Consejo genético en la hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21-hidroxilasa / Prenatal counselling of 21-hydroxylase deficiency

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Utilidad del análisis molecular en el diagnóstico diferencial del déficit congénito de 21-hidroxilasa detectado en el cribado neonatal / Usefulness of molecular analysis in the differential diagnosis of congenital 21-hidroxylase deficiency detected in neonatal screening

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Mutación de novo I172N en paciente con déficit clásico de 21-hidroxilasa / De novo I172N mutation in a patient with21-hydroxilase deficiency

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Formas virilizantes simples de hiperplasia suprarrenal congénita: adaptación y validación prospectiva del cribado molecular de diagnóstico / Simple virilizing forms of congenital adrenal hyperplasia: adaptation and prospective validation of the molecular screening

Fundamento y objetivo: El análisis de mutaciones del gen CYP21A2 es de gran utilidad en el diagnóstico de la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC). A diferencia de las formas pierde-sal, solo un 83% de las formas virilizantes simples (VS) se detectan con el cribado básico de mutaciones recurrentes. Las mutaciones raras con una distribución local podrían ser causantes de esta menor eficacia. El objetivo del presente trabajo es identificar nuevas variantes asociadas a formas VS en nuestra población y valorar su impacto en la eficiencia del cribado de diagnóstico.Pacientes y métodos: Fase preliminar: secuenciación de CYP21A2 en 13 pacientes con formas VS y caracterización molecular básica incompleta. Fase retrospectiva: se estudiaron 2.097 muestras de ADN (561 pacientes) para la mutación p.R426H. Fase prospectiva: incorporación de la mutación p.R426H al cribado básico de HSC en 1.041 muestras de ADN (245 pacientes) para la validación del estudio ampliado.Resultados: Se detectó la mutación p.R426H en 5 pacientes de la fase preliminar y 10 más posteriormente. La frecuencia estimada del alelo pp.R426H fue del 0,71% en total y del 7,14% en formas VS. Los haplotipos asociados al alelo mutado sugieren una diseminación preferente del mismo. Los fenotipos observados en los pacientes confirman la afectación moderada-severa de la actividad enzimática codificada. Conclusiones: La frecuencia alélica y su asociación a formas clínicas graves justifican la incorporación de la mutación p.R426H al panel de cribado molecular. La eficiencia diagnóstica mejora especialmente para las formas VS. Dos nuevos casos detectados prospectivamente demuestran la utilidad de esta nueva estrategia (AU)

Background and objective: Congenital Adrenal Hyperplasia (CAH) is not an infrequent genetic disorder for which mutation-based analysis for CYP21A2 gene is a useful tool. Contrarily to salt-wasting forms the basic mutation screening accounts only for 83% of simple virilising (SV) phenotypes. Rare alleles with a local distribution not included in the basic panel may reduce its diagnostic accuracy. Our aim is to explore underlying prevalent mutations among our partially characterised SV forms and to evaluate their potential impact in the mutation screening.Patients and methodsPreliminary study: CYP21A2 gene sequencing in 13 SV patients partially characterised. Retrospective targeted study: 2,097 DNA samples (561 patients) were re-analysed for p.R426H mutation. Prospective targeted study: incorporation of the p.R426H mutation to the initial exploration of CAH in 1,041 DNA samples to validate this extended screening.Results: p.R426H mutation was detected in five patients in the preliminary analysis and in ten more during targeted studies. A frequency for this mutation was 0.71% in the whole group and 7.14% in SV forms. Associated haplotypes were identical thus suggesting a preferential dissemination. The observed phenotypes correlated and confirmed the moderate-to-severe effect on the enzymatic activity.Conclusions: Our data relative to allelic frequency of the p.R426H mutation and its strong association to SV forms justify the incorporation of the p.R426H mutation into the basic screening panel because of the significant improvement in the initial characterization of affected patients, especially among those with SV forms. Two new cases detected remark the usefulness of this novel approach (AU)

Alopecia androgénica prematura en un varón con déficit de 21-hidroxilasa no clásico. Nueva mutación grave (Y336X) del gen CYP21A2 en 2 hermanos afectados / Premature androgenetic alopecia in adult male with nonclassic 21-OH deficiency. A novel nonsense CYP21A2 mutation (Y336X) in 2 affected siblings

