Cambios en la selección e impacto potencial de los inhibidores de neprilisina y del receptor de la angiotensina en los pacientes sometidos a reparación mitral percutánea borde a borde / Temporal trend and potential impact of angiotensin receptor neprilysin inhibitors on transcatheter edge-to-edge mitral valve repair

Introducción y objetivos: En insuficiencia cardiaca persistente con insuficiencia mitral (IM) secundaria se debe considerar la reparación transcatéter borde-a-borde (TEER) de la válvula mitral. Los inhibidores de neprilisina (ARNIs) demostraron mejorar el pronóstico en insuficiencia cardiaca. Nuestro objetivo fue evaluar el impacto de los ARNIs en la selección y resultados. Métodos: La población del registro nacional de TEER (marzo/2012-enero/2021) se dividió en 2 grupos: a) TEER pre-ARNI (n=450) y b) TEER una vez que los ARNIs se recomendaron en guías europeas (n=639), teniendo en cuenta si se prescribieron (n=52) o no (n=587). Resultados: Un total de 1.089 pacientes consecutivos se sometieron a TEER para el tratamiento de la IM. Presentaron menor tamaño ventricular izquierdo (100 frente a 82mL, p=0,025) y mejor función (35 frente a 38%, p=0,011) en la era ARNI. A los 2 años, la mortalidad (10,6 frente a 17,3%, p <0,001) y los ingresos por insuficiencia cardiaca (16,6 frente a 27,8%, p <0,001) fueron menores, pero no la recurrencia de IM. En la era ARNI, la mortalidad fue comparable independientemente de la prescripción de ARNIs, pero tuvieron menor tasa de muerte+re-hospitalización a 2 años (OR=0,369, IC95%, 0,137-0,992, p=0,048), mejor NYHA y menor recurrencia de IM (1,9 frente al 14,3%, p=0,011). Conclusiones: Se observó una mejor selección y resultados en candidatos a TEER en la era ARNI y su prescripción se asoció a una reducción significativa de eventos globales, mejor NYHA y menor recurrencia de la IM.(AU)

Introduction and objectives: Transcatheter edge-to-edge repair (TEER) should be considered in patients with heart failure and secondary mitral regurgitation (MR). Angiotensin receptor-neprilysin inhibitors (ARNIs) have been demonstrated to improve prognosis in heart failure. We aimed to evaluate the impact ARNIs on patient selection and outcomes. Methods: The population of the Spanish TEER prospective registry (March 2012 to January 2021) was divided into 2 groups: a) TEER before the ARNI era (n=450) and b) TEER after the recommendation of ARNIs by European Guidelines (n=639), with further analysis according to intake (n=52) or not (n=587) of ARNIs. Results: A total of 1089 consecutive patients underwent TEER for secondary MR. In the ARNI era, there was a reduction in left ventricle dilation (82mL vs 100mL, P=.025), and better function (35% vs 38%, P=.011). At 2 years of follow-up, mortality (10.6% vs 17.3%, P <.001) and heart failure readmissions (16.6% vs 27.8%, P <.001) were lower in the ARNI era, but not recurrent MR. In the ARNI era, 1- and 2-year mortality were similar irrespective of ARNI intake but patients on ARNIs had a lower risk of readmission+mortality at 2 years (OR, 0.369; 95%CI, 0.137-0.992; P=.048), better NYHA class, and lower recurrence of MR III-IV (1.9% vs 14.3%, P=.011). Conclusions: Better patient selection for TEER has been achieved in the last few years with a parallel improvement in outcomes. The use of ARNIs was associated with a significant reduction in overall events, better NYHA class, and lower MR recurrence.(AU)

Expression Profile of CD10, BCL-2, p63, and EMA in the Normal Skin and Basal Cell Carcinomas: An Immunohistochemical Reappraisal / Perfil de expresión de CD10, BCL-2, p63, y EMA en los carcinomas normales de piel y de células basales: revaloración inmunohistoquímica

