Diseño y evaluación computacional de LYTACS para la degradación selectiva de MMP-2 / Computational design and evaluation of LYTACS for the selective degradation of MMP-2

Los LYTACs (LYsosome TArgeting Chimeras) son una novedosa estrategia farmacológica basada en la degradación dirigida de proteínas extracelulares y transmembrana. Su mecanismo de acción se basa en la utilización de un receptor de membrana para internalizar a una proteína diana y promover su degradación lisosomal. Hasta la fecha, su desarrollo se ha basado en el uso de anticuerpos para la unión a la proteína diana, lo cual presenta ciertas desventajas desde el punto de vista farmacocinético y sintético. El objetivo de este trabajo es diseñar un LYTAC capaz de inducir la degradación selectiva de MMP-2 (LYTAC-MMP2), una metaloproteasa de la matriz que se encuentra sobreexpresada en diversos tipos de cáncer. LYTAC-MMP2 está formado por un ligando del receptor de manosa-6-fosfato independiente de cationes (CI- MPR) y un inhibidor selectivo de MMP2 previamente descrito. Se han empleado métodos computacionales de modelado por homología, docking y dinámica molecular para estudiar el receptor CI-MPR y su mecanismo de internalización, así como para la comparación del comportamiento dinámico libre en agua de un ligando de CI-MPR descrito en la bibliografía y el LYTAC-MMP2.(AU)

LYTACs (LYsosome TArgeting Chimeras) are a novel pharmacological strategy based on the targeted protein degradation of extracellular and transmembrane proteins. Their mechanism of action is based on the use of a membrane receptor to internalize a target protein and mediate its lysosomal degradation. To date, its development has been focused on the use of antibodies for target binding, which has certain disadvantages from the pharmacokinetic and synthetic point of view. The aim of this work is to design a LYTAC capable of inducing the selective degradation of MMP-2 (LYTAC-MMP2), a matrix metalloprotease that is overexpressed in many types of cancer. LYTAC-MMP2 consists of a cation-independent mannose-6-phosphate receptor (CI-MPR) ligand and a selective MMP-2 inhibitor developed by our research group. Computational methods of homology modelling, docking and molecular dynamics have been used to study the CI-MPR receptor and its internalization mechanism, as well as for the comparison of the dynamic behaviour in water of a CI-MPR ligand described in the literature and LYTAC-MMP2.(AU)

Análisis comparativo de la expresión de metaloproteasas (MMP-2, MMP-9, MMP-11 y MMP-13) y del inhibidor tisular de la metaloproteasa 3 (TIMP-3) entre las biopsias previas negativas y las prostatectomías radicales / Comparative analysis of the expression of metalloproteases (MMP-2, MMP-9, MMP-11 and MMP-13) and the tissue inhibitor of metalloprotease 3 (TIMP-3) between previous negative biopsies and radical prostatectomies

Las metaloproteasas (MMP) y el inhibidor tisular de metaloproteasas 3 (TIMP-3) se han relacionado con el riesgo de padecer cáncer y con la agresividad de varios tumores. En ocasiones, existen muchas dificultades para diagnosticar el cáncer de próstata y la expresión de MMP y del TIMP-3 en biopsias negativas nos podría ayudar a realizar una sospecha diagnóstica en estos casos. El objetivo es hacer un estudio comparativo de la expresión de MMP y TIMP-3 en las biopsias previas negativas y las prostatectomías radicales (PR). MATERIAL Y MÉTODOS: Análisis retrospectivo de una cohorte de base hospitalaria que incluye a 21 pacientes con sospecha de carcinoma prostático en los que se analizaron por técnica inmunohistoquímica las expresiones de MMP-2, 9, 11 y 13 y el TIMP-3 en la zona tumoral, tanto de las biopsias previas negativas como de las PR. RESULTADOS: Los valores de tinción inmunohistoquímicos (score) para las MMP (-11 y -13) y TIMP-3 no mostraron diferencias significativas al comparar las áreas de las biopsias negativas donde luego se desarrolló tumor con las de la PR. Sin embargo, sí que observamos una diferencia significativa aumentando la expresión de la MMP-2 (p = 0,002) y MMP-9 (p = 0,001) en la zona tumoral de la PR con respecto al área correspondiente de la biopsia previa negativa. CONCLUSIONES: Nuestros datos indican una mayor expresión global de la MMP-2 y la MMP-9 en la zona tumoral de la PR en comparación con las áreas correspondientes de la biopsia previa negativa, lo que parece estar en relación con el proceso de transformación maligna

