only approved drugs of this group. Many ongoing trials try to define the most appropriate agent for the treatment of ALK-positive lung cancer depending on the responsible mechanism. This review focuses on the current data regarding the potential mechanisms of resistance to ALK inhibitors and the strategies to overcome it (AU)

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Carvedilol stability in paediatric oral liquid formulations

Objective Two carvedilol aqueous solutions and one carvedilol aqueous suspension for paediatric oral use (1mg/ml) were studied to determine their stability. Method All samples were stored at 4, 25 and 40°C. Carvedilol content of each of the three formulations was tested using high performance liquid chromatography (HPLC). Each sample was analysed in triplicate at 0, 3, 7, 14, 28 and 56 days. Results Carvedilol stayed stable in the acidic aqueous solution at the three different temperatures during the 56 days of the study. In the alkaline solution, carvedilol was stable during 56 days at 25°C, but only 28 days at 4 and 40°C. In the aqueous suspension, carvedilol was stable during 56 days at 4 and 25°C, but only 28 days at 40°C.ConclusionsAll the formulations that were tested can be stored at 25°C for at least 56 days(AU)

Objetivo Se estudió la estabilidad de carvedilol (1mg/ml) en 2 soluciones acuosas y una suspensión acuosa para uso pediátrico. Método Las formulaciones fueron almacenadas a 4, 25 y 40°C. El contenido de carvedilol de cada una de las 3 formulaciones fue analizado por cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC). Cada muestra fue analizada por triplicado a tiempos 0, 3, 7, 14, 28 y 56 días. Resultados Carvedilol se mantuvo estable en la solución acuosa de pH ácido durante los 56 días del ensayo a las 3 temperaturas estudiadas. En la solución alcalina fue estable 56 días a 25°C, pero sólo 28 días a 4 y 40°C. En la suspensión acuosa carvedilol fue estable 56 días a 4 y 25°C, y sólo 28 días a 40°C.ConclusionesTodas las formulaciones ensayadas pueden ser conservadas a 25°C al menos por un período de 56 días (AU)

Análisis coste-efectividad y coste-beneficio del tratamiento con bloqueadores beta de la insuficiencia cardíaca congestiva en España / Congestive heart failure in Spain: cost-effectiveness and cost-benefit analyses of treatment with beta blockers

Objetivo. Los bloqueadores beta (BB) han demostrado ser eficaces en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). Este estudio lleva a cabo un análisis económico de añadir BB al tratamiento convencional de la ICC. Material y método. Se incluyen estudios aleatorizados, con grupo control y doble ciego, que incluyeron 1.647 pacientes en tratamiento con bisoprolol, 3.034 con carvedilol, 2.432 con metoprolol y 6.807 con placebo. Se valoran los costes directos del tratamiento BB y de cada episodio de hospitalización. El coste-efectividad se valora como coste en euros por muerte evitada y el beneficio-coste como la diferencia entre costes de hospitalización y costes del BB. El estudio se realiza desde la perspectiva de un tercer pagador. Resultados. Se incluyen 2 estudios con bisoprolol, 6 con carvedilol y 5 con metoprolol con un seguimiento medio de 13,5 meses. Carvedilol evita un 5,07% de las muertes por año de tratamiento y es más eficaz que bisoprolol (3,82% de muertes evitadas) y metoprolol (3,03%). El ratio coste-efectividad (coste por muerte evitada y año) fue 10.832 € para bisoprolol, 17.516 € para carvedilol y 16.664 € para metoprolol. El ratio coste-efectividad incremental de usar carvedilol oscila entre 12.631 € y 86.610 € por vida salvada. Todos los BB generan ahorro en los costes de hospitalización, pero sólo bisoprolol tiene un beneficio neto. El índice beneficio-coste es 1,13 para bisoprolol, 0,26 para carvedilol y 0,59 para metoprolol. Conclusiones. El uso de BB en el tratamiento de la ICC es una alternativa eficaz y coste-efectiva. Carvedilol es la alternativa más eficaz y bisoprolol la más coste-efectiva y con mayor beneficio-coste

Objective. Beta blockers (BB) have proven to be effective in the treatment of congestive heart failure (CHF). This study is an economic analysis for the addition of BB to standard treatment of CHF. Patients and method. Randomized, double-blinded controlled studies are included, with 1,647 patients treated with bisoprolol, 3,034 treated with carvedilol, 2,432 treated with metoprolol, and 6,807 treated with placebo. Direct costs of BB treatment and of every hospitalization episode are assessed. Cost-effectiveness is assessed as cost in euros by prevented death, and cost-benefit as the difference between hospitalization costs and BB costs. The study is conducted from the perspective of a third-party payer. Results. Two studies with bisoprolol, six with carvedilol, and five with metoprolol are included, with an average follow-up of 13.5 months. Carvedilol prevents 5.07% of deaths per year of treatment and is more effective than bisoprolol (3.82% of avoided deaths) and metoprolol (3.03%). Cost-effectiveness ratio (cost for every prevented death and year) was 10,832 € for bisoprolol, 17,516 € for carvedilol and 16,664 € for metoprolol. Incremental cost-effectiveness ratio for carvedilol ranges between 12,631 € and 86,610 € for life saved. All BB generate costs saving for hospitalization but only bisoprolol provides a net profit. Benefit-cost index is 1.13 for bisoprolol, 0.26 for carvedilol and 0.59 for metoprolol. Conclusions. Use of BB in the treatment of CHF is an effective and cost-effective alternative. Carvedilol is the most effective alternative, and bisoprolol the most cost-effective alternative and the drug with greater benefit-cost index

