Evaluación de la seguridad y efectividad del intercambio de tenofovir disoproxilo a tenofovir alafenamida en vida real / Evaluation of the safety and effectiveness of the exchange of tenofovir disoproxil to tenofovir alafenamide in real life

OBJETIVOS: Evaluar la seguridad y efectividad en vida real del intercambio en el tratamiento antirretroviral de tenofovir disoproxilo (TDF) a tenofovir alafenamida (TAF) en pacientes VIH. MATERIAL Y MÉTODOS: Estudio retrospectivo observacional durante 2017 en el que se incluyeron todos los pacientes del departamento de salud en tratamiento con TAF. Se evaluó la población obtenida y además se dividió en dos subgrupos no comparativos según el intercambio realizado: subgrupo 1, de elvitegravir/cobicistat/TDF/emtricitabina (EVG/c/TDF/FTC) a EVG/c/TAF/FTC; y subgrupo 2, de TDF/FTC a TAF/FTC. Para la seguridad se midió antes y después del intercambio: creatinina (Cr), urea y velocidad de filtrado glomerular (VFG). Para la efectividad carga viral (CV) y linfocitos CD4. La CV se tomó como variable binaria interpretándose como pacientes respondedores (<20 copias/mL) o no. Las variables numéricas se expresaron en medianas y las cualitativas en porcentaje e intervalo intercuartílico (IQR). Las pruebas utilizadas fueron W de Wilcoxon y chi cuadrado respectivamente. RESULTADOS: Se obtuvo una muestra de 55 pacientes en los que hubo una variación antes y después del cambio de Cr=0,9 mg/dL (IQR=0,8-1) a Cr=0,8 mg/dL (IQR=0,7-0,9) (p < 0,001), de urea=29 mg/dL (IQR = 24-36) a urea = 28 mg/dL (25-34,5) (p = 0,06) y de VFG = 92,8 mL/min (79,3-102,1) a VFG = 103,6 (IQR=95,9-111,1) (p < 0,001). En cuanto a efectividad hubo un incremento desde el 51% al 59,9% (p = 0,821) y para CD4 de 668 CD4/mcL (IQR = 496-824) a 684 CD4/mcL (IQR = 611-807) (p = 0,084). Los resultados por subgrupos fueron similares. CONCLUSIONES: Este estudio muestra en una misma población en vida real, que tras el cambio en la sal de tenofovir se mantiene un buen perfil de seguridad con mejora de parámetros analíticos de la función renal sin perjuicio en la efectividad

OBJECTIVE: To assess safety and effectiveness in real world of the switch in the antiretroviral treatment (ART) of tenofovir disoproxil (TDF) to tenofovir alafenamide (TAF) in HIV patients. MATERIAL AND METHODS: Observational retrospective study during 2017 in which all the patients of the health department under treatment with TAF were included. The population obtained was evaluated and also divided into two non-comparative subgroups according to the switch performed: subgroup 1, from elvitegravir/cobicistat/TDF/emtricitabine (EVG/c/TDF/FTC) to EVG/c/TAF/FTC; and subgroup 2, from TDF/FTC to TAF/FTC. To evaluate safety, before and after the switch, was measured: creatinine (Cr), urea and glomerular filtration rate (GFR). To evaluate effectiveness was measured viral load (VL) and CD4 lymphocytes (CD4). VL was interpreted as binary variable: responder patients (<20 copies/mL) or non-responder patients. Numerical variables were expressed as medians (Md) and qualitative variables as percentage and interquartile interval (IQR). The statistical tests used were W of Wilcoxon and chi square respectively. RESULTS: A sample of 55 patients was obtained. There was a variation, before and after the switch, of Cr=0.9 mg/dL (IQR=0.8-1) to Cr = 0.8 mg/dL (IQR=0.7-0.9) (p < 0.001), from urea=29 mg/dL (IQR = 24-36) to urea=28 mg/dL (IQR = 25-34.5) (p = 0.06) and from GFR = 92.8 mL/min (IQR = 79.3-102.1) to GRT=103.6 (IQR = 95.9-111.1) (p < 0.001). In terms of effectiveness there was an increase from 51% to 59.9% (p = 0.821) responding patients and for CD4 from 668 CD4/mcL (IQR = 446-824) to 684 CD4/mcL (IQR = 611-807) (p = 0.058). The results by subgroups were similar. CONCLUSION: This study showed in real world after the change of tenofovir salt within the same population that a good safety profile is manteined with an improvement of analytical parameters of renal function without affecting its effectiveness

Relevancia de la variante CYP3A4*20 como predictor de neuropatía inducida por paclitaxel en población española / Relevance of the CYP3A4*20 variant as a predictor of paclitaxel-induced neuropathy in the Spanish population

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Animal models of pediatric chronic kidney disease. Is adenine intake an appropriate model? / Modelos animales de la enfermedad renal crónica en edad pediátrica. ¿La ingesta de adenina es un modelo apropiado?

