Cancer-associated fibroblasts in colorectal cancer

Colorectal cancer (CRC) is one of the leading causes of mortality among cancers. Many aspects of this cancer are under investigation to find established markers of diagnosis, prognosis, and also potential drug targets. In this review article, we are going to discuss the possible solution to all these aims by investigating the literature about cancer-associated fibroblasts (CAFs) involved in CRC. Moreover, we are going to review their interaction with the tumor microenvironment (TME) and vitamin D and their role in tumorigenesis and metastasis. Moreover, we are going to expand more on some markers produced by them or related to them including FAP, a-SMA, CXCL12, TGF- β, POSTN, and β1-Integrin. Some signaling pathways related to CAFs are as follows: FAK, AKT, activin A, and YAP/TAZ. Some genes related to the CAFs which are found to be possible therapeutic targets include COL3A1, JAM3, AEBP1 and, CAF-derived TGFB3, WNT2, and WNT54.

Respuesta a "Fumador, exfumador y COVID-19" / Reply to "Smoker, Former Smoker and COVID-19"

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Interferencia por ácido 2, 4 diamino-N10-metilpteroico en la determinación de metotrexato tras la administración de glucarpidasa / Interference due to 2, 4 diamino-N10-methylpteroic acid in the determination of methotrexate after the administration of glucarpidase

El tratamiento con metotrexato (MTX) a dosis elevadas implica una monitorización estrecha de los niveles del fármaco para confirmar su correcta eliminación. Uno de los posibles efectos secundarios es el fracaso renal, lo que ocasiona una acumulación de fármaco y un mayor efecto tóxico. La glucarpidasa (carboxipeptidasa-G2 o CPDG2) es una enzima recombinante que se utiliza para disminuir los niveles de MTX en pacientes que desarrollan fallo renal durante el tratamiento con altas dosis de MTX. La enzima reduce la concentración de MTX en un 95-99% de 15 a 30min después de la dosis. La glucarpidasa escinde el MTX en glutamato y ácido 2,4-diamino-N10-metilpteroico un metabolito menor e inactivo. Es conocida la reactividad cruzada del ácido 2,4-diamino-N10-metilpteroico en la medición de MTX mediante ensayos inmunológicos, que da lugar a una enorme sobreestimación de MTX. Sin embargo, los ensayos inmunológicos son la técnica mayoritariamente empleada en los laboratorios clínicos para la medición de MTX. Se presenta un caso de interferencia explicando la detección de MTX en las muestras de suero mediante cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas (LC-UHR-QTOF)

High-dose methotrexate (MTX) treatment involves close monitoring of drug level in order to confirm its proper elimination. One of the possible side effects of this therapy is renal failure, causing accumulation of the drug, and therefore is a mayor toxic effect. Glucarpidase (carboxypeptidase-G2 or CPDG2) is a recombinant enzyme used to reduce MTX serum levels in patients who develop acute renal failure during high-dose MTX treatment. The enzyme reduces MTX concentration by 95-99% within 15-30minutes after the dose. Glucarpidase cleaves MTX into glutamate and 2,4-diamino-N10-methylpteroic acid, a minor and non-active metabolite. Cross-reactivity of 2,4-diamino-N10-methylpteroic acid in immunological assays of MTX has been previously reported, and is said to cause an enormous overestimation in serum MTX analysis. However immunoassay is a widely used technique for MTX analysis, being the main method for its determination in most clinical laboratories. An interference case report is presented and MTX analysis in serum samples by liquid chromatography coupled with Ultra-High Resolution Q-Time of Flight Mass Spectrometry (LC-UHR-QTOF) is described

Vacuolar proteases from Candida glabrata: acid aspartic protease PrA, neutral serine protease PrB and serine carboxypeptidase CpY. The nitrogen source influences their level of expression / Proteasas vacuolares de Candida glabrata: aspartil proteasa ácida PrA, proteasa neutra PrB y carboxipeptidasa CpY. La fuente de nitrógeno influye en sus niveles de expresión