Fundamento y objetivo: La hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21-hidroxilasa en su forma no clásica se manifiesta por síntomas y signos de hiperandrogenismo, que suelen ser evidentes en la mujer, pero pueden no serlo en el niño y adolescente, y que rara vez se reconocen en el varón adulto. La alopecia androgénica en el varón se considera un síntoma andrógeno y dependiente de la edad, pero su aparición temprana debe hacer sospechar un trastorno endocrinológico y obliga a realizar el estudio bioquímico correspondiente. Pacientes y método: Se presenta el caso de 2 hermanos (mujer y varón) en quienes el motivo de consulta del varón fue la alopecia prematura. Resultados: El estudio molecular del gen CYP21A2 detectó en ambos una mutación grave (Y336X), no descrita anteriormente, en heterocigosis compuesta con la mutación leve (V281L). Conclusiones: Dada la alta frecuencia de portadores de mutación grave en la población (1:60), se discute el riesgo de presentación de una forma clásica de la deficiencia en la descendencia de estos pacientes y la necesidad del diagnóstico molecular para el consejo genético

Background and objective: Nonclassical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency mainly manifests with symptoms and signs of hyperandrogenism, which are usually obvious in women and sometimes obvious in children or adolescents, but are rarely observed in adult men especially with increasing age. Male pattern alopecia is considered an androgenetic and age-related symptom. However, its early appearance should raise the suspicion of an underlying endocrinological disease, and biochemical screening should be done. Patients and method: Here we present the case of 2 siblings (female and male) where the man complains about premature alopecia. Results: Molecular study of CYP21A2 revealed that both siblings were compound heterozygotes for the mild mutation (V281L) and for a novel nonsense mutation (Y336X). Conclusions: Given the high prevalence of carriers with severe mutations, we discuss the risk for such patients of conceiving a child with a classical disease and the need for a reliable molecular diagnosis in order to provide accurate genetic counselling

Déficit de 21-hidroxilasa: aspectos actuales / 21-hydroxylase deficiency: current aspects

La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) es una de las alteraciones autosómicas recesivas más frecuentes. Caracterizada por un defecto enzimático en la síntesis de cortisol, la causa es, en el 95% de los casos, la deficiencia de la enzima 21-hidroxilasa (21-OH). La 17-OH progesterona, precursor del cortisol, presenta valores elevados, marcadores del diagnóstico. Esta enfermedad presenta diferentes formas clínicas; las clásicas o graves comienzan desde el período neonatal, con síntomas debidos al exceso de andrógenos suprarrenales como virilización y ambigüedad de los genitales externos de las niñas afectadas. En más del 70% de los casos se asocia pérdida salina (deficiencia de aldosterona), potencialmente letal en varones que no se diagnostican precozmente. Resumimos las diferentes formas de presentación de la deficiencia de 21-OH, y describimos el diagnóstico y el tratamiento con gluco y mineralcorticoides, con especial énfasis en la importancia de utilizar dosis de estrés de hidrocortisona, cuando es necesario. Los avances quirúrgicos actuales ofrecen una corrección funcional de las pacientes afectadas. Los programas de detección precoz evitan la asignación incorrecta de sexo en la recién nacida y pueden salvar la vida de los varones con formas graves y pérdida salina. Comentamos el diagnóstico genético-molecular del CYP21A2 (cromosoma 6p 21.3) y las características en la población española. Revisamos las directrices futuras para el estudio y el tratamiento de esta enfermedad, incluyendo diversos tratamientos como la flutamida, la hormona de crecimiento, los antagonistas de las gonadotropinas o la relación con el síndrome de ovario poliquístico. El diagnóstico y el tratamiento prenatales del feto femenino afectado son posibles, y los resultados son alentadores. Comentamos, también, el abordaje hacia la transición y la edad adulta, y la relevancia del control de la mujer con HAC durante la gestación