Metalloproteases (MMPs) and tissue inhibitor of metalloprotease-3 (TIMP-3) have been associated to the risk of having cancer and tumor aggressiveness. When facing the difficulties of prostate cancer diagnosis, the expression of MMPs and TIMP-3 in negative biopsies could be helpful to evaluate a diagnostic suspicion. Our objective is to carry out a comparative study of the expression of MMPs and TIMP-3 in previous negative biopsies and radical prostatectomies (RP). MATERIAL AND METHODS: Retrospective analysis of a hospital-based cohort including 21 patients with suspicion of prostate carcinoma, whose expressions of MMP-2, 9, 11 and 13 and TIMP-3 were evaluated by immunohistochemistry in the tumor area from previous negative biopsies and RP. RESULTS: Immunohistochemical staining values (Score) for MMPs (-11 and -13) and TIMP-3 showed no significant differences when comparing the areas of negative biopsies where tumors subsequently developed with those of the RP. However, we did observe a significant difference in the increased expression of MMP-2 (P = .002) and MMP-9 (P = .001) in the tumor area of the RP with respect to the corresponding area of the previous negative biopsy. CONCLUSIONS: Our data indicate a higher overall expression of MMP-2 and MMP-9 in the tumor area of the RP compared to the corresponding areas of the negative previous biopsy, which seems to be associated to the process of malignant transformation

Efecto del manejo de la obesidad clase I con metformina sobre actividad de metaloproteinasas en pacientes con periodontitis crónica / Effect of the management of class I obesity with metformin on metalloproteinase activity in patients with chronic periodontitis

Introducción: el principal problema de salud pública en México es la obesidad y sus enfermedades asociadas, incluyendo las bucales. Objetivo: evaluar el efecto del tratamiento con metformina en pacientes obesos de clase I sobre la actividad de las metaloproteinasas presentes en el periodonto con periodontitis crónica. Métodos: se realizó un estudio clínico con 68 pacientes mujeres con obesidad de clase I y enfermedad periodontal. Se dividieron en 4 grupos; a 2 de ellos, además del tratamiento periodontal, se les administro metformina de 850 mg al día durante seis semanas. Se tomaron 2 muestras por paciente de tejido periodontal antes y después de cada tratamiento y se midió el índice de masa corporal (IMC), el índice de placa dentobacteriana y de inflamación. Mediante zimografía en gel de acrilamida se midió la actividad de las metaloproteinasas en la muestra de tejido recolectada. Los datos obtenidos fueron analizados mediante estadística descriptiva t de student para muestras relacionadas y se realizó ANOVA de una vía considerando p < 0,01 como estadísticamente significativa. Resultados: en el grupo de pacientes a las que se les administro metformina al final del tratamiento se observó una disminución del índice de masa corporal, del grado de inflamación y menor actividad de metaloproteinasas respecto al grupo control (65% frente a 25%; p < 0,01). Conclusiones: el tratamiento con metformina en pacientes con obesidad de clase I y enfermedad periodontal disminuye el IMC, mejora los síntomas de la periodontitis crónica y disminuye la actividad de las metaloproteinasas 1, 3, 8 y V presentes en el periodonto de estos pacientes

Introduction: in Mexico the main problem in public health is obesity and other diseases that are associated whit this condition, including oral health. Objective: to evaluate the effect of metformin treatment in patients with class I obese on the activity of metalloproteinases present in periodontium with chronic periodontitis. Methods: a clinical study was conducted in 68 patients with class I obesity and periodontal disease. They were divided into 4 groups. 2 of them, in addition to the periodontal treatment, were administered metformin 850 mg per day for six weeks; 2 samples were taken per patient of periodontal tissue before and after each treatment, body mass index, plaque index and inflammation were measured. Acrylamide gel zymography was used to measure the activity of metalloproteinases in the sample of tissue collected. The data obtained were analyzed by descriptive statistics, student t for related samples and one-way ANOVA was performed considering p < 0.01 as statistically significant. Results: in the group of patients who were administered metformin at the end of the treatment, there was a decrease in the body mass index, the degree of inflammation and lower metalloproteinase activity, compared with the control group (65% vs 25%; < 0.01). Conclusions: treatment with metformin in patients with obesity class I and periodontal disease decreases BMI, improves the symptoms of chronic periodontitis and decreases the activity of metalloproteinases 1, 3, 8, V present in periodontium of these patients

Frank's Sign / Signo de Frank

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Disintegrin and metalloproteinases (ADAMs) expression in gastroesophageal reflux disease and in esophageal adenocarcinoma

Background. Clinically useful marker molecules for the progression of gastroesophageal reflux disease and Barrett’s esophagus (BE) to esophageal adenocarcinoma (EAC) are lacking. Many adenocarcinomas and inflammatory conditions exhibit increased expression of ADAMs, ‘a disintegrin and metalloproteinases’. Methods. We assessed the expression of five ADAMs (9, 10, 12, 17, 19) in three esophageal cell lines (Het-1A, OE19, OE33) by RT-PCR and Western blotting, and in human samples of normal esophagus, esophagitis, BE, Barrett’s dysplasia, and EAC by RT-PCR, and in selected samples by immunohistochemistry. Results. EAC patients showed increased mRNA expression of ADAMs 9, 12, 17 and 19, as compared to controls. At immunohistochemistry, ADAM9 and ADAM10 proteins were increased in EAC. Patient samples also showed increased mRNA expression of ADAM12 in esophagitis, of ADAM9 in BE, and of ADAMs 9, 12 and 19 in Barrett’s dysplasia, as compared to controls. Two EAC cell lines showed increased ADAM9 mRNA. Conclusions. ADAM9 expression is increased in EAC. Its predecessors show increased ADAM9 mRNA expression. The importance of the alterations in ADAM expression for the development of EAC, and their use as marker molecules, warrant further studies (AU)