La enfermedad renal crónica (ERC) tiene características específicas. De manera especial, el retraso del crecimiento es una manifestación clínica importante de la ERC que se inicia en la infancia ya que se presenta en un gran número de lactantes y niños con ERC, y repercute profundamente en la autoestima e integración social de los pacientes afectados. Varios factores asociados con la ERC pueden provocar retraso del crecimiento por interferencia con la fisiología normal de la placa de crecimiento, el órgano donde se produce el ritmo de crecimiento longitudinal. Apenas es posible estudiar la placa de crecimiento en seres humanos y ello justifica el uso de modelos animales. El modelo más utilizado para investigar el retraso del crecimiento en la ERC son ratas jóvenes que se convierten en urémicas por nefrectomía 5/6. Este artículo revisa las características de este modelo y analiza el uso de la ERC inducida por una dieta con elevado contenido de adenina como protocolo de investigación alternativo (AU)

Pediatric chronic kidney disease (CKD) has peculiar features. In particular, growth impairment is a major clinical manifestation of CKD that debuts in pediatric age because it presents in a large proportion of infants and children with CKD and has a profound impact on the self-esteem and social integration of the stunted patients. Several factors associated with CKD may lead to growth retardation by interfering with the normal physiology of growth plate, the organ where longitudinal growth rate takes place. The study of growth plate is hardly possible in humans and justifies the use of animal models. Young rats made uremic by 5/6 nephrectomy have been widely used as a model to investigate growth retardation in CKD. This article examines the characteristics of this model and analyzes the utilization of CKD induced by high adenine diet as an alternative research protocol (AU)

La respuesta virológica al tratamiento con adefovir dipivoxil predice el desarrollo de resistencias a largo plazo en pacientes con hepatitis crónica B HBeAg negativo previamente no tratados / Virological response to adefovir dipivoxil predicts the long-term development of resistance in previously untreated patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B

Fundamento y objetivo La monoterapia con adefovir dipivoxil en pacientes resistentes a lamivudina se asocia con mayor desarrollo de resistencias que en naive. La respuesta virológica durante el tratamiento predice el riesgo de resistencias. Los objetivos de este estudio son evaluar la eficacia del tratamiento con adefovir dipivoxil en pacientes naive y resistentes a lamivudina y valorar si la respuesta virológica predice el desarrollo de resistencias a adefovir. Pacientes y metodo Se ha incluido a 82 pacientes con hepatitis crónica B (HCB) HBeAg negativo tratados con adefovir dipivoxil. Durante el tratamiento se determinó ADNVHB por reacción en cadena de la polimerasa y en los casos de breakthrough virológico, se estudió la presencia de mutaciones asociadas a resistencia a adefovir. Resultados La respuesta virológica a los 12 y 24 meses fue del 59 y el 73% en naive y del 40 y el 67% en resistentes a lamivudina. El breakthrough virológico a los 24 meses fue del 9,5% en naive y el 20% en resistentes a lamivudina. El 4% de los naive con respuesta virológica a los 12 meses presentó breakthrough virológico entre 12 y 40 meses de tratamiento frente al 29,4% de los pacientes sin respuesta virológica (p=0,03). En resistentes a lamivudina la respuesta virológica a los 12 meses no predijo el breakthrough virológico. Conclusiones La monoterapia con adefovir dipivoxil en pacientes resistentes a lamivudina se asocia con mayor tendencia al desarrollo de breakthrough virológico no predecible por la respuesta virológica a los 12 meses de tratamiento. En pacientes naive la carga viral no detectable a los 12 meses de tratamiento predice la ausencia de breakthrough virológico hasta los 40 meses de tratamiento (AU)

Background and objective Adefovir dipivoxil monotherapy in lamivudine-resistant patients is associated with more frequent development of resistance than in naïve patients. The virological response during treatment predicts the risk of developing resistance. The aims of this study were to assess the efficacy of adefovir dipivoxil treatment in naïve and lamivudine-resistant patients and to determine whether virological response predicts the development of adefovir resistance. Patients and method This study included 82 patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B (CHB) who received adefovir dipivoxil therapy. During active treatment, HBV-DNA values were determined by polymerase chain reaction; in addition, the presence of adefovir resistance-associated mutations was studied in cases of virological breakthrough. Results Virological response at 12 and 24 months was 59% and 73% in naive patients compared with 40% and 67% in lamivudine-resistant patients, whereas virological breakthrough at 24 months was 9.5% in naïve patients compared with 20% in lamivudine-resistant patients. A small percentage (4%) of patients with virological response at 12 months showed virological breakthrough between 12 and 40 months versus 29.4% of patients without virological response (P=.03). In lamivudine-resistant patients, virological response at 12 months was not a predictive factor for the development of virological breakthrough. Conclusions Adefovir dipivoxil monotherapy in lamivudine-resistant patients is associated with an increased tendency to develop virological breakthrough, which cannot be predicted by virological response at 12 months of treatment. In naive patients, an undetectable viral load at 12 months of treatment ensures the absence of virological breakthrough at 40 months of treatment (AU)