Background Basal cell carcinoma (BCC) is common cutaneous malignancy. Aims To examine the expression patterns of CD10, p63, BCL-2, and epithelial membrane antigen (EMA) proteins in BCC. Materials and methods We used immunohistochemistry to evaluate the expression pattern of these proteins in 45 BCC specimens and their adjacent normal skin. Results We found variations in the expression pattern of these proteins among normal skins and BCC. In normal skins, we found strong EMA cytoplasmic expression (adnexal structures). A strong nuclear p63 protein expression was found in basal and some suprabasal keratinocytes, external root sheath cells of the hair follicles, basal cells of the sebaceous glands, and in sweat glands.CD10 protein expression was seen in peri-adnexal mesenchymal spindle cells and myoepithelial cells of sweat glands.BCL-2 protein expression was confined to the basal cell keratinocytes, epidermal melanocytes, outer root sheath, and infundibulum of the hair follicle. In BCC, we found p63 (diffuse, strong nuclear staining), CD10 (focal, moderate cytoplasmic reactivity), and BCL-2 (focal, moderate cytoplasmic reactivity) protein expression in the neoplastic cells. BCC was consistently negative for EMA (except in areas of squamous differentiation). Conclusion There is an altered expression of these proteins in BCC. The underlying molecular mechanisms are open to further investigations (AU)

Antecedentes El carcinoma basocelular (CBC) es una neoplasia cutánea común. Objetivo Examinar los patrones de expresión de las proteínas CD10, p63, BCL-2, y antígeno epitelial de la membrana (EMA) en el CBC. Materiales y métodos Utilizamos inmunohistoquímica para evaluar el patrón de expresión de estas proteínas en 45 muestras de CBC y su piel normal adyacente. Resultados Encontramos variaciones del patrón de expresión de estas proteínas entre las pieles normales y el CBC. En las pieles normales, observamos una fuerte expresión citoplasmática de EMA (estructuras anexiales). Se objetivó una fuerte expresión nuclear de la proteína p63 en los queratinocitos basales y algunos suprabasales, células de la vaina de la raíz externa de los folículos pilosos, células basales de las glándulas sebáceas, y glándulas sudoríparas. La expresión de la proteína CD10 se observó en las células fusiformes mesenquimales peri-anexiales y las células mioepiteliales de las glándulas sudoríparas. La expresión de la proteína BCL-2 se confinó en los queratinocitos de las células basales, melanocitos epidérmicos, vaina de la raíz externa, e infundíbulo del folículo piloso. En CBC encontramos expresión de las proteínas p63 (difusa, fuerte tinción nuclear), CD10 (reactividad citoplasmática focal y moderada) y BCL-2 (reactividad citoplasmática focal y moderada) en las células neoplásicas. CBC fue consistentemente negativo para EMA (excepto en zonas de diferenciación escamosa). Conclusiones Existe una alteración de la expresión de estas proteínas en CBC, quedando abiertos los mecanismos moleculares subyacentes a investigaciones adicionales (AU)

[Artículo traducido] Perfil de expresión de CD10, BCL-2, p63 y EMA en los carcinomas normales de piel y de células basales: Revaloración inmunohistoquímica / Expression Profile of CD10, BCL-2, p63, and EMA in the Normal Skin and Basal Cell Carcinomas: An Immunohistochemical Reappraisal

Antecedentes El carcinoma basocelular (CBC) es una neoplasia cutánea común. Objetivo examinar los patrones de expresión de las proteínas CD10, p63, BCL-2 y antígeno epitelial de la membrana (EMA) en el CBC. Materiales y método Utilizamos inmunohistoquímica para evaluar el patrón de expresión de estas proteínas en 45 muestras de CBC y su piel normal adyacente. Resultados Encontramos variaciones del patrón de expresión de estas proteínas entre las pieles normales y el CBC. En las pieles normales observamos una fuerte expresión citoplasmática de EMA (estructuras anexiales). Se objetivó una fuerte expresión nuclear de la proteína p63 en los queratinocitos basales y algunos suprabasales, células de la vaina de la raíz externa de los folículos pilosos, células basales de las glándulas sebáceas, y glándulas sudoríparas. La expresión de la proteína CD10 se observó en las células fusiformes mesenquimales perianexiales y las células mioepiteliales de las glándulas sudoríparas. La expresión de la proteína BCL-2 se confinó en los queratinocitos de las células basales, melanocitos epidérmicos, vaina de la raíz externa e infundíbulo del folículo piloso. En CBC encontramos expresión de las proteínas p63 (difusa, fuerte tinción nuclear), CD10 (reactividad citoplasmática focal y moderada) y BCL-2 (reactividad citoplasmática focal y moderada) en las células neoplásicas. El CBC fue consistentemente negativo para EMA (excepto en zonas de diferenciación escamosa). Conclusiones Existe una alteración de la expresión de estas proteínas en CBC, quedando abiertos los mecanismos moleculares subyacentes a investigaciones adicionales (AU)