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Importancia de la inmunidad innata en el acné / The importance of innate immunity in acne

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Biomarcadores, índices y algoritmos para el diagnóstico de fibrosis hepática en pacientes con hepatitis crónica por virus C / Biomarkers, indexes and algorithms for the detection of liver fibrosis in chronic hepatitis C patients

Determinar el estadio de fibrosis hepática es esencial en el manejo de la enfermedad hepática en pacientes con hepatitis crónica por virus C. La biopsia hepática ha sido considerada el gold standard para diagnosticar la enfermedad, la actividad necroinflamatoria y el estadio de fibrosis, pero tiene algunas limitaciones técnicas y riesgos. Teniendo en cuenta estas limitaciones, existe cierta exigencia en introducir biomarcadores séricos no invasivos para el diagnóstico de fibrosis que podrían ser capaces de reemplazar parcialmente a la biopsia hepática. El biomarcador sérico ideal debería ser específico para el hígado y fácil de determinar. Los marcadores séricos se dividen en directos e indirectos. Los directos reflejan el recambio de la matriz extracelular, mientras que los indirectos reflejan alteraciones en la función hepática. Aunque todavía está limitado el grado de implementación de los test no invasivos de fibrosis hepática, esta revisión es una visión de conjunto de los biomarcadores, índices y algoritmos diagnósticos de fibrosis hepática estudiados en hepatitis crónica C pero con un interés potencial en otras hepatopatías crónicas (AU)

Precise staging of liver fibrosis is essential in the management of liver disease activity in chronic hepatitis C patients. Liver biopsy has been considered the reference method for diagnosing disease, grading necroinflammatory activity, and staging fibrosis, but it has some technical limitations and risks. Taking into account these limitations, there is a need to introduce non-invasive serum markers for fibrosis that would be able to partially replace liver biopsy. Ideal serum markers should be specific for the liver and easy to perform. Serum markers of hepatic fibrosis are divided into direct and indirect. Direct markers reflect extracellular matrix turnover, whereas indirect markers reflect alterations in hepatic function. The degree of implementation of non-invasive diagnostic tests for liver fibrosis still remains limited. This review provides a current overview of biomarkers, indexes and algorithms for hepatic fibrosis diagnosis in chronic hepatitis C patients (AU)

La colagenasa y el tejido desvitalizado en el contexto de la preparación del lecho de la herida / Collagenase and devitalized tissue in the framework of the wound bed preparation

Se analiza la función de la colagenasa como un recurso imprescindible para el abordaje y control del tejido desvitalizado en el contexto de la preparación del lecho de la herida. Se realiza un análisis y discusión de los aspectos fisiopatológicos de la colagenasa mediante una revisión bibliográfica (AU)

We analize the role of collagenase, as an indispensable resource for the management and control of the devitalized tissue in the framework of the the wound bed preparation. An analysis and discussion of the physiopathological aspects of collagenase has been performed through a bibliographic review (AU)

Etiopatogenia de los aneurismas de aorta abdominal infrarrenal / No disponible

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Púrpura trombótica trombocitopénica / Thrombotic thrombocytopenic purpura

La púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) se caracteriza por un proceso de agregación intravascular. Durante más de 50 años tras su primera descripción, su etiología permaneció oscura y se acompañó de una mortalidad próxima al 100%. En las décadas de 1970–1980 se comenzaron a emplear empíricamente los recambios plasmáticos terapéuticos, que resultarían ser el tratamiento más eficaz disponible. A este avance le siguió un mayor conocimiento de su fisiopatología, especialmente tras la identificación de la proteína a disintegrin-like and metalloprotease with trombospondin type 1 motif 13 (ADAMTS13), una metaloproteasa implicada en la regulación del tamaño del factor Von Willebrand. Los déficits congénitos o adquiridos de la ADAMTS13 se acompañan de una alteración en la escisión de este factor, lo que conlleva la formación de trombos intravasculares ricos en plaquetas y diseminados y el subsiguiente daño tisular. El tratamiento con recambios plasmáticos ha supuesto un cambio fundamental en el curso clínico de los pacientes adultos con PTT. Sin embargo, el seguimiento prolongado ha revelado una tasa de recaídas progresivamente creciente que requiere la búsqueda de nuevas alternativas terapéuticas para estos pacientes (AU)

Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) is the most extensive and dangerous intravascular plateletclumping disorder. For more than a half-century after its initial recognition, mortality was near 100% andthe etiology totally obscure. Then, in the late 1970s to early 1980s, empiric, but successful, therapy withplasma exchange was followed by sudden laboratory insight into pathophysiology. The most importantfinding was the identification of a novel metalloprotease, named ADAMTS13, which is involved in theregulation of the size of von Willebrand factor. Inherited or acquired deficiencies of ADAMTS13 impair vonWillebrand factor cleavage, leading to the disseminated formation of platelet-rich thrombi in themicrocirculation and to symptoms of end-organ ischemia. Treatment with plasma exchange, available formore than 20 years, has dramatically altered the course of disease in adults with TTP. Long termfollow-uphas revealed increasing frequencies of relapse that require newtherapeutic alternatives for these patients (AU)

