Inhibition of CREB promotes glucocorticoids action on airway inflammation in pediatric asthma by promoting ferroptosis of eosinophils

Background: Pediatric asthma is a common chronic disease of childhood with airway inflammation. Cyclic adenosine monophosphate response element binding protein (CREB) plays a significant role in the transcription of proinflammatory genes, but its role in pediatric asthma has remained unclear. Herein, we investigated the functions of CREB in pediatric asthma. Methods: Eosinophils were purified from the peripheral blood of interleukin 5 (IL5) transgenic (IL5T) neonatal mice. The contents of CREB, long-chain fatty-acid–CoA ligase 4, transferrin receptor protein 1, ferritin heavy chain 1, and glutathione peroxidase 4 in eosinophils were examined by Western blot analysis. The viability of eosinophils, and the mean fluorescence intensity of Siglec F, C-C motif chemokine receptor 3 (CCR3), and reactive oxygen species were examined by flow cytometry. The concentration of iron in eosinophils was assessed by a commercial kit. The contents of malondialdehyde, glutathione, glutathione peroxidase, IL-5, and IL-4 were discovered by enzyme-linked-immunosorbent serologic assay. The C57BL/6 mice were randomly divided into four groups: sham, ovalbumin (OVA), OVA+Ad-shNC, and OVA+Ad-shCREB. The bronchial and alveolar structures were evaluated by hematoxylin and eosin staining. Leukocytes and eosinophils in the blood were measured using a HEMAVET 950. Results: The abundance of CREB in eosinophils was enhanced by CREB overexpression vector transfection, but reduced by short hairpin (sh)CREB transfection. Downregulation of CREB triggered the cell death of eosinophils. Knockdown of CREB could obviously contribute to ferroptosis of eosinophils. In addition, downregulation of CREB facilitated dexamethasone (DXMS, a type of glucocorticoid)-induced eosinophils death. Moreover, we established an asthma mouse model by OVA treatment. The CREB was upregulated in OVA group mice, but Ad-shCREB treatment obviously downregulated CREB level (AU)

Vagotomy diminishes obesity in cafeteria rats by decreasing cholinergic potentiation of insulin release

Herein, we investigated whether subdiaphragmatic vagotomy has benefits on obesity, body glucose homeostasis, and insulin secretion in cafeteria (CAF)-obese rats. Wistar rats were fed a standard or CAF diet for 12 weeks. Subsequently, CAF rats were randomly submitted to truncal vagotomy (CAF Vag) or sham operation (CAF Sham). CAF Sham rats were hyperphagic, obese, and presented metabolic disturbances, including hyperinsulinemia, glucose intolerance, insulin resistance, hyperglycemia, and hypertriglyceridemia. Twelve weeks after vagotomy, CAF Vag rats presented reductions in body weight and perigonadal fat stores. Vagotomy did not modify glucose tolerance but normalized fed glycemia, insulinemia, and insulin sensitivity. Isolated islets from CAF Sham rats secreted more insulin in response to the cholinergic agent, carbachol, and when intracellular cyclic adenine monophosphate (cAMP) is enhanced by forskolin or 3-isobutyl-1-methylxanthine. Vagotomy decreased glucose-induced insulin release due to a reduction in the cholinergic action on β-cells. This effect also normalized islet secretion in response to cAMP. Therefore, vagotomy in rats fed on a CAF-style diet effectively decreases adiposity and restores insulin sensitivity. These effects were mainly associated with the lack of cholinergic action on the endocrine pancreas, which decreases insulinemia and may gradually reduce fat storage and improve insulin sensitivity (AU)

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Melatonin attenuated adipogenesis through reduction of the CCAAT/enhancer binding protein beta by regulating the glycogen synthase 3 beta in human mesenchymal stem cells

