Fenofibrato -un agonista de PPARalpha- incrementa los niveles de la alcohol deshidrogenasa hepática: implicaciones para su posible uso como una droga de aversión al etanol / Fenofibrate -a PPARalfa agonist- increases alcohol dehydrogenase levels in the liver: implications for its possible use as an ethanol-aversive drug

Tras consumir etanol, el disulfiram incrementa los niveles de acetaldehído en sangre y genera una reacción aversiva que desalienta el consumo de alcohol. Dados los importantes efectos secundarios del disulfiram, es altamente deseable hallar otros fármacos efectivos para tratar el trastorno por uso de alcohol. Se ha reportado que administrar fenofibrato a ratas altamente bebedoras de alcohol aumenta los niveles de catalasa hepática y acetaldehído en sangre después de la administración de etanol, y disminuye el consumo voluntario de alcohol (60-70%). Este trabajo evalúa si el fenofibrato tiene un efecto adicional sobre la actividad de otras enzimas en el metabolismo del etanol que podría contribuir a generar altos niveles de acetaldehído. Se permitió a ratas macho altamente bebedoras beber voluntariamente etanol 10% durante 2 meses. Después, se les administró oralmente fenofibrato (100 mg/kg/día) o solo vehículo durante 14 días. Tras eso, se midieron los niveles hepáticos y actividades enzimáticas de alcohol deshidrogenasa (ADH1) y de aldehído deshidrogenasa (ALDH2). El fenofibrato produjo un marcado aumento en los niveles proteicos de ADH1 (396% ± 18%, p < ,001) y de actividad enzimática (425% ± 25%, p < ,001) sin alterar los niveles protéicos ni la actividad de ALDH2. Los resultados muestran que el tratamiento con fenofibrato no solo aumenta la actividad de catalasa en el hígado de ratas bebedoras de alcohol, sino que también incrementa los niveles y la actividad de ADH1, sin alterar ALDH2. Esto contribuye a explicar el notable efecto del fenofibrato en aumentar los niveles de acetaldehído en sangre en animales bebedores de alcohol, en los que se registra una marcada reducción en la ingesta de etanol

After ethanol consumption, disulfiram increases blood-acetaldehyde levels, generating an aversive reaction that deters alcohol drinking. Given the major secondary effects of disulfiram, finding other effective drugs to reduce alcohol consumption in individuals with alcohol-use-disorder is highly desirable. It has been reported that administering fenofibrate to high-drinking rats increases hepatic catalase levels and blood acetaldehyde after administering ethanol and a 60-70% inhibition of voluntary alcohol intake. This work evaluated whether fenofibrate has an additional effect on the activity of other ethanol-metabolizing enzymes, which could contribute to the high acetaldehyde levels generated upon administering ethanol. Male high-drinker rats were allowed to voluntary drink 10% ethanol or water for 2 months. Subsequently, fenofibrate (100 mg/kg/day) or vehicle was administered orally for 14 days. Then, alcohol dehydrogenase (ADH1) and aldehyde dehydrogenase (ALDH2) protein levels and enzymatic activities in the livers were quantified. Fenofibrate treatment produced a marked increase in ADH1 protein levels (396% ± 18%, p < 0.001) and enzymatic activity (425% ± 25%, p < 0.001). Fenofibrate did not result in differences in ALDH2 activity or in ALDH2 protein levels. The studies show that treatment with fenofibrate not only increased the activity of catalase in the liver of alcohol-drinking rats, as reported earlier, but also increased the levels and enzymatic activity of ADH1, while ALDH2 remained unchanged. The increases in ADH1 contribute to explaining the remarkable effect of fenofibrate in raising blood levels of acetaldehyde in ethanol-consuming animals, in which a marked reduction of alcohol intake is recorded

Genetic polymorphisms in alcohol dehydrogenase, aldehyde dehydrogenase and alcoholic chronic pancreatitis susceptibility: a meta-analysis / / Polimorfismos genéticos de la alcohol deshidrogenasa, aldehído deshidrogenasa y susceptibilidad a la pancreatitis crónica alcohólica: un meta-análisis