Congenital adrenal hyperplasia (CAH) is one of the most frequent autosomal recessive disorders. It is characterized by a deficiency of an enzyme involved in cortisol synthesis and in 95% of patients the cause is 21-hydroxylase deficiency. A diagnostic marker is elevated levels of 17-hydroxyprogesterone, a precursor of cortisol. CAH has several clinical forms, and classical or severe forms manifest in the neonatal period with symptoms due to excess adrenal androgen production such as virilization and ambiguity of the external genitalia in affected girls. In more than 70% of patients, there is associated salt wasting (aldosterone deficiency), which can be fatal in males without an early diagnosis. We summarize the various forms of presentation of 21-hydroxylase deficiency and describe diagnosis and treatment with gluco- and mineralocorticoids, with special emphasis on the importance of using stress doses of hydrocortisone when necessary. Current surgical advances provide functional correction in affected patients. Screening programs avoid incorrect sex assignment in the newborn and can save the lives of males with severe forms and salt wasting. We discuss the genetic-molecular diagnosis of CYP21A2 (chromosome 6p 21.3) and its characteristics in the Spanish population. We review future recommendations for the study and management of this disease, including several treatments such as flutamide, growth hormone, and gonadotrophin antagonists, as well as the association with polycystic ovary syndrome. Prenatal diagnosis and treatment in affected female fetuses are feasible and the results are encouraging. We also discuss the management of the transition to adulthood and the importance of follow-up of women with CAH during pregnancy

Prevalencia de enfermedades recesivas frecuentes en población española mediante análisis de ADN en muestras del cribado neonatal / Prevalence of frequent recessive diseases in the Spanish population through DNA analyses on samples from the neonatal screening

Fundamento y objetivo: La fibrosis quística (FQ) y las formas no clásicas de hiperplasia suprarrenal congénita por deficiencia de 21-hidroxilasa (NC21OHD) son enfermedades autosómicas recesivas frecuentes. En su estudio se utilizan las frecuencias descritas para población caucásica (1:2.500 y 1:1.000, respectivamente). Nos planteamos conocer si estos datos son aplicables a nuestra población. Material y método: Determinación de las frecuencias de las mutaciones recurrentes (~ 50%) de cada entidad, DF508 y Val281Leu, en 300 muestras (600 alelos) consecutivas y anónimas del cribado neonatal. Se realizaron una amplificación de los genes CFTR y CYP21A2 y un análisis directo de las mutaciones. Resultados: Las frecuencias alélicas para DF508 y Val281Leu han sido de 0,005 y 0,038, respectivamente (frecuencia de portadores: un 1,1 y un 7,5%). Considerando que estas mutaciones suponen un 48% (FQ) y un 57% (NC21OHD) de los alelos en pacientes, se estiman unas prevalencias medias de 1:8.028 (FQ) y 1:230 (NC21OHD). Los errores estándar para estos datos son del 0,6 y del 1,5%, respectivamente. Conclusiones: En nuestra población, la FQ tiene una menor frecuencia y la NC21OHD es más prevalente, por lo que no pueden extrapolarse los datos de frecuencia obtenidos en otras poblaciones caucásicas

Background and objective: Cystic fibrosis (CF) and the nonclassical forms of congenital adrenal hyperplasia (NC21OHD) are frequent autosomal recessive diseases. Their frequencies in the Caucasian population are the ones applied to the management of the diseases (1:2500 and 1:1000, respectively). The aim of this study was to learn about the adequacy of these figures to the Spanish population. Material and method: Study of the recurrent mutation (about 50% of alleles) in each entity, DF508 or Val281Leu, respectively, in 300 anonymous consecutive samples (600 alleles) from the Comunidad de Madrid neonatal screening. PCR specific amplifications of the CFTR and CYP21A2 genes and direct analyses of DF508 and Val281Leu mutations were performed. Results: Allele frequencies of DF508 and Val281Leu were 0.005 and 0.038 (carrier frequencies 1.1% and 7.5%, respectively). Taking into consideration the percentage of these mutations in patient alleles, 48% for CF and for 57% NC21OHD, disease frequencies of about 1:8028 (CF) and 1:230 (NC21OHD) were estimated. The standard error calculated for these data were 0.6% and 1.5%. Conclusions: We have found that CF is less frequent and NC21OHD more frequent in the Spanish population than in other Caucasian populations

Hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21-hidroxilasa. ¿Cuándo es necesario conocer el genotipo? / Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxilase deficiency: when should we know the genotype?

