Biodegradation characteristics and genomic analysis of a newly isolated indole-degrading strain Pseudomonas aeruginosa Jade-X / Características de biodegradación y análisis genómico de una cepa degradante de indol recientemente aislada Pseudomonas aeruginosa Jade-X

Indole is a typical heterocyclic compound derived from tryptophan widespread in nature. Pseudomonas aeruginosa is one of the most common opportunistic pathogens everywhere in the world. Indole and P. aeruginosa will encounter inevitably; however, the indole transformation process by P. aeruginosa remains unclear. Herein, an indole-degrading strain of P. aeruginosa Jade-X was isolated from activated sludge. Strain Jade-X could degrade 1 mmol/L indole within 48 h with the inoculum size of 1% (v/v). It showed high efficiency in indole degradation under the conditions of 30–42 °C, pH 5.0–9.0, and NaCl concentration less than 2.5%. The complete genome of strain Jade-X was sequenced which was 6508614 bp in length with one chromosome. Bioinformatic analyses showed that strain Jade-X did not contain the indole oxygenase gene. Three cytochrome P450 genes were identified and up-regulated in the indole degradation process by RT-qPCR analysis, while cytochrome P450 inhibitors did not affect the indole degradation process. It suggested that indole oxidation was catalyzed by an unraveled enzyme. An ant gene cluster was identified, among which the anthranilate 1,2-dioxygenase and catechol 1,2-dioxygenase genes were upregulated. An indole-anthranilate-catechol pathway was proposed in indole degradation by strain P. aeruginosa Jade-X. This study enriched our understanding of the indole biodegradation process in P. aeruginosa.(AU)

Farmacogenética en el cáncer de mama: implicaciones de los genes del citocromo p450 en la supervivencia libre de la enfermedad en las mujeres jóvenes / Pharmacogenetics in breast cancer: Implications of cytochrome p450 genes in disease-free survival in young women

Las mujeres jóvenes (≤40 años) con cáncer de mama suelen tener un peor pronóstico que las mujeres posmenopáusicas, con repercusiones reproductivas y familiares importantes. El tratamiento quimioterapéutico, así como la hormonoterapia, pueden mejorar el pronóstico y la supervivencia libre de enfermedad (SLE); sin embargo, la capacidad individual de metabolizar los fármacos puede modificar la respuesta al tratamiento. Las diferencias interpersonales de esta capacidad tienen una explicación en las variaciones de los genes que codifican las enzimas que metabolizan los quimioterapéuticos y las hormonas endógenas y exógenas. Los genes del citocromo P450 (CYP450), CYP3A4, CYP2B6, CYP2D6 y CYP2C19, están involucrados en el metabolismo de los estrógenos y la ciclofosfamida, los taxanos y el tamoxifeno. La presente revisión expone la evidencia científica del efecto de los polimorfismos funcionales de estos genes sobre la SLE, y sus implicaciones, en las mujeres jóvenes con cáncer de mama. (AU)

Breast cancer prognosis tends to be worse in young women (≤40 years) than in postmenopausal women, with significant reproductive and family repercussions. Both chemotherapy and hormonal therapy can improve prognosis and disease-free survival but treatment response may be influenced by the individual's ability to metabolize drugs. Individual differences in metabolic ability can be explained by variations in the genes encoding the enzymes that metabolize chemotherapeutic agents and hormones. The cytochrome P450 genes CYP3A4, CYP2B6, CYP2D6 and CYP2C19 are involved in the metabolism of estrogen, cyclophosphamide, taxanes, and tamoxifen. This review discusses the scientific evidence of the effect of functional polymorphisms in these genes on disease-free survival and overall survival and its implications for young women with breast cancer. (AU)

Influence of the CYP2J2 Gene Polymorphisms on Chronic Obstructive Pulmonary Disease Risk in the Chinese Han Population / Influencia de los polimorfismos del gen CYP2J2 en el riesgo de desarrollo de enfermedad pulmonar obstructiva crónica en la población Han China