Background Basal cell carcinoma (BCC) is common cutaneous malignancy. Aims To examine the expression patterns of CD10, p63, BCL-2, and epithelial membrane antigen (EMA) proteins in BCC. Materials and methods We used immunohistochemistry to evaluate the expression pattern of these proteins in 45 BCC specimens and their adjacent normal skin. Results We found variations in the expression pattern of these proteins among normal skins and BCC. In normal skins, we found strong EMA cytoplasmic expression (adnexal structures). A strong nuclear p63 protein expression was found in basal and some suprabasal keratinocytes, external root sheath cells of the hair follicles, basal cells of the sebaceous glands, and in sweat glands.CD10 protein expression was seen in peri-adnexal mesenchymal spindle cells and myoepithelial cells of sweat glands.BCL-2 protein expression was confined to the basal cell keratinocytes, epidermal melanocytes, outer root sheath, and infundibulum of the hair follicle. In BCC, we found p63 (diffuse, strong nuclear staining), CD10 (focal, moderate cytoplasmic reactivity), and BCL-2 (focal, moderate cytoplasmic reactivity) protein expression in the neoplastic cells. BCC was consistently negative for EMA (except in areas of squamous differentiation). Conclusions There is an altered expression of these proteins in BCC. The underlying molecular mechanisms are open to further investigations (AU)

Negative value of CD10−/CD34− immunophenotype in pediatric leukemia and development of a related cell line model for investigating drug resistance

PurposeAppropriate sub-classification of leukemia according to the immunophenotypic characteristics of the malignant cells may improve therapeutic strategies. The aim of this study was to investigate the prognostic value of CD10/CD34 surface markers in pediatric acute lymphoblastic leukemia (pALL).Patients and methodsA retrospective cohort study was performed in 79 children with ALL. Possible correlation between leukemia prognosis and CD10 CD34 immunophenotype was assessed using Kaplan–Meier and Cox regression analyses. A CD10- CD34- pre-B-ALL cell line was generated from a patient with resistant ALL. RN95 was characterized using light microscopy, immunophenotyping, karyotyping, and Western blotting. Drug sensitivity and resistant genes’ expression profile were assessed using MTT and RT-PCR assays.ResultsKaplan–Meier analysis showed negative correlation between CD10/CD34 double negativity and patients’ 2- and 5-year disease-free survival (DFS). Multivariate analysis indicated that the absence of CD10 and CD34 expression in the ALL patients was an independent negative prognostic marker for 2- and 5-year DFS. A novel cell line model, RN95, was developed with similar immunophenotype from a primary relapsed sample. Cells showed p53 positive functionality and demonstrated partial sensitivity to Vincristine, but complete resistance to Cytarabine. Overexpression of ABCB1, ABCA2, and ABCA3 was detected.ConclusionIn the current study, simultaneous absence of CD10 and CD34 cell surface markers was introduced as an unfavorable prognostic factor in pediatric B-ALL. Moreover, a special cell line was established to help delineation of novel therapeutics for B-ALL drug resistance.