Background. The Saccharomyces cerevisiae vacuole is actively involved in the mechanism of autophagy and is important in homeostasis, degradation, turnover, detoxification and protection under stressful conditions. In contrast, vacuolar proteases have not been fully studied in phylogenetically related Candida glabrata. Aims. The present paper is the first report on proteolytic activity in the C. glabrata vacuole. Methods. Biochemical studies in C. glabrata have highlighted the presence of different kinds of intracellular proteolytic activity: acid aspartyl proteinase (PrA) acts on substrates such as albumin and denatured acid hemoglobin, neutral serine protease (PrB) on collagen-type hide powder azure, and serine carboxypeptidase (CpY) on N-benzoyl-tyr-pNA. Results. Our results showed a subcellular fraction with highly specific enzymatic activity for these three proteases, which allowed to confirm its vacuolar location. Expression analyses were performed in the genes CgPEP4 (CgAPR1), CgPRB1 and CgCPY1 (CgPRC), coding for vacuolar aspartic protease A, neutral protease B and carboxypeptidase Y, respectively. The results show a differential regulation of protease expression depending on the nitrogen source. Conclusions. The proteases encoded by genes CgPEP4, CgPRB1 and CgCPY1 from C. glabrata could participate in the process of autophagy and survival of this opportunistic pathogen (AU)

Antecedentes. La vacuola de Saccharomyces cerevisiae está involucrada activamente en el mecanismo de autofagia, desarrollando una labor importante en la homeostasis, degradación, recambio proteico, desintoxicación y protección de la célula en condiciones de estrés. Por el contrario, las proteasas vacuolares de Candida glabrata aún no han sido estudiadas por completo. Objetivos. El presente trabajo describe por primera vez la actividad proteolítica vacuolar en C. glabrata. Métodos. Los estudios bioquímicos realizados en C. glabrata pusieron de manifiesto la presencia de diferentes actividades proteolíticas: aspartil proteinasa ácida, que actúa sobre sustratos como la albúmina y la hemoglobina ácida desnaturalizada; serín proteasa neutra, con actividad sobre el substrato de tipo colágeno hide powder azure, y serín carboxipeptidasa, que actúa sobre N-benzoil-tyr-pNa. Resultados. La obtención de una fracción subcelular mostró una elevada actividad enzimática específica de las tres proteasas, lo que permitió confirmar su localización vacuolar. Se realizaron análisis de la expresión de los genes CgPEP4 (CgAPR1), CgPRB1 y CgCPY1 (CgPRC1), codificantes de las actividades proteolíticas aspartil proteasa A, proteasa neutra B y carboxipeptidasa Y, respectivamente. Los resultados reflejan una regulación diferencial de la expresión de la proteasa, dependiendo de la fuente de nitrógeno. Conclusiones. Las proteasas codificadas por los genes CgPEP4, CgPRB1 y CgCPY1 podrían participar en el proceso de autofagia y supervivencia de este patógeno oportunista (AU)

Relación del telopéptido carboxiterminal del colágeno tipo i sérico con la densidad mineral ósea y el consumo de fármacos en mujeres posmenopáusicas. Datos preliminares del estudio FRODOS / Relationship of serum type I collagen telopeptide carboxy terminal with bone mineral density and drug consumption in postmenopausal women. Preliminary data from the FRODOS study

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Respuesta: Relación del telopéptido carboxiterminal del colágeno tipo i sérico con la densidad mineral ósea y el consumo de fármacos en mujeres posmenopáusicas. Datos preliminares del estudio FRODOS / Reply: Relationship of serum type I collagen telopeptide carboxy terminal with bone mineral density and drug consumption in postmenopausal women. Preliminary data from the FRODOS study

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Administración de carboxipeptidasa tras altas dosis de metotrexato. Tratamiento e interacciones medicamentosas / Carboxypeptidase-G2 administration after high-dose methotrexate. Treatment and drug interactions

El metotrexato es un antineoplásico muy utilizado y eficaz en neoplasias como las leucemias, los linfomas y los osteosarcomas. La toxicidad renal es un efecto secundario indeseable que se pretende evitar con una alcalinización urinaria e hiperhidratación eficaz. En caso de intoxicación aguda se establece el uso de carboxipeptidasa G2, una enzima que provoca la hidrólisis del metotrexato en sus metabolitos inactivos. Por su parte, el uso de glutamina durante el tratamiento oncológico previene parte de los efectos indeseables secundarios a éste. Se presenta el caso clínico de un adolescente afectado de linfoma no hodgkiniano en tratamiento con glutamina, que tras la administración de un tercer ciclo de metotrexato (5g/m2) presentó un cuadro de insuficiencia renal que precisó la administración de carboxipeptidasa, con descenso no satisfactorio de las concentraciones de metotrexato en sangre, si bien no se pudo diferenciar la fracción activa del metabolito inactivo por carecer de esta técnica en España. Se revisó la bibliografía sobre la interacción de glutamina y metotrexato y se discutió su fisiopatología sobre un posible papel de la glutamina como favorecedora de la toxicidad por metotrexato (AU)