Linfangioleiomiomatosis / Lymphangioleiomyomatosis

La linfangioleiomiomatosis (LAM) es una enfermedad rara que afecta predominantemente a la mujer, sobre todo en edad fértil. Se presenta de forma esporádica o bien asociada al complejo de esclerosis tuberosa. Se caracteriza por una proliferación anormal de células musculares lisas inmaduras (células LAM), que crecen de manera aberrante en la vía aérea, parénquima, linfáticos y vasos sanguíneos pulmonares, lo que determina una evolución progresiva hacia la insuficiencia respiratoria. Tiene carácter multisistémico, afectando a ganglios linfáticos y produciendo tumores abdominales. Dadas su escasa prevalencia, la dificultad de establecer un diagnóstico precoz, la ausencia de un tratamiento curativo y la dificultad de obtener información, encuadran a la LAM dentro del capítulo de las denominadas Enfermedades Raras. Existe un creciente interés en el estudio de esta enfermedad, lo que ha determinado el establecimiento de registros de pacientes y un crecimiento exponencial en la investigación de la LAM, tanto a nivel clínico como celular(AU)

Lymphangioleiomyomatosis (LAM) is a rare disease that mainly affects women, particularly at fertile age. It is sporadic or associated with tuberous sclerosis complex. It is characterised by an abnormal proliferation of immature smooth muscle cells (SMC), which grow aberrantly in the airway, parenchyma, lymphatics and pulmonary blood vessels and which can gradually lead to respiratory failure. It affects several systems, affecting the lymphatic ganglia and causing abdominal tumours. Given its very low prevalence, a difficult to establish early diagnosis, absence of curative treatment and the difficulty in obtaining information, places LAM under the heading of the so-called Rare Diseases. There is a growing interest in the study of this disease which has led to the setting up of patient registers and an exponential growth in LAM research, both at a clinical level and cellular level(AU)

Efectos no antimicrobianos de las tetraciclinas / Nonantimicrobial effects of tetracyclines

Las tetraciclinas son un grupo de antibióticos muy usadosen la práctica clínica que se han utilizado con diferentes resultadosen afecciones en las que no existe un mecanismo infeccioso.Una de las acciones más estudiadas es su capacidad parainhibir las metaloproteasas de matriz (MMPs), enzimas proteolíticaspresentes en multitud de procesos patológicos como laoncogénesis y la inflamación. Se ha demostrado que, las tetraciclinasjuegan un papel importante en angiogénesis e invasióncelular, hecho relacionado con la agresividad tumoral y el potencialmetastático de algunas neoplasias. Además, reducen lainflamación en procesos neurológicos, afecciones de las víasaéreas, óseas y cardíacas, así como en diferentes condicionesreumatológicas y dermatológicas. El objeto de esta revisión eshacer una actualización de las acciones biológicas no antimicrobianasde las tetraciclinas e incidir en sus posibilidades terapéuticasen diferentes enfermedades(AU)

Tetracyclines are a family of antibiotics very commonin clinical practice that have been used in not infectiousaffections. One of their most studied actions istheir ability to inhibit matrix metalloproteinases (MMPs),a group of proteinases that have been implicated in pathologicalprocesses as oncogenesis and inflammation.Tetracyclines have been shown to play an important rolein malignant angiogenesis and cancer invasion, which isrelated with tumor aggressiveness and metastatic potential.They also show anti-inflammatory activity in neurological,respiratory, bone and heart diseases, and inrheumatologic and dermatologic processes. The aim ofthis review is to make an updating about the non antimicrobialactions of tetracyclines, specially their therapeuticapplications in different diseases(AU)

Expresión de metaloproteasa de matriz 9 en el cáncer de próstata. Experiencia preliminar / Expression of matrix metalloproteinase-9 in prostate cancer. Preliminary experience