Neutral endopeptidase depletion decreases colon cancer cell proliferation and TGF-B1 synthesis in indirect co-cultures with normal colon fibroblasts

Purpose Although recent studies have suggested that neutral endopeptidase (NEP) is implicated in the regulation of colon cancer (CC) cell growth and metastasis, the influence of the tumor microenvironment on this role of NEP has not been investigated so far. Normal colon fibroblasts (NCFs) constitute a component of the stroma surrounding a tumor in an early stage of its development. NCFs can influence transformed cells via different paracrine factors, including TGF-β1. This in vitro study was undertaken to evaluate the role of NEP in CC promotion in conditions of indirect co-culture of CC cells (LS180 and SW620) with NCFs (CCD-18Co) or their conditioned medium (CM-18Co). Methods We examined cell proliferation (with the BrdU assay) and invasiveness (using BME-coated inserts, 8 µm) of NEP-expressing, NEP-silenced (siRNA), and NEP-inhibited (with thiorphan, i.e. a NEP specific inhibitor) CC cells cultured alone or co-cultured with CCD-18Co or with their conditioned medium. The Western blot and ELISA methods were used to assess the level of TGF-β1. Results The results showed that the co-culture of the NEP-depleted CC cells with NCFs or their conditioned medium resulted in a significant decrease in cell proliferation in comparison with the proliferative potential of NEP-silenced/inhibited CC cells cultivated alone. In contrast, the NEP depletion did not influence the invasiveness of CC cells in the co-cultures. The co-culture of CC cells with CCD-18Co or CM-C18Co resulted in increased synthesis of TGF-β1, while the NEP downregulation decreased the synthesis of TGF-β1 in CC cells and abolished the stimulatory effect of the co-cultures on TGF-β1 production. Conclusions The results suggest that the expression of NEP by colon cancer cells is essential for their proliferation and TGF-β1 synthesis during paracrine interactions with NCFs (AU)

Utilización de sacubitrilo-valsartán en Cataluña / A drug utilization study of sacubitril/valsartan in Catalonia

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Efecto inicial del sacubitrilo-valsartán sobre la capacidad funcional en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida: estudio piloto / Early sacubitril/valsartan-driven benefit on exercise capacity in heart failure with reduced ejection fraction: a pilot study

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Tratamiento farmacológico inicial del paciente con insuficiencia cardíaca con función sistólica reducida: ¿es importante el orden de inicio y las dosis conseguidas? / Initial pharmacological treatment of the patient with heart failure with reduced systolic function: is the order of the initial and subsequent doses important?

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Selección de lo mejor del año 2017 en insuficiencia cardiaca aguda y crónica / Selection of the best of 2017 in acute and chronic heart failure

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Amiloide beta (1-40) en sangre, cognición y pronóstico en insuficiencia cardiaca / Bloodstream amyloid-beta (1-40) peptide, cognition, and outcomes in heart failure

Introducción y objetivos: A nivel cerebral, el amiloide-beta participa en la fisiopatología de trastornos cognitivos; en la circulación, el papel del amiloide-beta es incierto pero podría estar relacionado con procesos de inflamación estéril y senescencia. Se ha analizado la relación entre concentraciones circulantes de amiloide-beta 1-40 (Aβ40), cognición y mortalidad (global, cardiovascular y por insuficiencia cardiaca [IC]) en pacientes ambulatorios con IC. Métodos: El Aβ40 circulante se midió en 939 pacientes consecutivos con IC. El estado cognitivo se evaluó con el cuestionario de Pfeiffer (ajustado al nivel educacional) en condiciones basales y durante el seguimiento. Se utilizaron análisis de regresión múltiple de Cox y medidas de función (discriminación, calibración y reclasificación), ajustando por riesgos competitivos para causas de muerte específicas. Resultados: Durante 5.1 ± 2.9 años, 471 pacientes murieron: 250 de causa cardiovascular y 131 por IC. La mediana de Aβ40 circulante fue de 519,1 pg/ml [Q1-Q3: 361,8-749,9 pg/ml]. La concentración de Aβ40 correlacionó con la edad, índice de masa corporal, insuficiencia renal y clase funcional de la New York Heart Association (todas p < 0,001). No hubo diferencias en Aβ40 en pacientes con y sin trastorno cognitivo a nivel basal (p = 0,97) o durante el seguimiento (p = 0,20). En el análisis multivariado, que incluye predictores clínicos relevantes y la fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral, Aβ40 permaneció asociado a mortalidad global (HR = 1,22; IC95%, 1,10-1,35; p < 0,001) y cardiovascular (HR = 1,18; IC95%, 1,03-1,36; p = 0,02), pero no con mortalidad por IC (HR = 1,13; IC95%, 0,93-1,37; p = 0,22). El Aβ40 circulante mejoró la calibración y reclasificación de los pacientes. Conclusiones: Las concentraciones circulantes de Aβ40 no se asocian a trastorno cognitivo en la IC. Aβ40 fue predictor de mortalidad y podría indicar envejecimiento sistémico (AU)

