Homocistinuria debida a deficiencia de cistationina beta-sintetasa. A propósito de un caso / A case of homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency

La homocistinuria es un error innato del metabolismo de la metionina con una alta tasa de morbimortalidad. Mutaciones en la cistationina beta-sintetasa son la causa más frecuente de homocistinuria, conocida esta como homocistinuria clásica. Hay descritas más de 150 mutaciones diferentes, de las cuales la más prevalente en España es la T191M. La detección mediante cribado neonatal puede prevenir las complicaciones más graves de la enfermedad y posibilitar un desarrollo cognitivo normal. Presentamos un caso de homocistinuria clásica debida a la mutación T353M, con fenotipo no respondedor a piridoxina (AU)

Homocystinuria is an inherited disorder of methionine metabolism, and has a high morbidity-mortality rate. Mutations in the cystathionine beta-synthase gene are the most common cause of homocystinuria, known as classic homocystinuria. More than 150 mutations have been described, with T191M being the most prevalent in Spain. Neonatal identification by newborn screening may prevent severe complications, and allow normal intellectual development. A case is presented of pyridoxine non-responsive homocystinuria due to T353 mutation (AU)

Palm tocotrienol-rich fraction inhibits methionine-induced cystathionine Beta-synthase in rat liver

Oxidative stress plays an important role in cardiovascular diseases. The study investigated the effects of dietary palm tocotrienol-rich fraction on homocysteine metabolism in rats fed a high-methionine diet. Forty-two male Wistar rats were randomly assigned to six groups. Five groups were fed with high-methionine diet (1 %) for 10 weeks. Groups 2 to 5 were also given dietary folate (8 mg/kg) and three doses of palm tocotrienol-rich fraction (30, 60 and 150 mg/kg) from week 6 to week 10. The last group was only given basal rat chow. High-methionine diet increased plasma homocysteine after 10 weeks, which was prevented by the supplementations of folate and high-dose palm tocotrienol-rich fraction. Hepatic S-adenosyl methionine (SAM) content was unaffected in all groups but S-adenosyl homocysteine (SAH) content was reduced in the folate group. Folate supplementation increased the SAM/SAH ratio, while in the palm tocotrienol-rich fraction groups, the ratio was lower compared with the folate. Augmented activity of hepatic cystathionine Beta-synthase and lipid peroxidation content by high-methionine diet was inhibited by palm tocotrienol-rich fraction supplementations (moderate and high doses), but not by folate. The supplemented groups had lower hepatic lipid peroxidation than the high-methionine diet. In conclusion, palm tocotrienol-rich fraction reduced high-methionine-induced hyperhomocysteinaemia possibly by reducing hepatic oxidative stress in high-methionine-fed rats. It may also exert a direct inhibitory effect on hepatic cystathionine Beta-synthase

Enfermedades metabólicas de aparición en la edad adulta / Adult-onset metabolic diseases

Los errores congénitos del metabolismo (ECM)pueden debutar en la adolescencia y en la edad adulta.Aunque es difícil aportar datos exactos de prevalenciaya que existen escasos estudios al respecto, inclusoconsiderándolos poco frecuentes, la importancia de sudetección radica en las posibilidades terapéuticas y deconsejo genético familiar.La principal sintomatología de los ECMdel adulto esla neurológica, seguida de la hepática. Se puede establecerdos modos básicos de debut. Uno es el agudo, normalmenteen forma de alteración del nivel de conciencia,letargia, coma de etiología desconocida en un pacientepreviamente sano (déficits del ciclo de la urea, trastornosde la remetilación de la homocisteína y porfirias sonaquí las causas más frecuentes). Por otra parte está lasintomatología crónica, insidiosa, a menudo progresiva,en la que suele haber cuadros clínicos complejos, y másraramente un síntoma aislado de manera persistente (laenfermedad de Wilson, enfermedades mitocondriales,lisosomales, la enfermedad de Refsumy las glucogenosisson algunos ejemplos en este grupo).Es de especial importancia conocer las formas dedebut agudo, que suelen ser situaciones de extremaurgencia, en las que una conducta adecuada puede evitarel fallecimiento del paciente. En este caso, exámenessencillos de laboratorio como la determinación del amonio,homocisteína, lactato, acilcarnitinas, aminoácidos,ácidos orgánicos y porfirinas, pueden orientar el diagnósticoy permiten iniciar un tratamiento intensivo.En este capítulo se pretende realizar un enfoquepráctico, abordando las características generales y clavesclínicas de sospecha de los ECM más habituales enel adulto