OBJETIVO: Estudiar la validez de la metaloproteasa 9 (MMP-9) como marcador complementario al PSA en el diagnóstico y el pronóstico del carcinoma de próstata.MÉTODO: Estudio prospectivo estructurado como cohorte de base hospitalaria. Fueron incluidos 100 pacientes consecutivos a los que se iba a practicar una biopsia prostática. La determinación sérica de MMP-9 se realizó mediante inmunoensayo, y el análisis estadístico con el programa informático stata/SE 8.2.RESULTADOS: 32 pacientes fueron diagnosticados de carcinoma prostático y el 52% de ellos con grado Gleason mayor o igual a 7. Los valores de MMP-9 sérica oscilaron entre 225,7 y 1932,3 nanogramos por mililitro, sin encontrar diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes con histología benigna, maligna e incierta (p=0,429). Las diferencias se acercaron a la significación estadística en el subgrupo de pacientes con PSA 4-10 ng/ml (p=0,058) y en el subgrupo PSA libre/total menor de 15% se observaron diferencias significativas (p=0,037). No se encontró relación entre el grado Gleason y el nivel de MMP-9 (p=0,739). Los niveles de PSA y MMP-9 demostraron ser independientes (Coeficiente de correlación de Pearson -0,1).CONCLUSIONES: No fue posible demostrar la eficacia de la MMP-9 para predecir el resultado de la biopsia. En el grupo de pacientes con elevaciones discretas del PSA (entre 4 y 10 ng/ml) todas las variables descriptivas fueron superiores en el grupo con histología maligna, sin alcanzar la significación estadística. Sí se alcanzó la significación cuando el cociente de PSA libre entre PSA total fue menor del 15%, pero este hallazgo no tiene relevancia en la práctica clínica, pues estos pacientes ya tienen indicación clara de biopsia. Tampoco se demuestra relación con el pronóstico al no existir diferencias de expresión de MMP-9 entre diferentes grados Gleason(AU)

OBJECTIVES: To study the validity of Matrix Metalloproteinase 9 as a complementary marker to PSA for the diagnosis and prognosis of Prostate Cancer.METHODS: Prospective study structured as a hospital-based cohort of 100 consecutive patients undergoing prostate biopsy. Serum determination of MMP-9 was carried out by means of inmunoassay . Statistical analysis was performed using the Stata/SE 8.2 software.RESULTS: 32 patients were diagnosed with prostate cancer and 52% had a Gleason score equal to or greater than 7. The values of serum MMP-9 varied between 225.7 and 1932.3 ng/ml, without significant differences among patients with benign, malignant and uncertain histology (p=0.429). The differences approached statistical significance in the subgroup of patients with PSA at 4-10 ng/ml (p=0.058), and significant differences were observed in the subgroup with free PSA to total PSA coefficient of less than 15% (p=0.037). No relationship between the Gleason score and the level of MMP-9 was shown (p=0.739). The levels of PSA and MMP-9 were shown to be independent (Pearson coefficient of correlation -0.1).CONCLUSIONS: It was not possible to show the efficacy of MMP-9 in predicting the result of the biopsy. In the group of patients with slightly increased levels of PSA (between 4 and 10 ng/ml) all the descriptive variables were higher in the group with malignant histology, though they did not reach statistical significance, they did reach significance when the coefficient of free PSA over total PSA was less than 15%, but this finding is not relevant clinically, as these patients already have a clear indication for biopsy. Neither was the relationship with the prognosis shown as there are no differences of MMP-9 expression at varying Gleason scores(AU)

Polimorfismo de la metaloproteasa de matriz 9 (MMO-9) en el diagnostico del carcinoma prostático. Experiencia preliminar / Matrix metalloproteinase 9 polyphormisms in the diagnosis of prostate cancer. A preliminary experience

Los polimorfismos Q279R, P574R y -1562 C/T en el gen de la MMP-9 se han relacionado con el riesgo de padecer cáncer y con la agresividad tumoral de varios tipos de cánceres. Hasta ahora no existen estudios en la literatura que analicen la asociación de los polimorfismos Q279R, P574R y -1562 C/T de la MMP-9 con el cáncer prostático.OBJETIVOS: Determinar las diferencias de presencia de los polimorfismos en el gen de la MMP-9 (Q279R, P574R y -1562 C/T) en función del resultado de la biopsia prostática, de las cifras del PSA y el grado histológico Gleason.MÉTODOS: Se trata de una cohorte de base hospitalaria que incluye 100 pacientes con sospecha de carcinoma prostático, sometidos a biopsia prostática, a los que se determinaron los polimorfismos de la MMP-9 (Q279R, P574R y -1562 C/T) mediante la técnica de PCR-RFLP.RESULTADOS: No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la presencia de los polimorfismos Q279R, P574R y -1562 C/T de la MMP-9, en función del resultado de la biopsia prostática (p = 0,264, p = 0,406, p = 0,860, respectivamente), ni en función del grado Gleason (p = 0,373, p = 0,367, p = 0,476). Al comparar los distintos genotipos de los polimorfismos Q279R y P574R de la MMP-9 en función del resultado de la biopsia prostática, haciendo subgrupos según las cifras del PSA, tampoco se encontraron diferencias estadísticamente significativas (p = 0,332 y p = 0,393, respectivamente). Se encontraron diferencias estadísticamente significativas al comparar los distintos genotipos del polimorfismo -1562 C/T de la MMP-9, en pacientes con biopsia positiva para tumor maligno respecto a biopsia negativa para tumor maligno en el subgrupo de pacientes de PSA > 10 ng/ml (p = 0,049)...(AU)