Introduction and objectives: In the brain, amyloid-beta generation participates in the pathophysiology of cognitive disorders; in the bloodstream, the role of amyloid-beta is uncertain but may be linked to sterile inflammation and senescence. We explored the relationship between blood levels of amyloid-beta 1-40 peptide (Aβ40), cognition, and mortality (all-cause, cardiovascular, and heart failure [HF]-related) in ambulatory patients with HF. Methods: Bloodstream Aβ40 was measured in 939 consecutive patients with HF. Cognition was evaluated with the Pfeiffer questionnaire (adjusted for educational level) at baseline and during follow-up. Multivariate Cox regression analyses and measurements of performance (discrimination, calibration, and reclassification) were used, with competing risk for specific causes of death. Results: Over 5.1 ± 2.9 years, 471 patients died (all-cause): 250 from cardiovascular causes and 131 HF-related. The median Aβ40 concentration was 519.1 pg/mL [Q1-Q3: 361.8-749.9 pg/mL]. The Aβ40 concentration correlated with age, body mass index, renal dysfunction, and New York Heart Association functional class (all P < .001). There were no differences in Aβ40 in patients with and without cognitive impairment at baseline (P = .97) or during follow-up (P = .20). In multivariable analysis, including relevant clinical predictors and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, Aβ40 remained significantly associated with all-cause death (HR, 1.22; 95%CI, 1.10-1.35; P < .001) and cardiovascular death (HR, 1.18; 95%CI, 1.03-1.36; P = .02), but not with HF-related death (HR, 1.13; 95%CI, 0.93-1.37; P = .22). Circulating Aβ40 improved calibration and patient reclassification. Conclusions: Blood levels of Aβ40 are not associated with cognitive decline in HF. Circulating Aβ40 was predictive of mortality and may indicate systemic aging (AU)

Linfoma B en glándula tiroides: informe de un caso en paciente nonagenario / Thyroid B lymphoma: a case report in nonagenarian patient

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Esplenomegalia masiva y pancitopenia / Massive splenomegaly and pancytopenia

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Comentarios a la guía ESC 2016 sobre el diagnóstico y tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda y crónica / Comments on the 2016 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure

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Guía ESC 2016 sobre el diagnóstico y tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda y crónica / No disponible

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Neprilisina: indicaciones, expectativas y retos / Neprilysin: indications, expectations, and challenges

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Concentraciones plasmáticas de neprilisina: un nuevo marcador pronóstico en la insuficiencia cardiaca / Neprilysin plasma concentrations: A new prognostic marker in heart failure

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Concentraciones plasmáticas de neprilisina: ¿un nuevo marcador pronóstico en la insuficiencia cardiaca? / Plasma neprilysin concentrations: a new prognostic marker in heart failure?

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Estrategia multimarcador para estratificar el pronóstico en insuficiencia cardiaca. Valor de los marcadores neurohumorales: neprilisina frente a NT-proBNP / Multimarker strategy for heart failure prognostication. Value of neurohormonal biomarkers: neprilysin vs NT-proBNP