Methotrexate (MTX) is widely used as anticancer agent in various malignancies, including acute lymphoblastic leukaemia, lymphoma and osteosarcoma. High doses of MTX may cause acute renal dysfunction. Nephrotoxicity is prevented by the use of alkalinization and hydration. More recently Carboxypeptidase-G2, a recombinant bacterial enzyme that rapidly hydrolyzes MTX to inactive metabolites, has become available for the treatment of acute nephrotoxicity. On the other hand, glutamine is usually administered in oncology treatments to avoid other side effects. We report a case of an adolescent who was diagnosed with T lymphoblastic lymphoma. He was receiving treatment with glutamine when the third course of methotrexate was administered (5g/m2) and he suffered a deterioration in his renal function. Carboxypeptidase was used but the methotrexate serum concentration reduction was not satisfactory. The technique to assess the amount of enzyme-inactivated methotrexate by quantification of MTX metabolites is not available in our country, therefore, the concentrations of MTX may be overestimated. The literature was reviewed to study the influence of glutamine on delayed methotrexate elimination which may lead to acute toxicity (AU)

Efectos de la desnutrición sobre la colagenización de anastomosis intestinales: análisis de procolágeno y telopéptido carboxiterminal mediante radioinmunoanálisis / Role of malnutrition in intestinal anastomosis collagenization: an analysis of procollagen (PINP) andcarboxyterminal telopeptide (ICTP) by radioimmunoassay

Introducción: diversos factores influyen en la cicatrización correcta de las suturas intestinales tras la práctica de una resección intestinal. Uno de los factores más implicados es el estado nutricional del paciente. Objetivos: evaluar la influencia de la desnutrición inducida sobre la viabilidad de una anastomosis intestinal primaria mediante el análisis del procolágeno (PINP) como marcador de la síntesis de colágeno I, y del telopéptido carboxiterminal del colágeno I (ICTP) como marcador de la destrucción del mismo. Métodos: 40 ratas Wistar y material de radioinmunoensayo. Métodos: diseñamos 2 grupos de ratas, 20 animales por cada grupo: grupo control (A) y grupo “desnutrición” (B). Se analiza PINP e ICTP mediante RIA sobre tejido colónico homogeneizado, preanastomótico y anastomótico. Resultados: existen unos niveles menores de PINP en el colon de las ratas del grupo B comparado con el colon del grupo A (0,3620 y 0,4340 μg/g respectivamente) (p = 0,032). Hay un mayor nivel de ICTP analizado en el colon del grupo B (0,9545 en contraposición a 0,8460 μg/g en el grupo A) (p = 0,875). En las anastomosis del grupo B existe una menor síntesis de PINP en comparación con el grupo A (0,376 y 0,468 μg/g respectivamente, p = 0,002). Conclusiones: la anastomosis colónica incrementa los niveles de PINP e ICTP en el tejido cicatricial (p = 0,000); la malnutrición reduce la colagenización de las anastomosis (p = 0,000)

Introduction: some clinical, anatomo-pathological, and technical factors influence the correct healing of intestinal suture following an intestinal resection. One of the most influential factors is patient nutritional status. Objectives: to evaluate the influence of malnutrition on the viability of primary intestinal anastomosis by the analysis of collagen I deposition. Methods: 40 Wistar rats, radioimmunoassay material. We used 2 groups of rats, 20 animals in each group: a control group (A) and a “malnutrition” group (B). Results: there was a decrease in PINP (procollagen) deposition in the colon of group B rats as compared to the colon of group A (0.3620 and 0.4340 μg/g respectively) (p = 0.032). There is an increase in ICTP (carboxyterminal telopeptide) in the colon of group B (0.9545 as against 0.8460 μg/g in group A) (p = 0.875). In anastomoses of group B there was a decrease in PINP synthesis as compared to group A (0.376 and 0.468 mg/g respectively, p = 0.002). As regards ICTP, there was an increase in group B (p = 0.330). In relation to the control group no differences were observed in ICTP increases in group B (p = 1). Conclusions: colonic anastomosis increases the levels of PINP and ICTP in healed tissue (p = 0.000); malnutrition reduces collagenization in anastomoses (p = 0.000)