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Hiperplasia suprarrenal congénita: diagnóstico, tratamiento y evolución a largo plazo / Congenital adrenal hyperplasia: diagnosis, treatment and long-term outcome

La hiperplasia suprarrenal congénita incluye los trastornos hereditarios de la síntesis suprarrenal del cortisol. Se conoce 5 formas clínicas, el déficit de 21 hidroxilasa es la forma más frecuente. El déficit de 21 hidroxilasa se puede categorizar clínicamente en formas clásicas (pérdida salina y virilizante simple) y formas no clásicas (sintomáticas y asintomáticas/crípticas). El presente trabajo revisa los aspectos diagnósticos y terapéuticos de la hiperplasia suprarrenal congénita, con especial referencia al déficit de 21 hidroxilasa y su evolución a largo plazo. Durante los últimos 30 años se han producido avances importantes, tanto diagnósticos como terapéuticos, que han permitido disminuir notablemente la morbimortalidad y posibilitar que los pacientes alcancen la edad adulta. El tratamiento persigue disminuir la secreción de corticotropina (ACTH) y el hiperandrogenismo suprarrenal subyacente, y reemplazar lo más fisiológicamente posible el déficit de glucocorticoides y mineralocorticoides. El tratamiento clínico con frecuencia se ve complicado por fases de hiperandrogenismo inadecuadamente controlado y/o hipercortisolismo iatrogénico. En la evolución a largo plazo, estos pacientes pueden presentar una serie de complicaciones entre las que se incluyen baja talla, obesidad, disminución de la densidad mineral ósea, disfunción gonadal, infertilidad y disfunción psicosexual en las mujeres. En la actualidad existen nuevas pautas terapéuticas en fase de investigación entre las que se incluyen el uso de antiandrógenos, inhibidores de la síntesis de estrógenos y la adrenalectomía (AU)

Hiperplasia adrenal congénita con pérdida de sal: historia obstétrica y ginecológica / Salt-losing congenital adrenal hyperplasia. Obstetric and gynecological history

Se presenta el caso de una mujer afectada de un déficit de 21-hidroxilasa en su forma clásica que ha sido controlado desde el período neonatal inmediato hasta la vida adulta. Se describen las 2 intervenciones quirúrgicas que se practicaron para corregir las anomalías anatómicas genitourinarias secundarias al síndrome de masculinización, así como el curso del embarazo conseguido de forma espontánea. Tras dar a luz a una niña sana, la mujer tuvo problemas de identificación personal y de comportamiento sexual que la llevaron a realizar 2 intentos de suicidio tras romper su relación de pareja. (AU)

Estado en la edad adulta y propuesta de optimización terapéutica de la hiperplasia suprarrenal congénita / No disponible

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Hiperplasia de restos adrenales en el testículo: una causa infrecuente de infertilidad masculina / Testicular adrenal rest issue hyperplasia: an unusual cause of male infertility

Presentamos un caso de azoospermia secretora y masas testiculares bilaterales secundarias a hiperplasia adrenal congénita por déficit de 21-hidroxilasa en un varón de 37 años. La biopsia testicular fue informada como tumor de células de Leydig, pero se consideró el diagnóstico después de la información clínica, siendo el diagnóstico final de hiperplasia de restos adrenales en el testículo. Comentamos el diagnóstico diferencial con el tumor de células de Leydig insistiedo en la necesidad de diagnosticar esta lesión con una adecuada correlación clínica, analítica, radiológica e histológica (AU)

We report the case of a 37-year-old man with infertility caused by bilateral testicular masses secondary to congenital adrenal hyperplasia (21-hydroxylase deficiency). Testicular biopsy was done and its was initially interpreted as Leydig cell tumor but after clinical information was histologically reclassified as tumor of the adrenogenital syndrome. The differential diagnosis with Leydig cell tumor is discussed and it must be established through the clinical, biochemical, radiological and pathological features (AU)

Déficit congénito de 21 alfa-hidroxilasa. Seudohermafroditismo femenino / Congenital 21-hydroxylase deficit with female pseudo-hermafroditism