Polymorphisms Q279R, P574R and -1562 C/T of matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) gene have been linked with the risk of cancer and with tumoral aggressiveness in various types of cancer. So far there are no studies in the literature analysing the link between polymorphisms Q279R, P574R and -1562 C/T of MMP-9 and prostate cancer.OBJECTIVES: To establish the presence of the MMP-9´s gene polymorphisms (Q279R, P574R and -1562 C/T)in relation to results of prostate biopsy, PSA values and Gleason score.METHODS: Hospital cohort of 100 patients with suspected prostate cancer, subjected to prostate biopsy, in whom the MMP-9 polymorphisms (Q279R, P574R and -1562 C/T) were analysed using the PCR-RLFP technique.RESULTS: No statistically significant differences were found in the presence of the Q279R, P574R and -1562 C/T polymorphisms in terms of prostate biopsy results (p = 0.264, p = 0.406, p = 0.860, respectively), or Gleason score (p = 0.373, p = 0.367, p = 0.476). Comparing the genotypes of the Q279R, P574R and -1562 C/T polymorphisms resulting from prostate biopsy, , using subgroups according to PSA values, no statistically significant differences were found either (p = 0.332 y p = 0.393, respectively ). However, statistically significant differences were found when comparing the genotypes of the -1562 C/T polymorphism of the MMP-9 in patients showing positive biopsy for malignant tumour in comparison to a negative biopsy for a malignant tumour in the subgroup of patients with PSA > 10 ng/ml (p=0.049). The joint analysis of the three MMP-9 polymorphisms, using logistical regression study did not reveal any statistically significant differences as far as the risk of developing prostate cancer is concerned based on the presence of the Q279R, P574R and -1562 C/T polymorphisms.CONCLUSION: The Q279R, P574R and -1562 C/T polymorphisms are not linked with the aggressiveness in prostate cancer, neither they are linked to the risk of suffering prostate cancer(AU)

La matriz extracelular: de la mecánica molecular al microambiente tumoral (parte II) / The extracellular matrix: From the molecular mechanics to the tumoral microenvironment (part II)

IntroducciónLa matriz extracelular (MEC) representa una red tridimensional que engloba todos los órganos, tejidos y células del organismo. Constituye un filtro biofísico de protección, nutrición e inervación celular y el terreno para la respuesta inmune, angiogénesis, fibrosis y regeneración tisular. También representa el medio de transmisión de fuerzas mecánicas a la membrana basal, que a través de las integrinas soporta el sistema de tensegridad y activa los mecanismos epigenéticos celulares.Método y resultadosLa revisión de la literatura y actualización del tema muestran como la alteración de la MEC supone la pérdida de su función de filtro eficaz, nutrición, eliminación, denervación celular, pérdida de la capacidad de regeneración y cicatrización y alteración de la transmisión mecánica o mecanotransducción. También la pérdida del sustrato para una correcta respuesta inmune ante agentes infecciosos, tumorales y tóxicos.Método y resultadosEsta segunda parte de revisión de la MEC considera los tumores como tejidos funcionales conectados y dependientes del microambiente. El microambiente tumoral, constituido por la MEC, células del estroma y la propia respuesta inmune son determinantes de la morfología y clasificación tumoral, agresividad clínica, pronóstico y respuesta al tratamiento del tumor.ConclusiónTanto en condiciones fisiológicas como patológicas, la comunicación recíproca entre células del estroma y el parénquima dirige la expresión génica. La capacidad oncogénica del estroma procede tanto de los fibroblastos asociados al tumor como de la celularidad de la respuesta inmune y la alteración de la tensegridad por la MEC. La transición epitelio-mesenquimal es el cambio que transforma una célula normal o «benigna» en «maligna»...(AU)

IntroductionThe extracellular matrix (ECM) is a three-dimensional network that envelopes all the organs, tissues and cells of the body. A biophysical filter that provides protection, nutrition and cell innervation, it is the site for the immune response, angiogenesis, fibrosis and tissue regeneration. It is also the transport medium for mechanical forces to the basal membrane through integrins that support the tensegrity system, activating cellular epigenetic mechanisms.Method and resultsThe review of the literature shows how the disruption of the ECM leads to a functional loss of nutrition, elimination, cell innervation, regenerative capacity and wound healing as well as alterations in mechanical transduction. This loss also disrupts the immune response to pathogens, tumour cells and toxins.Method and resultsThe second part of our revision of the ECM considers tumours as interconnected, functional tissues dependant on their microenvironment. The tumoural microenvironment, which is comprised of the ECM, stromal cells and the immune response, determines the morphology of the tumour and its classification as well as its clinical aggressivity, prognosis and response to treatment.ConclusionsBoth in physiological and pathological conditions, the reciprocal communication between the cells of the stroma and the parenchyma direct the genetic expression. The onocogenic capacity of the stroma depends not only on the fibroblasts associated with the tumour but also on the cellularity of the immune response and the alteration in the tensegrity model of the ECM. The epithelial-mesenchymal transition is the change which transforms a normal, or benign, cell into a malignant one. The “pseudomesenchymal” cytoskeleton provides the properties of migration, invasion and dissemination, and vice-versa: the malignant phenotype is reversible by correction of the key factors that create the tumoural microenvironment(AU)

Metaloproteinasas, matriz extracelular y cáncer / Metalloproteinases, extracellular matrix and cancer