INTRODUCTION: Cytochrome P450 (CYP) 2J2 is a major enzyme that controls epoxyeicosatrienoic acids biosynthesis, which may play a role in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) development. In this study, we aimed to assess the influence of CYP2J2 polymorphisms with COPD susceptibility. MATERIAL AND METHODS: A case-control study enrolled 313 COPD cases and 508 controls was to investigate the association between CYP2J2 polymorphisms and COPD risk. Agena MassARRAY platform was used to genotype CYP2J2 polymorphisms. Odds ratios (OR) and 95% confidence intervals (CI) were calculated to evaluate the association between CYP2J2 polymorphisms and COPD risk. RESULTS: We observed rs11207535 (homozygote: OR = 0.08, 95%CI = 0.01-0.96, p = 0.047; recessive: OR = 0.08, 95%CI = 0.01-0.94, p = 0.044), rs10889159 (homozygote: OR = 0.08, 95%CI = 0.01-0.92, p = 0.043; recessive: OR = 0.08, 95%CI = 0.01-0.90, p = 0.040) and rs1155002 (heterozygote: OR = 1.63, 95%CI = 1.13-2.36, p = 0.009; dominant: OR = 1.64, 95%CI = 1.15-2.35, p = 0.006; additive: OR = 1.45, 95%CI = 1.09-1.92, p = 0.011) were significantly associated with COPD risk. Allelic tests showed T allele of rs2280274 was related to a decreased risk of COPD and T allele of rs1155002 was associated with an increased COPD risk. Stratified analyses indicated the effects of CYP2J2 polymorphisms and COPD risk were dependent on gender and smoking status (p < 0.05). Additionally, two haplotypes (Ars11207535Crs10889159Trs1155002 and Ars11207535Crs10889159Crs1155002) significantly decreased COPD risk. CONCLUSION: It suggested CYP2J2 polymorphisms were associated with COPD susceptibility in the Chinese Han population

INTRODUCCIÓN: El citocromo P450 (CYP) 2J2 es una enzima importante que controla la biosíntesis de los ácidos epoxieicosatrienoicos, y que podría desempeñar un papel en el desarrollo de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). En este estudio, nuestro objetivo fue evaluar la influencia de los polimorfismos de CYP2J2 en la susceptibilidad a la EPOC. MATERIALES Y MÉTODOS: Se realizó un estudio de casos y controles que incluyó 313 casos de EPOC y 508 controles para investigar la asociación entre los polimorfismos de CYP2J2 y el riesgo de desarrollar EPOC. Se utilizó la plataforma Agena MassARRAY para genotipar los polimorfismos de CYP2J2. Se calcularon los odds ratio (OR) con unos intervalos de confianza (IC) del 95% para valorar la asociación entre los polimorfismos de CYP2J2 y el riesgo de la EPOC. RESULTADOS: Observamos que rs11207535 (homocigoto: OR: 0,08, IC 95%: 0,01-0,96; p = 0,047; recesivo: OR: 0,08; IC 95%: 0,01-0,94; p = 0,044), rs10889159 (homocigoto: OR: 0,08, IC 95%: 0,01-0,92; p = 0,043; recesivo: OR: 0,08, IC 95%: 0,01-0,90; p = 0,040) y rs1155002 (heterocigoto: OR: 1,63, IC 95%: 1,13-2,36; p = 0,009; dominante: OR: 1,64, IC 95%: 1,15-2,35; p = 0,006; aditivo: OR: 1,45, IC 95%: 1,09-1,92; p = 0,011) se asociaron significativamente con el riesgo de EPOC. Las pruebas alélicas mostraron que el alelo T de rs2280274 estaba relacionado con una disminución del riesgo de EPOC y el alelo T de rs1155002 se asoció con un mayor riesgo de EPOC. Los análisis estratificados indicaron que los efectos de los polimorfismos de CYP2J2 y el riesgo de EPOC dependían del sexo y del tabaquismo (p < 0,05). Además, 2 haplotipos (Ars11207535Crs10889159Trs1155002 y Ars11207535Crs10889159Crs1155002) reducían significativamente el riesgo de la EPOC. CONCLUSIÓN: El estudio sugirió que los polimorfismos de CYP2J2 se asociaban con la susceptibilidad a la EPOC en la población Han China

Therapeutic drug monitoring is useful when pharmacogenetic assessment is unavailable: case report of delusional disorder / La monitorización terapéutica de fármacos es útil cuando la evaluación farmacogenética no está disponible: caso clínico de trastorno delirante

Antipsychotic plasma levels have been extensively used in the assessment of poor treatment response, lack of adherence and adverse events in delusional disorder. It has not been used as an indicator of metabolizer status, to determine whether a delusional disorder patient is a poor, intermediate, or ultra-rapid metabolizer of antipsychotics. Pharmacogenetic probes are, of course, the right method for the latter task, but they are not readily available for clinical use. We report the case of a 46-year-old woman with delusional disorder who developed unexpected adverse effects to treatment with relatively low dose risperidone and poor symptomatic response. Blood level monitoring indicated high levels of risperidone and a high concentration-to-dose ratio, which suggested accumulation of unmetabolized risperidone. Paradoxically, extrapyramidal side effects increased when, after reducing the risperidone dose, 5 mg/day of aripiprazole was added. Consequently, the patient was switched to olanzapine 5 mg/day. Sertraline 150 mg/day was later added for comorbid depression. A complete symptomatic response was achieved. Although other factors may well have been at play, this sequence of events suggests that the patient was a slow metabolizer of CYP2D6, which metabolizes both risperidone and aripiprazole. With pharmacogenetic assessment not available, therapeutic drug monitoring helped clinicians decide on appropriate management