Adipogenic differentiation is characterized by an increase in two major transcription factors: peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) and the CCAAT/enhancer binding protein alpha (C/EBPα). These two signals are influenced by C/EBPβ and C/EBPδ and cross-regulate each other’s expression during the initial stages of adipogenesis. Melatonin has been known to act as not only a direct scavenger of free radicals but also an inhibitor of glycogen synthase kinase 3β (GSK-3β). Here, we report that melatonin inhibits the adipogenic differentiation of human mesenchymal stem cells (hMSCs) which is due to the regulations of C/EBPβ in the early stage of adipogenic differentiation. Melatonin reduced the lipid accumulation, adiponectin, and lipoprotein lipase (LPL) during the adipogenic differentiation of hMSCs. Since C/EBPβ has been associated with the activation of PPARγ and the consensus site of ERK/GSK-3β, PPARγ and β-catenin were detected by immunofluorescence staining after pretreatment of melatonin. Melatonin blocked the activation of PPARγ which induced the degradation of β-catenin. Melatonin also decreased the levels of cyclic adenosine-3,5-monophosphate (cAMP) and reactive oxygen species (ROS). The cAMP triggered the activity of C/EBPβ which is a critical inducer of PPARγ and C/EBPα activation in the early stage of adipogenic differentiation, and this is further affected by ROS production. The adipogenic marker proteins such as PPARγ, C/EBPα, C/EBPβ, and pERK were also decreased by melatonin. In summary, melatonin inhibited the cAMP synthesis through ROS reduction and the phosphorylation of the ERK/GSK-3β site which is known to be responsible for C/EBPβ activation for adipogenic differentiation in hMSCs (AU)

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Seudohipoparatiroidismo neonatal transitorio: una causa rara de hipocalcemia neonatal tardía / Transient neonatal pseudohypoparathyroidism: an uncommon cause of late neonatal hypocalcemia

El seudohipoparatiroidismo neonatal transitorio es un cuadro escasamente descrito, que cursa con hipocalcemia neonatal tardía, hiperfosfatemia y niveles elevados de hormona paratiroidea (PTH), lo que refleja resistencia periférica a su acción. Es una causa infrecuente de hipocalcemia neonatal tardía, y el defecto bioquímico parece residir en una inmadurez funcional de los receptores renales de la PTH. Para su corrección, se precisan aportes elevados de calcio y análogos de vitamina D. Su carácter autolimitado lo diferencia de otros seudohipoparatiroidismos persistentes. Exponemos el caso de una recién nacida pretérmino, con crecimiento intrauterino retardado, que presentó esta patología. Analizaremos los hallazgos clínicos y bioquímicos, así como el diagnóstico diferencial y el manejo de este raro trastorno(AU)

Transient neonatal pseudohypoparathyroidism is an uncommon pathology that causes late neonatal hypocalcemia, hyperphosphatemia and high levels of parathyroid hormone (PTH),which reflects peripheral resistance to its action. It is a rare cause of late neonatal hypocalcemia and the biochemical defect appears to lie in a functional immaturity of renal PTH receptors. High doses of calcium and vitamin D are necesary for its correction. Its self-limited evolution differences it with other persistent pseudohypoparathyroidism. We report a case of a premature newborn with intrauterine growth retardation who presented this pathology. We analyze the clinical and biochemical findings and differential diagnosis and management of this rare disorder(AU)

Nuevas dianas terapéuticas en artritis psoriásica / New therapeutic targets in psoriatic arthritis

Los registros estiman que un tercio de los pacientes con artritis psoriásica (Aps) son «resistentes» a los bloqueantes del TNF-alfa. Por ello, la búsqueda de nuevos abordajes terapéuticos de la enfermedad es un objetivo que se puede considerar justificado. Actualmente las opciones terapéuticas que han probado su eficacia, son las vinculadas a la inhibición de la vía coestimuladora del linfocito T (abatacept y alefacept) y el bloqueo de la fracción P40 de la IL-12 e IL-23 (ustekinumab). Una novedosa vía de inhibición, que merece especial atención, es la que ofrece Apremilast. Esta molécula inhibe la fosfodiesterasa IV encargada de hidrolizar la adenosina monofosfato cíclica a adenosina monofosfato, lo que provoca un aumento de la cAMP. Este metabolito se relaciona con una disminución del TNF alfa. Capaz de provocar una modesta eficacia (respuesta ACR 20 del 43%), estudios posteriores han demostrado una mejoría en la escala visual analógica y en el SF36 respecto al grupo placebo. Actualmente hay en marcha 5 ensayos clínicos en fase III que evaluarán su eficacia en parámetros de inflamación y de progresión radiográfica. El espectro de posibilidades, ante el fracaso terapéutico con anti-TNF alfa, se amplía con la aparición de diversos reportes donde se ha mostrado eficacia en la utilización individual con agentes inhibidores del CD20 y de la IL-1. Se está demostrando en pacientes con artritis reumatoide (AR) la eficacia de las moléculas que inhiben la transducción de las señales de las citocinas (Anti-JAK), por lo que es posible que en un futuro sean utilizadas en pacientes con Aps (AU)