Fracaso del tratamiento con adefovir por selección temprana de la cepa mutante rtA181T del virus de la hepatitis B / Failure to treat hepatitis B virus infection with adefovir due to early selection of rtA181T mutation

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Aberrant mRNA stability regulation in human diseases

La estabilidad del ARN mensajero está surgiendo como instrumento celular fundamental y efectivo para regular la expresión génica a nivel post-transcripcional. La estabilidad del ARNm se controla vía interacciones coordinadas entre componentes estructurales del ARNm (elementos cis) y factores trans específicos. Los determinantes de estabilidad de ARNm más conocidos y eficientes son los elementos ricos en adenina y uridina (ARE) que, a través de su unión con proteínas de unión a ARE (AUBPS), modulan la estabilidad de los transcritos y/o su traducción. Alteraciones en cualquiera de estos componentes puede dar lugar a enfermedades. Aquí revisamos las alteraciones genéticas en elementos regulatorios del 3’UTR, así como las aberraciones en los niveles, localización subcelular y modificaciones posttraslacionales de AUBPs que están asociadas a enfermedades humanas. Un conocimiento detallado de estas alteraciones y su impacto en la regulación de la estabilidad del ARNm revelará nuevas dianas para su aplicación terapéutica

mRNA stability is emerging as a fundamental and effective cellular tool to regulate gene expression at posttranscriptional levels. mRNA stability is controlled via orchestrated interactions between mRNA structural components (cis-elements) and specific trans-acting factors. The most widespread and efficient determinant of RNA stability are the adenylate and uridylate-rich elements (ARE) that, through binding of ARE-binding proteins (AUBPs), modulate the stability of transcripts and/or their translation. Alterations in any of these components can lead to disease. Here, we review the genetic alterations in 3’UTR regulatory sequences as well as the aberrant levels, subcellular localization, and posttranslational modifications of AUBPs that are linked to human diseases. A thorough understanding of these alterations and their impact on mRNA stability regulation will uncover promising new targets for therapeutic intervention

Insuficiencia renal aguda y disfunción tubular proximal en paciente diagnosticado de infección VIH tratado con tenofovir / Acute renal failure and proximal renal tubular dysfunction in a patient with acquired immunodeficiency syndrome treated with tenofovir

Tenofovir es un nuevo inhibidor de la transcriptasa inversa con buena actividad frente a cepas resistentes del virus de inmunodeficiencia humana (HIV), de estructura similar a adefovir y cidofovir. Con éstos se ha descrito la aparición de un defecto en el transporte de sustancias en el túbulo proximal. Los estudios in vitro y las primeras referencias clínicas sobre tenofovir indicaban que presentaba poca toxicidad a nivel renal, y que su toxicidad a nivel mitocondrial era escasa. No obstante se han descrito recientemente casos de disfunción tubular proximal e insuficiencia renal relacionados con el uso de este fármaco. Además tenofovir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de didanosina, aumentando la toxicidad mitocondrial de ésta, y los inhibidores de la proteasa pueden provocar una acumulación de tenofovir en las células tubulares renales, pudiendo desarrollarse una tubulopatía proximal. Presentamos una paciente HIV positiva que había presentado complicaciones con el tratamiento con didanosina, que desarrolla un cuadro de insuficiencia renal aguda y tubulopatía proximal (glucosuria normoglucémica, acidosis metabólica hiperclorémica) tras el tratamiento con tenofovir. Aunque la nefrotoxicidad de este fármaco parece ser menos frecuente que con otros análogos de nucleósidos, la utilización de tenofovir en pacientes con disfunción renal subyacente, durante largos períodos de tiempo, o asociados a didanosina y/o inhibidores de la proteasa, podría asociarse a ésta toxicidad. Si se utiliza tenofovir en estos pacientes deben monitorizarse la aparición de signos de tubulopatía, además de vigilar la función renal y la aparición de signos de toxicidad mitocondrial, suspendiendo su utilización para evitar la progresión a insuficiencia renal avanzada