Descripción de los casos de tres hermanas con HSC por déficit de 21alfa-hidroxilasa acontecidos en nuestro centro. Revisión de la más reciente bibliografía, y comentarios sobre el diagnóstico precoz y el tratamiento tanto prenatal como neonatal (AU)

Aportaciones del análisis molecular en la hiperplasia suprarrenal congénita / Contribution of molecular analysis to congenital adrenal hiperplasia

La disponibilidad de los estudios moleculares ha permitido en los últimos años abordar el estudio de la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) con una mayor especificidad y desde una perspectiva más amplia de diagnóstico. Actualmente, podemos plantearnos, no sólo el diagnóstico de pacientes, sino también un diagnóstico presintomático, prenatal o neonatal tras cribado bioquímico, al igual que un diagnóstico más veraz de portadores. Todo ello permite una prevención y un mejor planteamiento del control y seguimiento de estos pacientes, lo que es de gran relevancia, ya que en esta enfermedad es posible realizar un tratamiento prenatal que previene la virilización de las niñas afectadas. La HSC se debe en la gran mayoría de los casos (90-95 por ciento) a la deficiencia de esteroide 21-hidroxilasa y, como causa secundaria y ya muy distanciada, a la deficiencia de 11-beta-hidroxilasa, dando cuenta ambas del 99 por ciento de los casos. Este artículo se centra en estos déficit mencionados y trata de aportar nuestra experiencia concreta en lo que se refiere a la utilidad del estudio molecular en la HSC.Se presentan los datos obtenidos en el estudio de un amplio número de familias española -más de 300-, incluyendo las distintas formas clínicas de la deficiencia: pierdesal, virilizante simple, no clásica o atenuada y críptica, analizándose la relación genotipo/fenotipo. El estudio se centra en formas pediátricas de la deficiencia y, de manera especial, en aspectos moleculares, que ocasionalmente se relacionan con parámetros bioquímicos, pero en ningún caso es objetivo de este estudio la clínica desarrollada por estos pacientes, ya que otros autores clínicos podrán aportar su experiencia de forma más cualificada. En relación con la terapéutica, se refieren aquellos aspectos que mantienen una relación con el estudio molecular, mínimamente la terapia génica y celular, ya que su desarrollo en este campo es prácticamente nulo, y de una forma más extensa, nuestra experiencia en el diagnóstico prenatal (AU)

Hiperplasia suprarrenal congénita por defecto de la 21-Hidroxilasa / Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency

La disponibilidad de los estudios moleculares ha permitido en los últimos años abordar el estudio de la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) con una mayor especificidad y desde una perspectiva más amplia de diagnóstico. Actualmente, podemos plantearnos, no sólo el diagnóstico de pacientes, sino también un diagnóstico presintomático, prenatal o neonatal tras cribado bioquímico, al igual que un diagnóstico más veraz de portadores. Todo ello permite una prevención y un mejor planteamiento del control y seguimiento de estos pacientes, lo que es de gran relevancia, ya que en esta enfermedad es posible realizar un tratamiento prenatal que previene la virilización de las niñas afectadas. La HSC se debe en la gran mayoría de los casos (90-95 por ciento) a la deficiencia de esteroide 21-hidroxilasa y, como causa secundaria y ya muy distanciada, a la deficiencia de 11-beta-hidroxilasa, dando cuenta ambas del 99 por ciento de los casos. Este artículo se centra en estos déficit mencionados y trata de aportar nuestra experiencia concreta en lo que se refiere a la utilidad del estudio molecular en la HSC.Se presentan los datos obtenidos en el estudio de un amplio número de familias española -más de 300-, incluyendo las distintas formas clínicas de la deficiencia: pier-de-sal, virilizante simple, no clásica o atenuada y críptica, analizándose la relación genotipo/fenotipo. El estudio se centra en formas pediátricas de la deficiencia y, de manera especial, en aspectos moleculares, que ocasionalmente se relacionan con pará-metros bioquímicos, pero en ningún caso es objetivo de este estudio la clínica desarrolla-da por estos pacientes, ya que otros autores clínicos podrán aportar su experiencia de forma más cualificada. En relación con la terapéutica, se refieren aquellos aspectos que mantienen una relación con el estudio molecular, mínimamente la terapia génica y celular, ya que su desarrollo en este campo es prácticamente nulo, y de una forma más extensa, nuestra experiencia en el diagnóstico prenatal. El defecto de la enzima 21-hidroxilasa en la esteroidogénesis suprarrenal es la causa más frecuente de genitales ambiguos en la recién nacida y de virilización precoz en el varón. En la mayoría de las formas graves el defecto de la 21-hidroxilasa también produce una disminución en la síntesis de mineral corticoides, lo que conlleva la aparición de crisis de pérdida salina, situación potencialmente letal. El tratamiento de esta enfermedad es multidisciplinario y se basa en sustituir la insuficiente producción de cortisol y aldosterona, evitando los efectos secundarios inherentes al sobretratamiento. La reconstrucción quirúrgica precoz de la niña virilizada y el apoyo psicológico de los pacientes y de sus familias son aspectos importantes del tratamiento. El diagnóstico precoz mediante programas de cribado neonatal hace posible instaurar la terapia adecuada y evitar los episodios de pérdida salina. El estudio molecular establece la alteración génica del paciente y su familia, permite realizar un consejo génetico y, en su caso, el diagnóstico y tratamiento prenatales que evitan la virilización de los genitales del feto femenino afectado (AU)