Registries estimate that one third of patients with psoriatic arthritis (PsA) are "resistant" to of TNF-alpha blockers. Therefore, the search for new approaches to treatment of this disease may be justified. Currently the treatment options that have proven effective are associated with inhibition of the T cell costimulatory pathway (abatacept and alefacept) and blocking the P40 fraction of IL-12 and IL-23 (ustekinumab). A novel pathway inhibition, which deserves special attention is offered by apremilast. This molecule inhibits phosphodiesterase IV, responsible for hydrolyzing cyclic adenosine monophosphate to adenosine monophosphate, which causes an increase in cAMP. This metabolite is associated with decreased TNF-alpha. It has a modest efficacy (ACR 20 response of 43%), and subsequent studies have shown an improvement in visual analog scale and the SF36 compared to placebo. Currently there are five clinical trials in phase III to assess its effectiveness in parameters of inflammation and radiographic progression. The spectrum of possibilities before treatment failure with anti-TNF alpha, is augmented by the appearance of several reports that show efficacy with the individual use of CD20 inhibitors and IL-1. In patients with rheumatoid arthritis (RA) the effectiveness of molecules that inhibit signal transduction of cytokines (Anti-JAK) has been proven, so it is possible that in the future they may be used in patients with PsA (AU)

Nutrient regulation of enteroendocrine cellular activity linked to cholecystokinin gene expression and secretion

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The hormone cholecystokinin is produced by the enteroendocrine I cells in the intestine, and it plays an important role in a number of physiological processes including digestion and food intake. Recent data suggest that cholecystokinin gene expression and protein secretion are regulated bymacronutrients. The mechanism involves a change in intracellular levels of cAMP and Ca+2, brought about by the activity of a number of nutrient-responsive G protein-coupled receptors, nutrient transporters, ion channels and intracellular enzymes. How these intracellular responses could lead to gene expression and protein secretion are discussed along with new directions for future investigation (AU)

The renaissance of T regulatory cells: looking for markers in a haystack

Un tema básico en la Inmunología es cómo el Sistema Inmunitariopuede proteger al huésped frente a una extraordinaria variedadde organismos patógenos al mismo tiempo que controla esasrespuestas para que su duración o intensidad no sean perjudicialespara el organismo. Desde hace varios años se han acumuladolos datos que subrayan la importancia de linfocitos T diferenciadosen el timo, denominados linfocitos T reguladores (Treg), enla supresión de las respuestas inmunitarias normales y patológicas,contribuyendo a la tolerancia a los elementos propios y a lahomeostasis inmune. Su papel en el control de la respuesta inmunitariafrente a tumores, alergenos, patógenos e injertos alogeneicosha llamado la atención hacia su potencial uso terapéutico. Sinembargo, para que este potencial pueda convertirse en realidad esprecisa una buena caracterización fenotípica y funcional de estasubpoblación, una tarea que se ha comprobado dificultosa. Así,todavía no están claros muchos puntos acerca de los genes diferenciadoresmaestros de este linaje celular, sus marcadores de superficieespecíficos, o sus mecanismos de supresión.En dos trabajos muy recientes se han descrito las nucleotidasasCD39 y CD73 como marcadores de superficie de las célulasTreg, lo que permite unir la actividad supresora de estas célulascon modelos previos de inmunosupresión en los cuales la adenosinay el AMP cíclico tenían un papel funcional primordial