Efectos del carvedilol en la capacidad funcional, función ventricular izquierda, catecolaminas y estrés oxidativo en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica / Effects of carvedilol on functional capacity, left ventricular function, catecholamines and oxidative stress in patients with chronic heart failure

Introducción y objetivo. El carvedilol es un antagonista adrenérgico con acción antioxidante y un demostrado beneficio sobre la mortalidad en insuficiencia cardíaca. El objetivo de este estudio es evaluar, en pacientes con insuficiencia cardíaca, diversos parámetros clínicos y de la función ventricular izquierda, así como el grado de estrés oxidativo y el estado neurohormonal, antes y después de 6 meses de tratamiento con carvedilol. Pacientes y método. Se incluyó a 30 pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable sin tratamiento con bloqueadores beta, con capacidad funcional II-III y fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 40 por ciento. Se midió el índice de Mahler, la distancia recorrida en 6 min, el consumo de oxígeno peak, la FEVI y las concentraciones circulantes de noradrenalina y estrés oxidativo basales y tras 6 meses de tratamiento con carvedilol. Resultados. La edad promedio fue de 59 ñ 2 años y 23 eran varones. Se observó una mejoría clínica según el índice de Mahler (basal de 6,8 frente a 11,0 puntos; p = 0,001) y un aumento en la distancia recorrida en 6 min (499 ñ 18 a 534 ñ 17 m; p = 0,032), sin cambios en el consumo de oxígeno pico. La FEVI aumentó del 24 ñ 1 al 31 ñ 2 por ciento (p = 0,003). El malondialdehído plasmático disminuyó a los 6 meses (2,4 ñ 0,2 a 1,1 ñ 0,2 µmol/l; p < 0,001). No se observaron cambios significativos en los valores plasmáticos de catecolaminas ni en las actividades enzimáticas antioxidantes. Conclusiones. El tratamiento con carvedilol durante 6 meses en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica se asoció a una mejoría clínica, un aumento de la función ventricular izquierda y una disminución del malondialdehído plasmático, sin cambios en los valores de catecolaminas circulantes (AU)

Prevención y tratamiento de la insuficiencia cardíaca en los pacientes diabéticos / Prevention and treatment of congestive heart failure in diabetic patients

La diabetes mellitus se asocia con una elevada incidencia de patología cardiovascular y es también un factor de mal pronóstico en pacientes con enfermedades cardiovasculares. La incidencia de insuficiencia cardíaca está aumentada en pacientes diabéticos, aunque existe controversia sobre la causa real de este aumento (mayor incidencia y severidad de enfermedad coronaria e hipertensión arterial, o una verdadera 'miocardiopatía diabética' independiente de otros problemas). El tratamiento de la insuficiencia cardíaca en pacientes diabéticos no difiere en términos generales del tratamiento habitual en pacientes no diabéticos, aunque estudios recientes con inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina y antagonistas del receptor de angiotensina II ofrecen perspectivas alentadoras (AU)

Hipertensión pulmonar grave tratada con bajas dosis de carvedilol en una paciente con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana / Severe pulmonary hypertension treated with low dose carvedilol in a patient infected with the human immunodeficiency virus

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Efectos del carvedilol en ratas con insuficiencia renal crónica inducida / Effects of carvedilol in rats with induced chronic renal failure

Se postula que los mecanismos hipertensivos juegan un papel desencadenante en la glomeruloesclerosis (GS) tras la reducción de la masa renal. Estudios previos han demostrado diferencias en la progresión hacia la glomeruloesclerosis con el uso de fármacos antihipertensivos. Analizamos si el uso de carvedilol (CVD), un nuevo antagonista de los receptores adrenérgicos beta y vasodilatador, retrasa la progresión de la glomeruloesclerosis en ratas con 5/6 de nefrectomía (Nx). Se distribuyeron cincuenta y cuatro ratas adultas Sprague-Dawley en cuatro grupos con 5/6 Nx, control y CVD a 5, 10 y 20 mg/kg/día. A estos grupos se añadió un grupo sham (sin ablación renal ni tratamiento farmacológico). Se midió la presión arterial en la cola, y la concentración sérica de creatinina y la urinaria de proteínas Los riñones remanentes se extrajeron al final del experimento para su estudio morfométricoLas ratas tratadas con 10 y 20 mg/kg/día de CVD presentaban cifras de presión arterial sistémica dentro de límites normales. Los niveles séricos de creatinina fueron similares en todos los grupos tratados con CVD, y la mitad de los observados en las ratas control. La prevalencia de las lesiones glomerulares se relacionó estrechamente con el grado de proteinuria. A las once semanas de los 5/6 Nx, las ratas control exhibieron una marcada GS con un 76 por ciento de glomérulos afectados y con elevación de la creatinina. Por el contrario, la lesion renal estuvo marcadamente atenuada en aquellas ratas tratadas con 10 y 20 mg/kg/día de CVD. La hipertrofia glomerular, salvo en el sham, ocurrió en todos los grupos, pero fue más prominente en el grupo control, 1,5 veces mayor que en el grupo tratado con 20 mg/kg/día de CVD.Aunque estos datos demuestran la importancia del control de la presión arterial sistémica en la eficacia del carvedilol como protector renal, otros mecanismos renoprotectores de este fármaco deberían er investigados. (AU)