Estudio genético molecular y hormonal de dos casos de heterocigotos en dos familias afectadas de deficiencia de 21-hidroxilasa / Molecular genetic and hormonal study of two cases of heterozygotes in two families with 21-hydroxilase deficiency

El análisis molecular permite, en estos últimos años, la caracterización de las mutaciones existentes en la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) por deficiencia de 21-hidroxilasa (21OHD). Con ello se consigue no sólo el diagnóstico de pacientes, sino también la detección de portadores y el adecuado consejo genético: La aparición de signos de hiperandrogenismo en los heterocigotos portadores es un aspecto controvertido de la deficiencia. Presentamos en este estudio la caracterización molecular de dos portadores provenientes de dos familias genotipadas, así como los signos clínicos y los datos bioquímicos. La diferente evolución clínica de ambos, con comparables datos bioquímicos y moleculares de los marcadores de la deficiencia, sugiere la implicación de factores adicionales genéticos y/o ambientales en el desarrollo del hiperandrogenismo (AU)

Hiperplasia adrenal congénita: correlación fenotípica-genotípica. A propósito de cinco casos / Congenital adrenal hyperplasia: phenotypic-genotypic correlation. Five patients' report

La hiperplasia suprarrenal congénita, uno de los trastornos más frecuentes del metabolismo, resulta de un bloqueo enzimático en la síntesis de cortisol. El déficit de 21-hidroxilasa es la causa más común de hiperplasia suprarrenal congénita. Este síndrome se caracteriza por signos de hiperandrogenismo y frecuentemente de déficit mineralocorticoide. Desde el aislamiento del gen responsable de la síntesis de 21-hidroxilasa se ha avanzado mucho en el conocimiento de las alteraciones específicas que causan las diferentes formas de hiperplasia suprarrenal congénita. Aunque existe correlación fenotípica-genotípica, se ha descrito variabilidad fenotípica. El estudio genético es útil para la predicción del cuadro clínico en pacientes con deficiencia de la 21-hidroxilasa, para el diagnóstico y tratamiento prenatal y para el consejo genético en pacientes con distinto grado de gravedad clínica. En este trabajo se han estudiado las mutaciones causantes de la enfermedad en 5 mujeres con diferentes formas clínicas de hiperplasia suprarrenal congénita. Dos gemelas con la forma no clásica presentaban mutación V281L en homocigosis; 2 hermanas con forma clásica virilizante y con pérdida parcial de sal presentaban mutación en el intrón 2 (G656) en homocigosis y mutación I172N en heterocigosis. Una mujer diagnosticada de incidentaloma suprarrenal (hiperplasia macronodular bilateral) presentaba mutaciones V281L y P454S, ambas en heterocigosis. Estos casos pueden contribuir al conocimiento de la correlación genotípica-fenotípica (AU)