Los niveles plasmáticos de antipsicóticos han sido extensamente utilizados para la evaluación de la pobre respuesta terapéutica, la falta de adherencia y los eventos adversos en pacientes con trastorno delirante. No han sido frecuentemente utilizados como indicadores del estado metabólico, para determinar si un paciente con trastorno delirante es metabolizador pobre, intermedio o metabolizador ultra-rápido de antipsicóticos. Los test de farmacogenética son, por supuesto, el método más idóneo para la última tarea, pero no son fáciles de obtener para su uso clínico. Reportamos el caso de una mujer de 46 años de edad con trastorno delirante que ha desarrollado efectos adversos inesperados con el tratamiento a dosis bajas de risperidona, y una pobre respuesta clínica. La monitorización de niveles plasmáticos indicó niveles elevados de risperidona y una ratio elevada concentración-dosis, que sugirió acumulación de risperidona no adecuadamente metabolizada. Paradójicamente, los efectos secundarios se incrementaron, cuando al reducir la dosis de risperidona, se añadió aripiprazol 5mg/día. Por ello, se realizó un cambio a olanzapina 5 mg/día. Se añadió sertralina 150 mg/día posteriormente para el tratamiento de síntomas depresivos comórbidos. Se alcanzó una respuesta clínica completa. A pesar de que otros factores pudieran haber contribuido a ello, la secuencia de eventos sugiere que la paciente pudiera ser metabolizadora lenta del CYP2D6, que metaboliza risperidona y aripiprazol. En caso de no disponibilidad de tests farmacogenéticos, la monitorización de niveles plasmáticos, ayudó a los clínicos a decidir el manejo apropiado del paciente

Farmacogenómica: la medicina personalizada / Pharmacogenomic: the personalized medicine

El principal objetivo de la farmacogenómica (PGx) es definir un tratamiento farmacológico individualizado basado en el perfil genético de cada paciente, convirtiendo el paradigma clásico de tratamiento clínico centrado en la enfermedad en un nuevo enfoque, la medicina personalizada. Los polimorfismos genéticos pueden modificar la expresión y la función de las enzimas y las proteínas involucradas en la farmacocinética y la farmacodinámica de los fármacos. Así, la presencia de variantes alélicas permite predecir la respuesta farmacológica para garantizar la eficacia y la seguridad del tratamiento. Para la aplicación clínica de la PGx mediante la identificación de dichas variantes existen actualmente 2 planteamientos diferentes: el análisis de genes candidatos y los estudios de asociación genómica. La implementación clínica de la PGx mejora la eficacia, la seguridad y la relación costo-efectividad de los tratamientos; sin embargo, se ha ralentizado debido a una serie de barreras que se revisarán en este trabajo, así como sus posibles soluciones

The main objective of pharmacogenomics (PGx) is defining an individualized pharmacological treatment based on the genetic profile of each patient. Thus, the classical paradigm of clinical treatment focused on the disease is becoming a new approach, Personalized Medicine. The expression and function of enzymes and proteins involved in the drug pharmacokinetics and pharmacodynamics can be modified by genetic polymorphisms. Thereby, the presence of allelic variants allows predicting the pharmacological response guaranteeing the treatment efficacy and safety. Nowadays, two different approaches have been described for the clinical application of PGx by these variants identification: candidate gene analysis and genome wide association studies. Despite improving the effectiveness, safety and cost-effectiveness of treatments, the PGx clinical implementation has slowed down due to a series of barriers that will be reviewed in this work, as well as their possible solutions

Desvenlafaxina y dolor neuropático: beneficios clínicos adicionales de un inhibidor de la recaptación de serotonina-noradrenalina de segunda generación / Desvenlafaxine and neuropathic pain: additional clinical benefits of a second generation serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor

Introducción. La desvenlafaxina es el tercer antidepresivo incluido entre los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina. Las últimas guías de práctica clínica consultadas coinciden en señalar que los antidepresivos tricíclicos, los duales (venlafaxina/duloxetina) y los antiepilépticos gabapentina y pregabalina constituyen los fármacos de primera línea en el tratamiento del dolor neuropático. El tramadol, los apósitos de lidocaína al 5% y los parches de capsaicina al 8% son los fármacos de segunda línea, mientras que los opioides potentes constituirían una tercera línea de tratamiento. La interacción entre el binomio dolor y depresión es muy habitual y representa la complicación psicológica más frecuente en los pacientes con dolor crónico. Desarrollo. Tras una búsqueda bibliográfica, en este artículo se resumen los datos farmacológicos más relevantes de la desvenlafaxina y su utilidad en la práctica clínica, así como la bibliografía específica de este fármaco en el dolor neuropático y el dolor crónico. Conclusiones. Aunque la evidencia de la desvenlafaxina en el dolor neuropático es escasa, presenta unas características farmacocinéticas interesantes, como son no ser sustrato ni actuar sobre la glicoproteína P y tener un metabolismo que prácticamente no depende del sistema del citocromo P450, lo que limita el riesgo de interacciones farmacocinéticas y los potenciales problemas de tolerabilidad asociados cuando se administra con fármacos que sean inhibidores moderados o potentes del CYP2D6 o con otros sustratos de esta isoenzima. Estas características hacen de la desvenlafaxina un antidepresivo distinto y especialmente útil en algunos subgrupos de pacientes con dolor crónico (como polimedicados y pacientes con insuficiencia hepática), donde la depresión comórbida es frecuente (AU)

Introduction. Desvenlafaxine is the third antidepressant within the group of serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors. The latest clinical practice guidelines consulted agree that tricyclic antidepressants, dual (venlafaxine/duloxetine) and gabapentin/pregabalin antiepileptics, are the first-line drugs in the treatment of neuropathic pain, being tramadol, lidocaine 5% patches and capsaicin 8% patches of second-line drugs, while strong opioids constitute a third line treatment. The interaction between the binomial pain and depression is very frequent, being the psychological complication more frequent in patients with chronic pain. Development. Following a literature search, this article summarizes the most relevant pharmacological data of desvenlafaxine and its usefulness in clinical practice, as well as the specific literature of this drug in neuropathic pain and chronic pain. Conclusions. Although evidence of desvenlafaxine in neuropathic pain is scarce, it presents some interesting pharmacokinetic properties, as it is not substrate or have activity on P-glycoprotein, and have a metabolism which practically does not depend on cytochrome P450 system, which limits the risk of pharmacokinetic interactions and potential problems associated tolerability when administered with drugs that are CYP2D6 moderate or potent inhibitors or other substrates of this isoenzyme. These characteristics make desvenlafaxine a different antidepressant especially useful in some subgroups of patients with chronic pain (as polypharmacy and patients with liver failure), where comorbid depression is frequent (AU)

Utilidad de la desvenlafaxina en dolor crónico / Desvenlafaxine utility in chronic pain

Aunque la evidencia de la desvenlafaxina en dolor neuropático es escasa, presenta unas características farmacocinéticas interesantes, como son no ser sustrato ni tener actividad sobre la glicoproteína P, y tener un metabolismo que prácticamente no depende del sistema del citocromo P450, lo que limita el riesgo de interacciones farmacocinéticas y los potenciales problemas de tolerabilidad asociados cuando se administra con fármacos que sean inhibidores moderados o potentes del CYP2D6 o con otros sustratos de esta isoenzima. Estas características hacen de la desvenlafaxina un antidepresivo distinto y especialmente útil en algunos subgrupos de pacientes con dolor crónico (como polimedicados y pacientes con insuficiencia hepática), donde la depresión comórbida es frecuente (AU)

Although evidence of desvenlafaxine in neuropathic pain is scarce, it presents some interesting pharmacokinetic properties, as it is not substrate or have activity on P-glycoprotein, and have a metabolism which practically does not depend on cytochrome P450 system, which limits the risk of pharmacokinetic interactions and potential problems associated tolerability when administered with drugs that are CYP2D6 moderate or potent inhibitors or other substrates of this isoenzyme. These characteristics make desvenlafaxine a different antidepressant especially useful in some subgroups of patients with chronic pain (as polypharmacy and patients with liver failure), where comorbid depression is frequent (AU)

Enfoque genómico en la enfermedad cardiovascular / Genomic approach to cardiovascular disease