A key issue in Immunology is how the Immune System managesto achieve its major aim of protecting the host against an extraordinaryvariety of pathogens while, at the same time, controllingresponses whose perduration and intensity might be harmful tothe organism. For some years now, evidence has come out ofthe importance of a thymus-derived T cell subpopulation, called“regulatory” (Treg), able of suppressing physiological and pathologicalresponses, contributing to self tolerance and immunehomeostasis. Its role in controlling immune response to tumours,allergens, pathogens and allogeneic grafts has driven the attentiontowards its therapeutic potential. However, to develop thistherapeutic potential to the full a good phenotypical and functionalcharacterization of this subpopulation is necessary, a taskthat has proven difficult. Thus, many factors still remain obscureconcerning the master differentiation genes of these cells, thespecificity of their surface markers, or their suppressor mechanisms.In two recent papers, the nucleotidases CD39 and CD73 havebeen described as T regulatory cell surface markers, linking thesuppressive activity of these cells with previous immunosuppressormodels in which adenosine and cAMP had functionalrelevance for cellular immunoregulation

Una síntesis versátil y eficiente de nuevas cefalosporinas «caballo de Troya» / An efficient and versatile synthesis of new Trojan-horse cephalosporins

Se describe un procedimiento útil para la síntesis de nuevas cefalosporinas de doble acción. Estas moléculas podrían representar una herramienta fascinante para el tratamiento de enfermedades infeccio- infecciosas sas bacterianas, ya que presentan una posible actividad inhibidora hacia las bacterias que Expresan la â-lactamasa. La principal ventaja de este enfoque sintético de tres pasos reside en su versatilidad, que permite la preparación sistemática de un amplio conjunto de nuevas moléculas

A useful synthesis of new dual-action cephalosporins is reported. These molecules could represent a fascinating tool for treatment of bacterial infectious diseases, since they display a possible inhibitor activity towards â-lactamase expressing bacteria. The major advantage of this 3-step synthetic approach lies in its versatility, which allows the systematic preparation of a wide pool of new molecules

Avances en la terapéutica molecular de la depresión / Advances in the molecular treatment of depression

Objetivo. Revisar la terapéutica farmacológica antidepresiva presente y futura basada en los avances de la biotecnología. Desarrollo. La visión simplista y errónea de un único sistema neurotransmisor alterado en la depresión y, por tanto, un único tratamiento, ha cambiado. Las técnicas de la biología molecular y la genética han permitido conocer otras posibles alteraciones químicas en el cerebro, más allá de la única participación de los sistemas moduladores monoaminérgicos, la hipótesis clásica. Se describen las evidencias acerca de las relaciones entre la depresión y el efecto terapéutico de los antidepresivos clásicos con: a) El sistema peptidérgico de la hormona liberadora de la corticotropina, el cortisol y el estado funcional de sus receptores; b) Los sistemas de señalización intracelular como el AMPc sobre factores de transcripción como CREB y las neurotrofinas; c) El sistema inmune y las citocinas; d) La transmisión glutamatérgica, y e) El sistema neuropeptidérgico de la sustancia P, los esteroides neuroactivos y la glía. Esto ha permitido la emergencia de otras hipótesis bioquímicas sobre la depresión y la posibilidad de nuevos tratamientos. Conclusiones. Aunque hoy se sigue sin conocer con certeza la causa exacta ni los procesos que determinan las enfermedades mentales como la depresión, ni cómo se produce la mejoría con los antidepresivos disponibles, hay una gran esperanza de que, con la ayuda de la biotecnología, se avanzará hacia un mejor conocimiento de las interrelaciones entre los sistemas nervioso, inmune y endocrino, con sus cascadas intracelulares y sus consecuencias finales en la expresión genética y la función proteica en la depresión; ello permitirá desarrollar fármacos más efectivos, rápidos y selectivos que, en el futuro, con la ayuda de la psicogenómica, podrán incluso diseñarse para cada paciente (AU)