Introducción y objetivos: La neprilisina degrada numerosos péptidos vasoactivos. La forma soluble de neprilisina, que se ha identificado recientemente en la insuficiencia cardiaca, se asocia con eventos cardiovasculares. Se compararon de manera directa la neprilisina soluble y la fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral como estratificadores de riesgo, dentro de una estrategia multimarcadores, en una cohorte de pacientes con insuficiencia cardiaca de la práctica clínica real. Métodos: Se determinaron las concentraciones de neprilisina soluble, la fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral, ST2 y troponina T de alta sensibilidad en 797 pacientes ambulatorios consecutivos con insuficiencia cardiaca seguidos durante 4,7 años. Se llevaron a cabo análisis multivariables exhaustivos y se realizaron comparaciones directas de neprilisina soluble frente a la fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral mediante estadísticas de rendimiento. El objetivo final principal fue el compuesto por muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca. Un objetivo secundario exploró la muerte cardiovascular sola. Resultados: Las medianas de concentración de neprilisina soluble y la fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral fueron de 0,64 ng/ml y 1.187 ng/l respectivamente. Ambos biomarcadores presentaron una correlación significativa con la edad (p < 0,001) y las cifras de ST2 (p < 0,001), pero solo la fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral mostró una correlación significativa con el filtrado glomerular estimado (p < 0,001), el índice de masa corporal (p < 0,001), la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (p = 0,02) y la troponina T de alta sensibilidad (p < 0,001). En los análisis de regresión de Cox multivariables, la neprilisina soluble continuó mostrando una asociación independiente con el objetivo compuesto (hazard ratio = 1,14; intervalo de confianza del 95%, 1,02-1,27; p = 0,03) y la muerte cardiovascular (hazard ratio = 1,15; intervalo de confianza del 95%, 1,01-1,31; p = 0,04), pero no así la fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral. La comparación directa de la neprilisina soluble con la fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral puso de manifiesto buena calibración y discriminación y reclasificación similares con ambos biomarcadores neurohormonales, pero solo la neprilisina soluble mejoró la bondad de ajuste global. Conclusiones: La neprilisina soluble mantuvo el valor pronóstico independiente al incluirlo en una estrategia multimarcadores, mientras que la fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral perdió la significación en la estratificación del riesgo en los pacientes ambulatorios con insuficiencia cardiaca. Ambos biomarcadores obtuvieron medidas de rendimiento similares en los análisis de comparación directa (AU)

Introduction and objectives: Neprilysin breaks down numerous vasoactive peptides. The soluble form of neprilysin, which was recently identified in heart failure, is associated with cardiovascular outcomes. Within a multibiomarker strategy, we directly compared soluble neprilysin and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide as risk stratifiers in a real-life cohort of heart failure patients. Methods: Soluble neprilysin, N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, ST2, and high-sensitivity troponin T levels were measured in 797 consecutive ambulatory heart failure patients followed up for 4.7 years. Comprehensive multivariable analyses and soluble neprilysin vs N-terminal pro-B-type natriuretic peptide head-to-head assessments of performance were performed. A primary composite endpoint included cardiovascular death or heart failure hospitalization. A secondary endpoint explored cardiovascular death alone. Results: Median soluble neprilysin and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide concentrations were 0.64 ng/mL and 1187 ng/L, respectively. Both biomarkers significantly correlated with age (P < .001) and ST2 (P < .001), but only N-terminal pro-B-type natriuretic peptide significantly correlated with estimated glomerular filtration rate (P < .001), body mass index (P < .001), left ventricular ejection fraction (P = .02) and high-sensitivity troponin T (P < .001). In multivariable Cox regression analyses, soluble neprilysin remained independently associated with the composite endpoint (hazard ratio = 1.14; 95% confidence interval, 1.02-1.27; P = .03) and cardiovascular death (hazard ratio = 1.15; 95% confidence interval, 1.01-1.31; P = .04), but N-terminal pro-B-type natriuretic peptide did not. The head-to-head soluble neprilysin vs N-terminal pro-B-type natriuretic peptide comparison showed good calibration and similar discrimination and reclassification for both neurohormonal biomarkers, but only soluble neprilysin improved overall goodness-of-fit. Conclusions: When added to a multimarker strategy, soluble neprilysin remained an independent prognosticator, while N-terminal pro-B-type natriuretic peptide lost significance as a risk stratifier in ambulatory patients with heart failure. Both biomarkers performed similarly in head-to-head analyses (AU)

Cambiando el paradigma: valsartán-inhibidor de la neprilisina, nuevo fármaco dual para la hipertensión arterial y la insuficiencia cardíaca / Changing the paradigm: valsartan-inhibitor of neprilysin, a new dual-acting drug for arterial hypertension and heart failure

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Guía de práctica clínica ibero-latinoamericana sobre el manejo de la gastroenteritis aguda en menores de 5 años: tratamiento farmacológico / No disponible

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