Introducción: las enfermedades cardiovasculares (EC) constituyen la principal causa de muerte a nivel mundial. La etiología es multifactorial, pueden influir diversos factores como la dieta, los hábitos de vida, el nivel de ejercicio físico o la carga genética. El gran número de genes implicados, así como sus diversas variantes, pueden influir sobre el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares por medio de distintas vías. Objetivo: determinar la relación existente entre diferentes polimorfismos genéticos y el riesgo individual de EC en población infantil y adulta. Métodos: se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica utilizando la base de datos PubMed. La búsqueda se limitó a un periodo de diez años y a metaanálisis realizados en humanos. Resultados: se establece relación entre el riesgo de enfermedad cardiovascular y los siguientes polimorfismos genéticos: cromosoma 9p21, apolipoproteína A5, apolipoproteínas E2, E3 y E4, gen PPARG o PPARϒ, genes implicados en el metabolismo lipídico, gen MTHFR, citocromo P450, factor V de coagulación o factor de Leiden (FVL) y gen VKORC. Conclusiones: Se han identificado un gran número de genes relacionados con la enfermedad cardiovascular. La carga genética puede influir de manera directa o indirecta sobre el riesgo cardiovascular, modificando factores de riesgo para enfermedad cardiovascular o actuando sobre la medicación empleada para tratarla (AU)

Introduction: Cardiovascular diseases are the most important cause of death worldwide. The etiology is multifactorial, they may be influenced by various factors such as diet, lifestyle, level of exercise or genetics. The large number of genes involved, as well as its various forms, can influence the risk of cardiovascular diseases through different forms. Aim: To determine the relationship between different genetic polymorphisms and individual risk of CHD in child and adult population. Methods: A literature search was performed using PubMed database. The search was limited to a period of ten years and meta-analysis performed in humans. Results: The relationship between the risk of cardiovascular disease and the following genetic polymorphisms: chromosome 9p21, apolipoprotein A5, apolipoprotein E2, E3 and E4, gen PPARG or PPARϒ, genes involved in lipid metabolism, MTHFR gene, cytochrome P450, factor V, coagulation factor Leiden (FVL) and gen VKORC was reviewed. Conclusions: We have identified a number of genes related to cardiovascular disease. The genetic can influence directly or indirectly on cardiovascular risk by modifying risk factors for cardiovascular or acting on the medication used to treat it (AU)

Morphological evidence of the possible relevance of aromatase P450 in autoparacrine regulation and pathology of the hypophysis

Aromatase P450, the enzyme responsible for the catabolism of aromatizable androgens to estrogens is involved in sexual dimorphism and several pathologies induced by estrogenic effects. The present work reports evidence of pituitary aromatase synthesis, its regulation by gonadal steroids, and the physiological roles of aromatase on pituitary endocrine cells. The involvement of aromatase, through the auto-paracrine production of estradiol, in the pathogenesis of pituitary tumors -mainly prolactinomas- is reviewed

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Recent advance in investigation of gene polymorphisms in Japanese patients with aspirin-exacerbated respiratory disease

Aspirin-exacerbated respiratory disease (AERD) is a complex clinical syndrome characterised by severe asthmatic attack upon treatment with aspirin and/or non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). Genetic predisposition has been considered as a crucial determinant and candidate genes have concentrated especially on cysteinyl leukotrienes (LTs)- related genes as the inhibitory action of aspirin and NSAIDs on cyclooxygenase activity may cause overproduction of cysteinyl LTs. However, conflicting results have been reported, in parallel with replication studies in different ethnic groups. Thus, future areas of investigations need to focus on comprehensive approaches towards the discovery of other genetic biomarkers. Unfortunately, few papers have been reported about gene polymorphisms in Japanese patients with AERD. Here, we described on our recent genetic investigations on B2ADR, IL-13, IL-17A, CYP2C19, TBXA2R, CRTH2 and HSP70. This review indicates potential genetic biomarkers contributing to the early diagnosis of AERD, which may include CYP2C19 and HSP70 gene polymorphisms, and future validation studies in independent population are required to provide reassurance about our findings

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Riesgo de interacciones farmacológicas por la coadministración de estatinas con fármacos metabolizados por la isoenzima 3A4 del citocromo P450: estudio epidemiológico, transversal y multicéntrico / Risk of pharmacological interactions due to the co-administration of statins and cytochrome P450 isoenzyme 3A4-metabolized drugs: Multicentre, crossover study