Aims. The objective of this study is to survey present and future antidepressant drug therapy based on the progress made in the field of biotechnology. Development. The simplistic and mistaken view that one single system of neurotransmission is altered in depression and that there is, therefore, just one single treatment has changed. Molecular biology and Genetics have enabled us to determine other possible chemical alterations in the brain, beyond the sole participation of the monoaminergic modulation systems, which is the classical hypothesis. In this paper we describe the evidence for the relations between depression and the therapeutic effect the classical antidepressants have on: 1. The peptidergic system of the corticotropin-releasing hormone, cortisol and the functional state of its receptors; 2. Intracellular signalling systems such as cAMP on transcription factors like CREB and neurotrophins; 3. The immune system and cytosines; 4. Glutamate transmission; and 5. The neuropeptidergic system of substance P, neuroactive steroids and the neuroglia. This has allowed other biochemical hypotheses about depression and the possibility of new treatments to be put forward. Conclusions. We are still not certain about the exact cause or the processes that determine mental illnesses such as depression or how improvements are achieved with the antidepressants we currently have available. Nevertheless, biotechnology is expected to be a great help in advancing towards a better understanding of the interrelations between the nervous, immune and endocrine systems, with their intracellular cascades and final outcomes in genetic expression and protein function, in depression. This will enable more efficient, more selective and faster-acting drugs to be developed and, in the future and with the help of psychogenomics, even make it possible to produce tailor-made medication for each patient (AU)

La glándula pineal como transductor neuroendocrino / Pineal gland as a neuroendocrine transductors

La glándula pineal de los mamíferos funciona como una interfase neuroendocrina, transformando los cambios de luz ambiental en un mensaje hormonal: la síntesis y liberación nocturna de melatonina. La noradrenalina, liberada desde las terminaciones nerviosas simpáticas procedentes del ganglio cervical superior, interactúa con los receptores - y 1-noradrenérgicos situados en la membrana del pinealocito, iniciando una serie de acontecimientos que culminan en la síntesis de melatonina. La estimulación del receptor activa la adenilato ciclasa, produciendo un rápido incremento en los valores intracelulares de adenosín monofosfato complementario (AMPc), la activación de una proteína cinasa dependiente de AMPc y la fosforilación del factor de transcripción CREB. La interacción del CREB fosforilado con las secuencias específicas en el ADN induce la expresión de la serotonina N-acetil transferasa (SNAT), enzima que cataliza el paso limitante en la síntesis de melatonina. El CREB fosforilado también activa la expresión de una proteína represora que bloquea la transcripción de la SNAT. El receptor 1 potencia la respuesta noradrenérgica activando una proteína cinasa dependiente de Ca+2 y de la hidrólisis de fosfatidilinositol. Además del control nervioso, se ha demostrado que la biosíntesis de melatonina se ve afectada por las oscilaciones de los valores circulantes de esteroides gonadales. En células pineales, las hormonas sexuales regulan directamente la respuesta a la estimulación adrenérgica y, de forma recíproca, la noradrenalina regula la cinética del receptor de estrógenos. En otras áreas del sistema nervioso se han descrito interacciones similares entre hormonas y neurotransmisores, lo que podría representar un mecanismo básico en los procesos de integración neuroendocrina a escala celular. La glándula pineal constituye un modelo extremadamente útil para la disección de los componentes de tales mecanismos (AU)

Efecto vasodilatador pulmonar de la prostaciclina y la milrinona inhaladas en cirugía cardíaca / The pulmonary vasodilatory effect of inhaled prostacyclin and milrinone in heart surgery

Se valora el efecto de la administración de prostaglandina I2 inhalada a dosis de 5-10 µg/ml sobre las resistencias vasculares pulmonares para el tratamiento de la hipertension arterial pulmonar, y es beneficioso sobre todo en el ámbito local sin afección de las resistencias vasculares sistémicas. Asimismo, se ha combinado este tratamiento con la inhalación conjunta de milrinona, a dosis de 1 mg/ml, ya que el mecanismo de acción es diferente en ambos casos, y parece ser que serían complementarios. La inhalación de ambos fármacos puede ser una alternativa eficaz para el tratamiento de la hipertensón arterial pulmonar (AU)