PURPOSE: This study was aimed to determine the relationship of alcohol-metabolizing enzymes ADH2, ADH3, and ALDH2 polymorphisms with the susceptibility to alcoholic chronic pancreatitis (ACP). METHODS: Meta-analyses that evaluated the association of ADH2, ADH3, and ALDH2 variations with ACP were performed. RESULTS: Eight case-control studies were selected for analysis. The overall data revealed a significant association of ADH2 polymorphism (OR = 1.56, 95% CI = 1.42-1.72, P = 0.000 for dominant model; OR = 1.63, 95% CI = 1.55-1.71, P = 0.000 for homozygote comparison model; OR = 1.11, 95% CI = 1.01-1.22, P = 0.030 for allelic contrast model), ADH3 polymorphism (OR = 0.95, 95% CI = 0.86-1.06, P = 0.389 for dominant; OR = 0.64, 95% CI = 0.44-0.93, P = 0.020 for homozygote comparison; and OR = 0.87, 95% CI = 0.77-0.99, P = 0.039 for allelic contrast model) and ALDH2 polymorphism (OR = 0.57, 95% CI = 0.40-0.81, P = 0.002 for dominant; OR = 0.50, 95% CI = 0.23-1.08, P = 0.079 for homozygote comparison; and OR = 0.58, 95% CI = 0.41-0.84, P = 0.003 for allelic contrast model) with ACP risk. The subgroup analyses suggested that the variant ADH2*2/*2 + *1/*2, ADH2*2/*2 genotype and ADH2*2 allele significantly increased ACP risk among Asian individuals; the variant ADH3*2/*2 genotype and ADH3*2 allele significantly decreased ACP risk among non-Asian individuals; and the variant ALDH2*2/*2 + *1/*2 genotype and ALDH2*2 allele significantly decreased ACP risk among Asians. CONCLUSIONS: ADH2, ADH3 and ALDH2 polymorphisms may be susceptibility facts of ACP, and it may be ethnic and race-dependent

OBJETIVO: El objetivo de este estudio fue determinar la relación entre los polimorfismos de las enzimas metabolizantes del alcohol ADH2, ADH3 y ALDH2, y la susceptibilidad a la pancreatitis crónica alcohólica (PCA). MÉTODOS: Se realizó un metaanálisis con estudios que habían evaluado la asociación de las variantes ADH2, ADH3 y ALDH2 con la PCA. RESULTADOS: Se seleccionaron para el análisis ocho estudios de casos con controles. Los datos globales mostraron una asociación significativa con el riesgo de PCA de los polimorfismos ADH2 (OR = 1,56; IC del 95% = 1,42-1,72; p = 0,000 para el modelo dominante; OR = 1,63; IC del 95% = 1,55-1,71; p = 0,000 para el modelo de comparación homocigótico y OR = 1,11; IC 95% = 1,1-1,22, P = 0,030 para el modelo de contraste alélico), ADH3 (OR = 0,95; IC 95% = 0,86-1,06; p = 0,389 para el modelo dominante; OR = 0.64, 95% CI = 0,44-0,93, P = 0,020, para la comparación homocigótica; y OR = 0,87, IC 95% = 0,77-0,99; p = 0,039 para el modelo de contraste alélico) y para el polimorfismo ALDH2 (OR = 0.57, IC 95% = 0,40-0,81, p = 0,002 para el modelo dominante; OR = 0,50; IC 95% = 0,23-1,08; p = 0,079 para la comparación homocigótica; y OR = 0,58 IC 95% = 0,41-0,84; p = 0,003 para el modelo de contraste alélico). El análisis de los subgrupos reveló que las variantes ADH2*2/*2 + *1/*2, ADH2*2/*2 y alelo ADH2*2 reducen de forma significativa el riesgo de PCA en los individuos asiáticos; el genotipo ADH3*2/*2 y alelo ADH3*2 disminuyen significativamente el riesgo de PCA en individuos no asiáticos; y la variante ALDH2*2/*2 + *1/*2 y alelo ALDH2*2 disminuyen significativamente el riesgo de PCA entre asiáticos. CONCLUSIONES: los polimorfismos ADH2, ADH3 y ALDH2 pueden ser factores de susceptibilidad a la PCA, y pueden depender de la etnia y la raza

Intoxicació per consum lúdic de metanol en sis adolescents / Intoxicación por consumo lúdico de metanol en seis adolescentes / Poisoning due to recreational use of methanol in six adolescents