Fundamento y objetivo: Las estatinas son fármacos seguros, pero con un elevado riesgo de interacciones farmacológicas. El objetivo del estudio fue evaluar la prevalencia de interacciones potenciales en la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4), en una amplia muestra de pacientes tratados con estatinas, y determinar los factores asociados, tanto del paciente como del médico prescriptor. Pacientes y método: Estudio observacional, transversal, de base poblacional. Fueron seleccionados 7.880 sujetos en tratamiento con estatinas. Se recogieron datos referentes a los pacientes y a los 1.681 médicos participantes. Resultados: Un 59% de los pacientes recibía estatinas metabolizadas por el CYP3A4 y un 21,5% recibía un fármaco, distinto a la estatina, metabolizado por esa misma vía. No hubo diferencias en la frecuencia de utilización de estatinas, metabolizadas o no por el CYP3A4, en función de si los pacientes recibían también fármacos metabolizados por esa misma vía (22 frente a 21%, respectivamente). En total, un 12,9% de los participantes tenía riesgo potencial de interacción. Estos pacientes eran mayores, tomaban más fármacos y tenían una mayor comorbilidad. Un 60% de los médicos refería que la posibilidad de interacción condicionaba mucho su elección de estatina y un 56% disponía de programas informáticos que alertaban de interacción, si bien ninguno de estos aspectos influyó en un menor número de pacientes en riesgo de interacción. Conclusión: El porcentaje de pacientes con riesgo de interacción con estatinas es elevado. En general, los médicos no prestan atención a esta posibilidad, a pesar de disponer de programas adecuados para su detección y de alternativas terapéuticas (AU)

Background and objectives: Statins are safe but have a significant potential for pharmacological interactions. The objective of the study was to evaluate the prevalence of potential interactions throughout the cytochrome P450 isoenzyme 3A4 (CYP3A4) system in a large sample of statin-treated subjects and to determine which factors, from the patient and the physician, were associated with a higher risk of interactions Patients and methods: This is an observational, cross-over, population study that included 7,880 subjects treated with statins. Both data from patients and from the1,681 participating physicians were recorded and analyzed. Results: Fifty-nine percent of the participants were receiving a statin metabolized by the CYP3A4, and 21.5% of all participants received a drug, different from a statin, metabolized by the CYP3A4. There were no differences in the frequency of utilization of statins metabolized or not by the CYP3A4 in relation to the simultaneous prescription of drugs metabolized by the same pathway (22 vs. 21%, respectively). Globally, 12.9% of all participants were at risk of an interaction. These patients were older, received a higher number of drugs and had more comorbidity. Sixty percent of the physicians mentioned that the possibility of an interaction greatly conditioned their selection of a particular statin. Likewise , 56% of them had software that alerted of possible interactions. These aspects, however, did not influence the number of patients at risk of interactions. Conclusion: The proportion of statin-treated patients at risk of interaction is elevated. Physicians do not usually pay attention to this possibility despite having available alert software and therapeutic alternatives (AU)

Effect of simvastatin and naringenin coadministration on rat liver DNA fragmentation and cytochrome P450 activity: an in vivo and in vitro study

This study was designed to assess the effect of naringenin (NRG) on simvastatin (SV)-induced hepatic damage in rat and to investigate the effects of these drugs on cytochrome P450 (CYP) 2E1 and 3A1/2 isoforms in order to evaluate the possibility of their coadministration. Hepatic damage in rat was induced by SV (20 and 40 mg/kg/day, po for 30 days). The protective effect of NRG (50 mg/kg/day, po) was identified by estimating liver functions and oxidative stress markers such as lipid peroxidation, reduced glutathione, superoxide dismutase, glutathion s-transferase, and catalase as well as protein profile. DNA fragmentation and histopathological study were carried out to confirm the hepatic damage. An in vitro study was conducted to further evaluate the effect of SV and/or NRG administration on the activities of two microsomal CYP isoenzymes including CYP2E1 and CYP3A1/2. SV exerted an oxidative stress which may contribute to the hepatotoxicity. Administration of NRG in combination with SV significantly improved the liver functions, state of oxidative stress, protein profile, DNA fragmentation, and the histopathological changes. SV and/or NRG have a potential to inhibit CYP3A1/2 and CYP2E1. This study concluded that concurrent administration of NRG with SV provided a protection of liver tissue against the SV-induced hepatic damage. The inhibition of CYP2E1 and CYP3A1/2 by the SV and NRG should be taken into account in order to adjust doses to avoid interaction between SV and NRG and adverse effects of SV

Farmacogenética del tacrolimus: ¿del laboratorio al paciente? / Pharmacogenetics of tacrolimus: from bench to bedside?

El tacrolimus (Tac) es un inmunosupresor ampliamente usado para prevenir el rechazo en el trasplante renal. Los pacientes reciben una dosis inicial estándar y se miden los niveles sanguíneos, con ajuste de la dosis hasta alcanzar una concentración dentro del rango aceptado. Existe una gran variabilidad interindividual en las dosis necesarias para alcanzar ese nivel diana en sangre, y muchos pacientes requieren varias modificaciones de la dosis hasta alcanzarlo. Uno de los principales determinantes de estas diferencias es un polimorfismo del genCYP3A5 que determina que alrededor del 80 % de los caucásicos sean metabolizadores lentos y requieran dosis menores que los metabolizadores rápidos. Se ha propuesto que los pacientes trasplantados reciban dosis iniciales de Tac con base en el genotipo CYP3A5. Para que este procedimiento fuese aceptado por los clínicos, deberían demostrarse sus ventajas frente al procedimiento actual, más allá de un menor tiempo para alcanzar la dosis óptima. Por ejemplo, menor tasa de nefrotoxicidad y rechazo o menor coste por necesitar, entre otros, menos modificaciones de la dosis de Tac y menos terapia de inducción con anticuerpos (AU)