Inborn errors of metabolism (IEM) can have theironset in adolescence or in adulthood. Although it isdifficult to contribute exact data on prevalence–because there are few studies in this respect, and IEMare regarded as infrequent– their detection is importantdue to the possibilities for therapy and family geneticcounselling.The main symptoms of IEM in the adult areneurological, followed by hepatic. Two basic modes ofonset can be established. One is acute, normally takingthe form of consciousness alteration, lethargy, coma ofunknown etiology in a previously healthy patient (ureacycle deficits, homocysteine remethylation disordersand porphyries are the most frequent causes). Theother is an insidious, often progressive, chronicsymptomathology that can involve complex clinicalfeatures, and more rarely a symptom that is isolated ina persistent way (Wilson’s disease, mitochondrialdiseases, lysosomal storage disorders, Refsum’sdisease and glycogenosis are some examples of thisgroup).It is especially important to determine the forms ofacute onset as these can present situations of extremeemergency where appropriate conduct can prevent thedeath of the patient. In this case, simple laboratoryexaminations, such as determination of ammonia,homocysteine, lactate, acylcarnitines, amino acids,organic and porfirines, can guide the diagnosis andenable the start of intensive treatment.This article provides a practical approach thatdeals with the general characteristics and the clinicalkeys for suspecting the most usual IEMs in the adult

Polimorfismos en los genes cistationina â -sintasa y metilentetrahidrofolato reductasa como factores de riesgo de enfermedad vascular cerebral / Polymorphisms in cystathionine â -synthase and methylenetetrahydrofolate reductase genes as risk factors for cerebral vascular disease

FUNDAMENTO Y OBJETIVO: La interacción entre altas concentraciones de homocisteína plasmática, baja ingesta de folato y otras vitaminas B, y la presencia de polimorfismos en genes relacionados con el metabolismo de la homocisteína, puede aumentar el riesgo de padecer una enfermedad cerebrovascular (ECV). Se ha estudiado la interrelación entre la concentración de homocisteína y la presencia de mutaciones en dos genes relacionados con el metabolismo metionina homocisteína. PACIENTES Y MÉTODO: Se han analizado dos polimorfismos, C677T en el gen MTHFR y 844ins68 en el gen CBS, en 64 pacientes con ECV y 159 controles sanos, estableciendo su posible asociación con la homocisteína total. RESULTADOS: No se han encontrado diferencias en las frecuencias enotipificadas de los genes CBS y MTHFR entre casos y controles (C677T, p = 0,87, y 844ins68, p = 0,63). Ningún genotipo estuvo asociado con un mayor riesgo de ECV. Tampoco se pudo establecer su asociación con un aumento de la concentración de homocisteína total (C677T, p = 0,07, y 844ins68, p = 0,47). CONCLUSIONES: No se ha observado ningún indicio de asociación entre las variables genotipificadas en los genes CBS y MTHFR y la concentración de homocisteína que supongan un aumento del riesgo de ECV. La contribución de estas mutaciones al incremento de la concentración de homocisteína es modesto

BACKGROUND AND OBJECTIVE: High plasma total homocysteine (tHcy), low dietary intake of folate and other B vitamins, and genetic polymorphisms related to the metabolism of homocysteine may interactively contribute to the risk of cerebral vascular disease (CVD). We explored interrelations between total homocysteine levels and mutations in genes for the two key enzymes in methionine-homocysteine metabolism. PATIENTS AND METHOD: We analyzed two polymorphisms, C677T in the MTHFR gene and 844ins68 in the CBS gene. We assessed their association with fasting homocysteine in 64 patients with CVD, and in 159 controls. RESULTS: No differences in CBS and MTHFR genotype frequencies between cases and controls were found (C677T p = 0.87 and 844ins68 p = 0.63), nor was a particular CBS and MTHFR genotype associated with an elevated risk of CVD. None of the genotypes defined by the CBS and MTHFR variants studied showed an association with elevated fasting homocysteine concentrations (C677T p = 0.07 and 844ins68 p = 0.47).CONCLUSIONS: We did not find any indication that genetic variation in the CBS and MTHFR genes are associated with homocysteine related risk of CVD, hence needing further investigation. The contributions to total plasma homocysteine levels of the common mutations of genes coding for the enzymes controlling homocysteine metabolism are modest