Las metaloproteinasas de la matriz extracelular (MMP) estánimplicadas en procesos fisiológicos y patológicos e intervienen en larotura de la matriz extracelular (ECM). Las MMP constituyen unafamilia de endopeptidasas neutras dependientes de zinc, capaces dedegradar los componentes esenciales de la matriz. Los inhibidorestisulares endógenos de las MMP (TIMP), una clase de inhibidores delas MMP, reducen la degradación proteolítica excesiva de la ECM.La degradación de la ECM es crucial para el crecimiento tumoralmaligno, invasión, metástasis y angiogénesis. Se han descrito cambiosen las MMP y sus inhibidores durante la carcinogénesis y tambiénque unas y otros regulan las vías señalizadoras mediante larotura de otros sustratos que los de la matriz, tales como citoquinas,quimioquinas y factores de crecimiento. Como ciertas MMP limitanel crecimiento tumoral, su identificación e intervención terapéuticaen combinación con la quimioterapia convencional ha de proporcionarun medio para la terapia del cáncer(AU)

The extracellular matrix metalloproteinases (MMP) are involved in physiological and pathological processes, through the cleavage ofextracellular matrix (ECM) and non-matrix substrates. MMP are afamily of zinc-dependent neutral endopeptidases capable of degradingessentially all matrix components. Endogenous tissue inhibitors ofmetalloproteinases (TIMP), one kind of MMP inhibitors, reduce theexcessive proteolytic ECM degradation. Degradation of ECM is crucialfor malignant tumor growth, invasion, metastasis and angiogenesis.A variety of reports describe the correlated changes in MMP and TIMPduring the formation of cancer, and also that MMP and TIMP may actas regulators of signaling pathways through the cleavage of nonmatrixsubstrates, including cytokines, chemokines, and growthfactors. As certain MMP limit tumor growth, identification of properMMP in combination with conventional chemotherapy is expected toprovide a feasible approach for cancer therapy(AU)

Biomarcadores plasmáticos en la enfermedad vascular cerebral isquémica / Plasma biomarkers in ischemic cerebral vascular disease

La utilización de biomarcadores plasmáticos está siendo cada vez más aceptada en la práctica clínica. En el caso del ictus isquémico, la determinación de diferentes moléculas que participan en la cascada isquémica o en los eventos moleculares subsiguientes, podría ser de gran utilidad diagnóstica, pronóstica y terapéutica. La respuesta inflamatoria desencadenada por la isquemia desempeña un papel destacado, asociándose las citocinas proinflamatorias (interleucina [IL]-1, IL-6 o factor de necrosis tumoral alfa) a un mayor daño cerebral y las anti-inflamatorias (IL-10) a un efecto neuroprotector. Las quimiocinas (IL-8, proteína quimiotáctica de monocitos 1 [MCP-1]) y las moléculas de adhesión (molécula de adhesión intercelular, molécula de adhesión a la célula vascular, molécula de adhesión leucocitaria endotelial, Antígeno asociado a función de linfocitos 1 [LFA-1]) responsables del reclutamiento y adhesión de leucocitos, que liberan diversas proteasas en la zona afectada, también juegan un papel en el ictus isquémico.La identificación de predictores de transformación hemorrágica tras el tratamiento trombolítico es de gran relevancia, puesto que el riesgo de hemorragia todavía limita la aplicación de activador tisular del plasminógeno (t-PA) en la práctica. En este sentido, las MMP (matrix metalloproteinases ‘metaloproteinasas de la matriz’) son moléculas clave, puesto que participan en la degradación de la lámina basal, y se ha demostrado que el t-PA es capaz de activar la MMP-9 «in vivo» en modelos animales y se ha encontrado sobreexpresión de la MMP-9 en zonas de transformación hemorrágica en cerebros humanos. Otras moléculas, como la fibronectina y los inhibidores endógenos de la fibrinolisis (inhibidor de la fibrinolisis activable por trombina, inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1) podrían servir también para predecir la transformación hemorrágica.(.. ) (AU)

Use of plasma biomarkers is gathering increasing more acceptance in the clinical practice. In the case of ischemic stroke, measurement of some molecules involved in the ischemic cascade or in the subsequent molecular events could prove to have great diagnostic, prognostic and therapeutic utility. The ischemia-related inflammatory response plays an important main role, since pro-inflammatory cytokines (IL-1, IL-6 or TNF-á) are associated with brain damage and anti-inflammatory cytokines (IL-10) seem to be associated to a neuroprotective effect. In addition, chemokines (IL-8, MCP-1) and cell adhesion molecules (ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1, LFA-1), which are involved in leukocyte recruitment, that may release proteases in the injured area, also play a role in ischemic stroke.Identifying predictors of hemorrhagic transformation after thrombolytic therapy is also very important in the field, since risk of brain hemorrhaging still limits the use of t-PA treatments. In this sense, matrix metalloproteinases (MMPs) are key molecules involved in basal lamina degradation that are activated by t-PA “in vivo” in animal models and are over-expressed in human brain hemorrhagic areas. Moreover, other markers such as fibronectin and endogenous fibrinolysis inhibitors (TAFI, PAI-1) might be useful hemorrhagic predictors as well.Use of several of these potential plasmatic biomarkers might be incorporated into daily clinical practice in the near future in order to improve diagnosis, prognosis and therapeutic decisions in ischemic stroke(AU)