Tenofovir, a new nucleotide reverse transcriptase inhibitor that has good antiviral activity against drug-resistant strains of HIV, is structurally similar to cidofovir and adefovir and seems to be less nephrotoxic. Nephrotoxicity of cidofovir and adefovir is well established and they have been associated with increase for acute renal insufficiency due to tubular toxicity, possibly induced via mitochondrial deplection. Tenofovir has little mithocondrial toxicity in in vitro assays and early clinical studies. However some cases of renal tubular dysfuntion and renal failure related to tenofovir treatment have been published recently. Increased plasma concentrations of didanosine were observed after the adition of tenofovir and protease inhibitors can interact with the renal transport of organic anions leading to proximal tubular intracellular accumulation of tenofovir, yield Fanconi syndrome-type tubulopathy. We present a case in wich acute renal failure and proximal tubular dysfunction developed after therapy with tenofovir in a patiente with HIV who had suffered from complications of didanosine treatment. Although nephrotoxicity certainly occurs much less frequently with tenofovir that it does with other nuclotide analogues, use of tenofovir by patients with underlying renal disfuntion, for longer durations and/or associated with didanosine or lopinavir-ritonavir, might be associated with renal toxicity. Patients receiving tenofovir must be monitored for sings of tubulopathy with simple tests such us glycosuria, phosphaturia, proteinuria, phosphoremia and renal function, as well as assessment for signs of mithocondrial toxicity when a nucleoside analogue is being administered, and therapy should be stopped to avoid the risk of definitive renal failu

Utilidad de la gammagrafía ósea en el diagnóstico de osteomalacia secundaria en un paciente en tratamiento con tenofovir / Role of bone gammagraphy in the diagnosis of osteomalacy secondary to tenofovir treatment

Presentamos el caso clínico de un paciente infectado por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que recibía tratamiento antirretrovírico, incluyendo el análogo de nucleótido tenofovir, y que acudió al servicio de Medicina Nuclear para completar un estudio por dolor óseo. En la gammagrafía ósea, realizada a las tres horas de la administración de 740 MBq de 99mTc-MDP, se observó un patrón anómalo de captación del trazador, con características compatibles con osteomalacia. En estudios analíticos realizados con posterioridad fue diagnosticado de osteomalacia e hiperparatiroidismo secundario a síndrome de Fanconi, que es una complicación infrecuente descrita en los pacientes tratados con tenofovir

It is reported a HIV infected patient under antiretroviral therapy including tenofovir therapy who was referred to the Nuclear Medicine Department to complete bone pain study. A bone scan was performed at 3 hours after the injection of 740 MBq of 99mTc-MDP, revealing an abnormal distribution with characteristic changes compatible with osteomalacia. In further analysis, a secondary hyperparathyroidism and osteomalacia were diagnosed in the context of Fanconi syndrome, an infrequent complication described in patients under treatment with tenofovir

Resistencia del virus de la hepatitis B a lamivudina y adefovir en un paciente con hepatitis crónica B y antígeno e negativo / Lamivudine and adefovir resistance in a patient whith hbeag negative chronic hepatitis b

Paciente de 49 años, diagnosticado de hepatitis crónica B y antígeno e negativo, al que a los 34 meses de tratamiento con lamivudina, y coincidiendo con un aumento de la carga viral del virus de la hepatitis B (VHB), se detectaron las mutaciones M204I y L180V, que confieren resistencia a dicho fármaco. Se cambió el tratamiento a adefovir y a los 16 meses, en un estudio de secuenciación del VHB para conocer su genotipo, se observó la mutación N236T en la región de la retrotranscriptasa, que se asocia con resistencia a adefovir. La carga viral del VHB en sangre en ese momento era de 3 ¥ 107 U/ml. El adefovir se considera el tratamiento alternativo a la lamivudina cuando aparecen resistencias a ésta. Es muy infrecuente la aparición de resistencias al adefovir y en España no se ha publicado todavía ningún caso. Sin embargo, hay que tener en cuenta esta posibilidad en pacientes que no responden al adefovir y confirmarla con un estudio de resistencias del VHB

We have studied a 49-year-old patient with a HBeAg-negative chronic hepatitis B in whom, after 34 months of treatment with lamivudine and associated with an increase in the serum hepatitis B virus (HBV) DNA, the lamivudine resistance mutations M204I and L180V were detected. Lamivudine was substituted for adefovir dipivoxil and after 16 months of treatment, in the course of a study to investigate hepatitis B genotypes, the adefovir resistance mutation N236T was detected. HBV viral load in this sample was 3 ¥ 107 UI/ml. Adefovir is considered as the alternative treatment when lamivudine resistance is detected. Appearance of resistance to adefovir is very unusual and in Spain, no case has been communicated yet. However, we must be aware of the adefovir resistance in patients who do not respond to adefovir and it must be confirmed with a resistance study, if possible