Tacrolimus (FK-506) is an immunosuppressant widely used to prevent kidney transplant rejection. Patients receive an initial standard dose and tacrolimus levels are measured in blood. If necessary, the dose is adjusted to reach a blood concentration within the accepted range. There is great interindividual variability in the dose required to achieve the target blood level, and many patients require multiple modifications of the dose to reach the range. One of the main determinants of these differences is a CYP3A5 gene polymorphism that determines that about 80% of Caucasians are poor metabolisers and require lower doses compared to the extensive metabolisers. It has been proposed that transplanted patients could receive an initial Tacrolimus dose based on the CYP3A5 genotype. This could reduce the time to achieve the optimal blood level, reducing the number of dose modifications. However, to be accepted by clinicians and translated to the clinical practice this adapted dose procedure should give additional advantages such as a significant reduction of the rates of nephrotoxicity and rejection, or a lower cost due to less dose modifications of Tacrolimus and less antibody induction therapy (AU)

Farmacogenética y metabolismo de fármacos antiepilépticos: implicación de variantes genéticas en citocromos P450 / Pharmacogenetics and antiepileptic drug metabolism: implication of genetic variants in cytochromes P450

Introducción. Los fármacos antiepilépticos (FAE) son la base para el control de las crisis en pacientes con epilepsia; sin embargo, se conoce que el 20-30% de los pacientes son farmacorresistentes. Son diversos los factores que contribuyen a la variabilidad de la respuesta a los FAE, y esta variabilidad puede atribuirse, al menos en parte, a la presencia de polimorfismos (variaciones de la secuencia) en genes que codifican para enzimas involucradas en el metabolismo de los FAE. Objetivo. Describir las variaciones de la secuencia en genes que codifican para proteínas implicadas en el metabolismo de algunos de los principales FAE, con énfasis en las enzimas citocromo P450 (CYP450). Desarrollo. Existen algunos polimorfismos en genes que codifican para proteínas involucradas en el metabolismo de fármacos, particularmente enzimas de la superfamilia CYP450, que se consideran ya de utilidad clínica en el manejo terapéutico. La presencia de estas variantes genéticas contribuye a la variabilidad de la actividad de enzimas metabolizadoras, lo que, a su vez, influye en la pobre o inadecuada respuesta terapéutica, e incluso en la aparición de efectos adversos. Conclusiones. La identificación de la variabilidad interindividual en la respuesta a los diversos FAE puede permitir la individualización del tratamiento con la intención de maximizar su eficacia y minimizar el riesgo, independientemente de que la variabilidad clínica y los efectos adversos se presenten en una minoría de pacientes (AU

Introduction. Antiepileptic drugs (AEDs) are used for the seizures control in patients with epilepsy, however 20-30% of epileptic patients are drug resistant. Several factors contributing to the variability of the AEDs response, and this variability can be partially attributed to the presence of sequence variations (polymorphisms) in genes encoding enzymes involved in the AEDs metabolism. Aim. To describe the polymorphisms in genes that encoding for proteins involved in the metabolism of some of the major AEDs, focusing on enzymes cytochrome P450 (CYP450). Development. There are some polymorphisms in genes encoding proteins involved in drug metabolism, particularly enzymes of superfamily CYP450, that are already considered of clinical utility in the therapeutic management. These genetic variants contribute to the variability of the activity of metabolizing enzymes, which in turn influencing the poor or inadequate therapeutic response, as well as in the occurrence of adverse effects. Conclusions. The identification of interindividual variability in the response to AEDs may allow the personalized treatment with the aim of maximize the efficiency and minimize risk, regardless of the clinical variability and adverse effects could be manifest in a minority of the patients (AU)

Genes implicados en el tratamiento del tabaquismo / No disponible

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Metabolismo de fármacos en el organismo. El proceso farmacocinético: ¿llega el fármaco al sitio de acción? / The pharmacokinetic process: is the drug Getting to its site of action?: drug metabolism