Introducció: la intoxicació per metanol és rara en pediatria icomporta una elevada morbimortalitat. El metanol és un alcohol utilitzat com a dissolvent. El seu ús fraudulent en mesclesde begudes alcohòliques és la principal forma d'intoxicació. Observació clínica: es presenta una sèrie de sis casosd'adolescents amb intoxicació per metanol amb finalitat lúdica. Dos casos van presentar clínica gastrointestinal ineurològica, els altres es van mantenir asimptomàtics. Esva detectar acidosi metabòlica amb anió gap elevat i ambnivells de metanol detectable en tres casos; aquests vanrebre tractament amb etanol i bicarbonat endovenós, i dosvan necessitar, a més, hemodiàlisi. Comentaris: la intoxicació per metanol ha de formar partdel diagnòstic diferencial de l'acidosi metabòlica amb aniógap elevat. El seu diagnòstic i tractament precoç és essencial, tenint en compte la gravetat del quadre i el risc de seqüeles neurològiques, com ara la ceguesa. L'administracióde bicarbonat i de l'antídot (etanol o fomepizole), i l'hemodiàlisi constitueixen les eines terapèutiques principals

Introducción. La intoxicación por metanol es rara en pediatría y conlleva una elevada morbimortalidad. El metanol es un alcohol usado como disolvente. Su uso fraudulento en mezclas de bebidas alcohólicas es la principal forma de intoxicación. Observación clínica. Describimos una serie de seis casos de adolescentes con intoxicación por metanol con finalidad lúdica. Dos casos presentaron clínica gastrointestinal y neurológica, el resto permanecieron asintomáticos. Se detectó acidosis metabólica con anión gap elevado y con niveles de metanol detectable en tres casos; éstos recibieron tratamiento con etanol y bicarbonato endovenoso, dos de estos casos requirieron, además, hemodiálisis. Comentarios. La intoxicación por metanol debe formar parte del diagnóstico diferencial de la acidosis metabólica con anión gap elevado. Su diagnóstico y tratamiento precoz es esencial, dada la gravedad del cuadro y el riesgo de secuelas neurológicas, como la ceguera. La administración de bicarbonato y del antídoto (etanol o fomepizol), y la hemodiálisis constituyen las principales herramientas terapéuticas (AU)

Introduction. Methanol poisoning is a rare occurrence in children, and it is associated with high morbidity and mortality. Methanol is an alcohol used as solvent; its fraudulent use in mixtures of alcoholic beverages is the main form of poisoning. Case reports. We describe a series of six teenagers with poisoning due to recreational ingestion of methanol. Two cases had neurological and gastrointestinal symptoms, and the others remained asymptomatic. Metabolic acidosis with high anion gap and high levels of methanol was detected in three cases, which were treated with ethanol and intravenous bicarbonate; two of them also required hemodialysis. Comments. Methanol poisoning should be part of the differential diagnosis of metabolic acidosis with elevated anion gap. Early diagnosis and treatment are critical due to the potential severity of symptoms and risk of neurological consequences such as blindness. The administration of bicarbonate, the antidote (ethanol or fomepizole), and hemodialysis, are the main therapeutic tools (AU)

Acidosis metabólica grave por intoxicación con etilenglicol / Severe metabolic acidosis due to ethylene glycol poisoning

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Susceptibilidad genética al desarrollo de hepatitis alcohólica aguda: papel de las mutaciones genéticas en alcohol deshidrogenasa, aldehído deshidrogenasa y citocromo P450 2E1 / Genetic susceptibility to the develpment of acute alcoholic hepatitis: role of genetic mutations in dehydrogenae alcohol, aldehyde dehydrogenase and cytochrome P450 2E1

Objetivo. Analizar las frecuencias de mutaciones genéticas en alcohol deshidrogenasa (ADH), aldehído deshidrogenasa (ALDH) y citocromo P450 2E1 (CYP2E1) y establecer su posible asociación con el desarrollo de hepatitis alcohólica aguda (HAA). Metodología. Estudio de casos-control en un total de 85 pacientes españoles. Distinguimos tres grupos (un grupo de casos y dos grupos control) en función de lesión histológica hepática y consumo de alcohol: controles (grupo 1: abstemios; grupos 2: bebedores sin HAA; casos: grupo 3: bebedores con HAA). El diagnóstico de caso se estableció en base a la presencia de infiltrado de leucocitos polimorfonucleares en el estudio histológico. Analizamos mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y electroforesis capilar la presencia de las mutaciones genéticas R47H y R369C (ADH2), E487K (ALDH2) y la mutación Rsa I de CYP2E1 (alelo c2). Resultados. El alelo c2 de CYP2E1 se halló en el 10%, 16% y 50% de los pacientes de los grupos 1, 2 y 3, respectivamente. La presencia de la mutación Rsa I mostró influencia sobre el desarrollo de HAA (odds ratio [OR]: 3,63; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,88-15,02). Conclusiones. Los datos sugieren una posible asociación entre la presencia de la mutación Rsa I de CYP2E1 y el desarrollo de HAA en pacientes con consumo crónico de alcohol