Defectos del tubo neural y gen cistationina Beta-sintasa / Neural tube defects and the cystathionine Beta-synthase gene

Objetivo: Identificar alteraciones en genes relacionados con el metabolismo del folato como el gen cistationina Beta-sintasa, con el fin de estudiar su posible implicación en la aparición de defectos del tubo neural.Sujetos y métodos: En 27 pacientes con defectos del tubo neural, 28 madres de pacientes, 23 hermanos de pacientes sin defectos del tubo neural y 159 controles sanos, se han estudiado los polimorfismos T833C y 844ins68 dentro del gen cistationina Beta-sintasa y su relación con la homocisteína.Resultados: La prevalencia de T833C y 844ins68 entre los grupos estudiados es la misma (p = 0,861). Tampoco se han podido establecer diferencias significativas en las concentraciones de homocisteína (p = 0,429), folato (p = 0,886), vitamina B12 (p = 0,934) y folato intraeritrocitario (p = 0,618) entre individuos homocigotos o heterocigotos para el polimorfismo T833C y 844ins68 al compararlos con individuos con genotipo normal. Conclusiones: No existe una evidencia directa entre T833C y 844ins68 del gen cistationina Beta-sintasa y el riesgo de defectos del tubo neural, aunque es necesaria la realización de nuevos estudios confirmativos. (AU)

Papel de homocisteína en elmetabolismo celular y su relacióncon el embarazo / Role of homocysteine in cellular metabolism and its relationship with pregnancy

La homocisteína es un aminoácido azufrado, no esencial, que no se incorpora a las proteínas. Sus destinos metabólicos son remetilación a metionina, catabolización a cisteína o exportación al medio extracelular. Su metabolismo depende de tres enzimas y de numerosas vitaminas, principalmente folatos, cianocobalamina y piridoxina. La hiperhomocisteinemia está relacionada con las malformaciones congénitas, como los defectos del tubo neural, aborto de repetición, abruptio pla centae y preeclampsia. Se revisan las bases metabólicas y bioquímicas de la hiperhomocisteinemia, sus causas y los mecanismos patogénicos de sus efectos adversos sobre el desarrollo embrionario y la función endotelial durante el embarazo. (AU)

Medicamentos huérfanos y enfermedades metabólicas / Orphan drugs and metabolic disorders

Introducción. En los últimos veinte años se ha venido desarrollando el concepto filosófico y legal de `enfermedades huérfanas' que son aquellas cuya incidencia en la población es menor de 1/5.000.El tratamiento de estas enfermedades, extraordinariamente específico, precisa de productos farmacéuticos que van a utilizarse en un número muy pequeño de pacientes, por lo que en principio no son rentables desde el punto de vista crematístico. De ahí nace el concepto de `Medicamentos Huérfanos' que carecen de patrocinio, la inversión económica en su investigación y desarrollo es alta, su aplicación es mínima y en consecuencia no hay demasiados incentivos para su salida al mercado. Todas las enfermedades metabólicas derivadas de los defectos en un gen pueden considerarse `enfermedades huérfanas', ya que su incidencia en la población es menor del 1/5.000, llegando incluso a incidencias ínfimas de 1/37.000.000. Desarrollo. En este trabajo se expone el tratamiento de tres enfermedades metabólicas huérfanas, que afectan gravemente al sistema nervioso central por diferentes mecanismos, con tres medicamentos huérfanos, que resuelven el problemas de unos pocos pacientes. Se desarrollará el tratamiento de: 1. La deficiencia de síntesis de tetrahidrobiopterina, que condiciona una deficiencia de neurotransmisores, con tetrahidrobiopterina. 2. La deficiencia de N-acetilglutamato , que condiciona un cuadro grave de hiperamonemia y edema cerebral, con N-carbamil glutamato. 3. La deficiencia de cistationina sintasa, que condiciona una hiperhomocisteinemia y un alto riesgo a accidentes troboembólicos, con betaína (AU)