En general, el metabolismo de fármacos engloba reacciones de fase 1 o funcionalización (principalmente oxidativas) y reacciones de conjugación (biosintésis) de fase 2. Las reacciones de fase 1 inactivan la sustancia (fármaco) original mediante la introducción de un grupo funcional en la molécula. En las reacciones de fase 2 se crea un enlace covalente entre el grupo funcional con alguna de las siguientes moléculas: ácido glucurónico, sulfato, glutatión, aminoácidos o ácido acético. El proceso de conjugación genera compuestos con una polaridad incrementada y, además, los inactiva y pueden ser excretados más rápidamente a través de la orina o las heces. La transformación metabólica de un fármaco es de naturaleza enzimática y aunque cualquier tejido puede – inicialmente– poseer actividad metabólica, los sistemas participantes en este proceso se localizan principalmente en el hígado. Las enzimas de fase 1 se ubican en el retículo endoplásmico y las de fase 2 tienen localización principalmente citosólica en los hepatocitos. El sistema enzimático de monooxigenasas del citocromo P450 es la piedra angular y el más importante en las reacciones metabólicas. Este sistema se divide en familias y subfamilias de enzimas que se clasifican en relación con la similitud en las secuencias de los aminoácidos de las diferentes proteínas. En la actualidad, no hay duda de que las reacciones metabólicas catalizadas por las isoenzimas CYPs presentan importantes variaciones, sometidas a estudio dentro de la disciplina de la farmacogenética. Además, la respuesta farmacológica puede verse afectada por multitud de factores tales como las interacciones farmacológicas, dieta del paciente o consumo de tabaco entre otros. Dichos factores modulan la actividad de los distintos citocromos mediante procesos de inducción o inhibición metabólica, que pueden desencadenar reacciones adversas, graves en algunos casos(AU)

In general, drug biotransformation reactions are classified as either phase 1 functionalization (mainly oxidative) reactions or phase 2 conjugation (biosynthetic) reactions. Phase 1 reactions introduce or expose a functional group on the parent compound and generally result in the loss of pharmacological activity. Phase 2 reactions lead to the formation of a covalent linkage between a functional group on the parent compound with glucuronic acid, sultate, glutathione, amino acids, or acetate. These highly polar conjugates are generally inactive and are excreted rapidly in the urine and feces. The metabolic conversion of drugs is enzymatic in nature. The enzyme systems involved in the biotransformation of drugs are localized in the liver, although every tissue examined has some metabolic activity. The enzymes involved in phase 1 reactions are located primarily in the endoplasmic reticulum while the phase 2 conjugation enzymes are mainly cytosolic. The cytochrome P450 monooxigenase system is the cornerstone and the major catalyst of drug biotransformation reactions. The CYP superfamily is divided into families and subfamilies of enzymes that are defined on the basis of similarities in the amino acid sequence. Currently, no doubt exists that the CYP-mediated reactions typically show pronounced interindividual variability that is evaluated under the scope of the pharmacogenetic discipline. In addition, therapeutic outcome may be influenced by a number of factors such as concomitant drug administration, diet or smoking, among others. It may regulate drug metabolism through modulation (induction or inhibition) of the activities of CYPs and hence, it may provoke the occurrence of severe adverse drug reactions(AU)

Sobre el metabolismo de prasugrel / On the metabolism of prasugrel

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Regurgitaciones paravalvulares y prótesis aórticas percutáneas / Paravalvular regurgitations and percutaneous prosthetic aortic valves

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Gonadal steroids regulate aromatase P450 expression in the rat pituitary

Rat aromatase immunohistochemical expression is different in male than in female adult rats. In order to analyze if such differences are related to the presence of gonadal steroids, a study was carried out on pituitaries of adult castrated rats and rats castrated and treated with gonadal steroids, using immunohistochemistry, Western blotting and in situ hybridization for rat aromatase P450. Rat aro-matase P450 mRNA was detected in the pituitary of male and female rats. Sex-related variations in the mRNA evidence were observed, the mRNA signal was more abundant in males than in females. Moreover, the male pituitaries showed more immunohistochemical positive cells than females and by Western blotting the enzyme was seen to be more abundant in males than in females. With the three methods assayed, ovariectomy elicited a considerable increase in the reaction to aromatase in females. In male rats, castration reduced the number of reactive cells, although the reaction persisted. Treatment with gonadal steroids after castration modified aro-matase expression in the sense that in testosterone-treated castrated males the expression of aromatase was increased while in ovariectomised females treated with oestradiol it decreased. Our results demonstrate the synthesis of aromatase in the pituitary gland and its immunohistochemical expression in the gland of adult rats and suggest that the expression of this enzyme is sex-dependent and that it can be modified by castration and gonadal steroid administration. This in turn suggests that aromatase may be involved in the regulation of adenohypophyseal cytology by gonadal steroids (AU)

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