Microdiálisis de alta resolución. Aspectos metodológicos y aplicación al estudio de larespuesta inflamatoria cerebral / High Resolution Microdialysis. Methodological issues and application to the study of inflammatory brain response

La técnica de microdiálisis (MD) cerebral es un instrumentoque proporciona información relevante en lamonitorización del metabolismo cerebral en pacientesneurocríticos. La MD es una técnica especialmente efectivapara la detección y análisis de pequeñas moléculas,puesto que el tamaño de los poros de la membranadializante actúa como barrera restringiendo el paso deespecies mayores, tales como proteínas u otras macromoléculas.La reciente disponibilidad de catéteres demicrodiálisis con poros de mayor calibre, denominadosde “alta resolución”, permite ampliar el rango de moléculasdetectables en el dializado. Sin embargo, existencomplicaciones técnicas relacionadas con la utilizaciónde estos catéteres para estos propósitos, por lo que estacapacidad potencial para la recuperación de proteínasnecesita ser validada antes de su aplicación como herramientapara estudios de proteómica asociados a la lesióncerebral. En esta revisión se contemplan los principiosbásicos de la microdiálisis y los diferentes factores queintervienen en los procesos de recuperación de moléculasen el dializado, tales como las características físicasde la membrana dializante, así como de las moléculasque se desea investigar (AU)

Cerebral microdialysis is a tool that provides veryrelevant information in the metabolic monitoring ofbrain injured patients. It is a particularly effective technique for the detection and analysis of small molecules,given that the pores of the dialysis membrane actas a barrier to restrict the transport of larger species,such as proteins and other macromolecules. The recentavailability of microdialysis catheters with membranepores of larger size, termed “high resolution” catheters,would widen the spectrum of molecules detectablein the dialisate. However, there are technical complicationsrelated to the use of these catheters for suchpurposes, and therefore, this potential capacity for therecovery of proteins needs to be validated, in order tobegin its application as a tool in studies of proteomicsassociated with brain injuries. The following reviewdepicts the basic principles of microdialysis, and describessome of the issues involved in the recovery ofmolecules in the dialisate, including the physical propertiesof the dialysis membrane and of the moleculesof interest (AU)

Biomarcadores y tomografía de emisión de positrones en la valoración de la actividad de la arteritis de Takayasu / Biomarkers and PET for assessing the activity of Takayasu’s arteritis

Introducción. La arteritis de Takayasu (AT) es una vasculitisgranulomatosa crónica que afecta a vasos de medianoy gran calibre y que puede llevar a la oclusión de la luzvascular. Durante el curso de la enfermedad tienen lugarepisodios de inflamación activa. La angiografía continúasiendo la prueba diagnóstica de elección, pero se necesitaríanpruebas menos invasivas para establecer la existencia de inflamaciónactiva y monitorizar la respuesta al tratamiento.Caso clínico. Presentamos el caso de una paciente de21 años, asintomática, a la que se le detectó de forma incidentalla existencia de estenosis y oclusiones de ambostroncos supraaórticos.Resultados. La angiografía confirmó la presencia de estenosisy oclusiones vasculares y se realizó el diagnóstico dearteritis de Takayasu. Los niveles de metaloproteasa 9 en elmomento del diagnóstico fueron más elevados que en pacientescontroles, y se incrementaron tras el inicio de la sintomatología.La tomografía por emisión de positrones realizadatras el inicio del tratamiento mostró un incremento decaptación.Conclusiones. Estos marcadores no invasivos podríanser de utilidad para establecer el grado de actividad de laenfermedad e incluso evitar exploraciones angiográficas (AU)

Introduction. Takayasu’s arteritis is a chronic granulomatousvasculitis affecting the medium and large blood vessels that can lead to vascular occlusion. Inflammatorystages occur during the course of the disease.Angiography remains the gold standard examinationof choice but less invasive techniques are needed to assessthe activity of the disease and to monitor responseto treatment.Case report. We present a case of an asymptomatic21 year-old female patient with occlusion and stenosisof supra-aortic trunks discovered while performing anultrasonography for the study of a recent goiter.Results. Angiography confirmed stenosis and vascularocclusions, Takayasu’s arteritis being diagnosed. Metalloprotease9 levels at diagnosis were higher than incontrol patients and increased when symptoms began.Positron emission tomography performed after startingtreatment showed an increase in uptake.Conclusions. These non-invasive markers could beuseful to assess the activity of the disease and even toavoid invasive angiographic examinations (AU)

Cinética de la metaloproteasa 9: importancia del ritmo luz-oscuridad de la metaloproteasa 9 en el síndrome coronario agudo / The kinetics of metalloproteinase-9: the significance of the light-dark cycle in metalloproteinase-9 in acute coronary syndrome

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