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Efecto del AMPC sobre la función de las células endoteliales y la proliferación fibromuscular tras la lesión de las arterias carótida y coronaria en un modelo porcino / Effect of cAMP on Endothelial Cell Function and Fibromuscular Proliferation in an Injured Swine Carotid and Coronary Artery

Introducción y objetivos. El adenosinmonofosfato cíclico (AMPc) restablece la función de barrera del endotelio vascular y previene la liberación de citocinas proinflamatorias. Evaluamos in vivo si el aumento de las concentraciones de AMPc acelera la reendotelización y atenúa la proliferación fibromuscular. Métodos. Media hora antes de causar la lesión de ambas arterias carótidas con balón, 5 cerdos fueron tratados con 2 ml (10 mg) intravenosos en bolo de forskolin, un activador de la adenilciclasa, y otros cinco con 2 ml de suero fisiológico. Estos animales fueron sacrificados a los 8 días y se valoró el grado de reendotelización. En otros 19 cerdos se causó con aterotomo la lesión de la arteria coronaria descendente anterior. Nueve animales fueron tratados con forskolin en bolo y otros 10 con suero fisiológico. Se midió el AMPc intraleucocitario basal, a los 28 y 60 min de administrar el suero o el forskolin, y a los 90 de causar la lesión de la coronaria descendente anterior. Estos animales fueron sacrificados a las 4 semanas y se valoraron el grado de reestenosis y el remodelado arterial geométrico en ambos subgrupos. Resultados. La reendotelización fue superior en el grupo tratado que en el control (p = 0,02) y el número de células CD31 positivas fue significativamente superior en el grupo de estudio (38 ñ 11 células) que en el control (11 ñ 9 células). El grado de lesión causado con el aterotomo fue similar en la totalidad de las arterias. En el grupo control se produjo reestenosis en el 40 por ciento de los animales. El análisis de correlación demostró que tanto en el grupo de estudio como en el control las concentraciones de AMPc elevadas se relacionan con una menor proliferación fibromuscular y un aumento del diámetro de la luz del vaso lesionado. Conclusiones. Nuestros resultados sugieren que el aumento de las concentraciones de AMPc incide en la reendotelización precoz de los segmentos lesionados. El AMPc intracelular puede condicionar el remodelado del vaso y el calibre de su luz (AU)

Parámetros bioquímicos predictivos de daño neuronalen la edad pediátrica / Biochemical parameters predictives of neronal damage in the pediatric age

Introducción. La hipoxemia, la hipoxia y la isquemia pueden ejercer efectos nocivos sobre el metabolismo y la estructura celular, y las neuronas son especialmente vulnerables. La estimación precoz de la gravedad de una lesión cerebral aguda, secundaria a una hipoxia-isquemia o a otras situaciones patológicas, podría ser de gran utilidad para la toma de decisiones preventivas y terapéuticas. En este sentido, se han estudiado distintos marcadores bioquímicos, en la mayoría de las ocasiones fundamentándose en los mecanismos fisiopatológicos de la lesión cerebral secundaria a la encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal (EHI), con la finalidad de intentar establecer parámetros bioquímicos diagnósticos y pronósticos precoces y fiables. Objetivo. Realizar una revisión actualizada sobre el valor diagnóstico y pronóstico de una serie de parámetros bioquímicos estudiados durante los últimos años en distintos fluidos corporales, con especial referencia a los neonatos que padecen una EHI. Desarrollo. A efectos de exposición se desglosa su presentación en los siguientes apartados: 1. Isoenzimas de la creatincinasa; 2. Ácido láctico; 3. Lactato deshidrogenasa, aspartato aminotransferasa e hidroxibutirato deshidrogenasa; 4. Aminoácidos excitadores; 5. Proteína ácida de los filamentos de la glía; 6. Citocinas; 7. Enolasa específica neuronal; 8. Oxipurinas; 9. Adenosina monofosfato cíclico; 10. Otros. Conclusión. Se aportan algunas reflexiones sobre la importancia y las limitaciones de los citados parámetros, así como sobre posibles perspectivas. (AU)

Guanilato ciclasas: procesos fisiológicos mediados por GMPc / Guanylyl cyclases: GMPc mediated physiologic processes

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