Hipertensión pulmonar en los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. Estudio de 14 casos / Pulmonary hypertension in patients with human immunodeficiency virus infection. Study of 14 patients

Fundamento: En pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se han descrito casos de hipertensión arterial pulmonar y cor pulmonale con hallazgos similares a los observados en la hipertensión arterial pulmonar primaria. Población y métodos: Se analizaron retrospectivamente 14 enfermos positivos para el VIH con datos ecocardiográficos de hipertensión arterial pulmonar diagnosticados durante 9 años (1991-1999). Resultados: El tiempo medio hasta el diagnóstico fue de 4 meses (límites, 1 semana-1 año). La hipertensión arterial pulmonar se consideró leve en 3 casos (23 por ciento), moderada en siete (54 por ciento) y grave en cuatro, con un valor medio del gradiente VD-AD de 57,96 mmHg (límites, 35-87). Se realizó terapia convencional en 10 casos, con progresión de la enfermedad en cinco. En éstos se empleó carvedilol con respuesta favorable en cuatro. Tres enfermos no requirieron tratamiento farmacológico. La evolución a largo plazo fue buena con mejoría clínica y ecocardiográfica en 11 casos (78 por ciento). El tiempo medio de seguimiento fue de 2 años (límites, 1-8 años) y fallecieron 3 pacientes (22 por ciento). Conclusiones: La hipertensión arterial pulmonar en los pacientes con infección por el VIH suele ser de grado moderado-grave y, sin un alto índice de sospecha, se produce un acusado retraso en el diagnóstico. El carvedilol podría ser una buena alternativa terapéutica en los casos de hipertensión arterial pulmonar refractaria a otros tratamientos. (AU)

Hipertensión arterial y menopausia reciente: estudio comparativo de dos fármacos hipotensores

Objetivo. Analizar durante doce semanas la eficacia antihipertensiva, tolerancia clínica y perfil metabólico del amlodipino y el carvedilol en mujeres hipertensas con menopausia de comienzo reciente. Diseño. Estudio prospectivo y aleatorio. Material y métodos. Cuarenta mujeres (edad media: 51,1 ñ 0,89 años; tiempo de menopausia: 1,6ñ0,53 años; meses desde el diagnóstico de la hipertensión arterial [HTA]: 20,70ñ9,31). Se excluye menopausia quirúrgica. Treinta y dos (80 por ciento) HTA grado I y 8 (20 por ciento) grado II de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Previamente y durante dos semanas se suspendió el tratamiento previo: 16 (40 por ciento) no tratadas, 14 (35 por ciento) tratadas no controladas y 10 (25 por ciento) tenían intolerancia. Se establecieron dos grupos de tratamiento a los que las pacientes se asignaron de manera aleatoria: 20 pasaron a recibir 5 mg de amlodipino y las otras 25 mg de carvedilol, todas en dosis única por las mañanas. Al inicio y final del estudio se determinaron las cifras de presión arterial sistólica (PAS), presión arterial diastólica (PAD), frecuencia cardíaca, índice de masa corporal de Quetelet y analítica sanguínea: colesterol total y HDL, triglicéridos, glucosa, ácido úrico, creatinina, sodio y potasio. Consideramos que existía control de la presión arterial con cifras de PAS < 130 mmHg y de PAD < 85 mmHg. Se recogieron los efectos que cada paciente atribuía a la medicación del estudio. La significación estadística se estableció para una p < 0,05.Resultados. Se analizan los resultados de 37 pacientes; tres del grupo amlodipino se excluyeron por edemas en miembros inferiores. En ambos grupos se produjo un descenso (p < 0,001) de las cifras de PAS y de PAD, existiendo únicamente control de la PAD. La frecuencia cardíaca disminuyó (p < 0,01) en el grupo del carvedilol. No existieron diferencias significativas en el resto de los parámetros analizados. Efectos secundarios: 2 (10 por ciento) en el grupo del carvedilol y 5 (25 por ciento) en el de amlodipino. Conclusión. Ambos fármacos mostraron eficacia antihipertensiva y perfil metabólico neutro en el tratamiento de la HTA en la mujer postmenopáusica, con mejor tolerancia clínica del carvedilol (AU)