Objective. Analyze the frequencies of genetic mutation in alcohol dehydrogenase (ADH), aldehyde dehydrogenase (ALDH) and cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) and establish their possible association with the development of acute alcoholic hepatitis (AAH). Methodology. Case-control study in a total of 85 Spanish patients. We distinguis three groups (one case group and two control groups) based on hepatic histological lesion and alcohol consumption: controls (group 1: teetolaers; group 2: drinkers without AAH; cases: group 3: drinkers with AAH). Case diagnosis was established based on the presence of polymorphonuclear leukocyte infiltrate in histological study. We analyzed the presence of the genetic mutations R47H and R369C (ADH2), E487K (ALDH2) and mutation Rsa I of CYP2E1 (allele c2) by polymerase chain reaction (PCR) and capillary electrophoresis. Results. The allele c2 of CYP2E1 was found in 10%, 16% and 50% of the groups 1, 2 and 3 patients, respectively. Presence of the mutation Rsa I showed influence on the development of AAH (odds ratio [OR]: 3,63; confidence interval (95% [CI]: 0,88-15,02). Conclusions. The data suggest a posibble association between the presence of the Rsa I of CYP2E1 and the development of AAH in patients with chronic alcohol consumption

Tratamiento con fomepizol de una intoxicación aguda por metanol / Treatment of acute methanol poisoning with fomepizole

La intoxicación por metanol puede causar alteraciones del equilibrio ácido-base, trastornos Oculares y disfunción neurológica que pueden llevar a la muerte o a generar secuelas graves. El tratamiento específico consiste en la aplicación de antídotos que impidan que la enzima alcohol deshidrogenasa (ADH) metabolice el metanol; tradicionalmente se ha utilizado el alcohol etílico para este objetivo, pero recientemente se ha introducido el fomepizol, un fármaco capaz de inhibir la ADH. Se presenta el primer paciente tratado en España con este fármaco. Se trata de un hombre de 59 años con antecedentes de alcoholismo crónico, que ingresó en el Servicio de Urgencias por una alteración del estado de conciencia, y en el que se detectó una severa acidosis metabólica, manifestando en el interrogatorio la ingesta en las horas previas de unos 50 mL de "alcohol de quemar". La concentración de metanol en suero fue de 0,24 g/l. Se inició tratamiento con bicarbonato sódico y fomepizol a una dosis de 1-5-mg/kg, con buena tolerancia y sin reaparición de ia acidosis. Se objetivó una disminución de la agudeza visual, aunque en el fondo de ojo inicial sólo se apreció una pequeña hemorragia en astilla parapapilar derecha compatible con una neuropatía de carácter tóxico, y que ha sido su única secuela (AU)

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Alteraciones genéticas relacionadas con el alcoholismo / Alcoholism-related genetic alteration

Objetivo. Diversos estudios sobre genética humana han puesto de manifiesto el carácter heredable de la predisposición al abuso del alcohol o al desarrollo de alcoholismo. Al mismo tiempo, desde la investigación en genética molecular, se ha llamado la atención sobre la importancia, en el estudio del alcoholismo, de los sistemas enzimáticos que metabolizan el etanol y el acetaldehído; estos sistemas son fundamentalmente la alcohol deshidrogenasa (ADH) y la aldehído deshidrogenasa (ALDH), aunque también destaca el papel del citocromo P-450 2E1 y la catalasa. Desarrollo. La existencia de un polimorfismo funcional en algunos de los genes que codifican estos enzimas podría generar una alteración en el intervalo de síntesis del acetaldehído o disminuir su oxidación posterior. Una selección de este polimorfismo genético podría actuar en algunas poblaciones humanas, como, por ejemplo, la población oriental, como un factor de protección frente al abuso del alcohol y los daños y lesiones relacionados con esta droga. Conclusión. Aquellos sujetos con una sensibilidad al alcohol controlada genéticamente por la anormalidad contenida en su alelo para la ALDH2*2, presentarían algún tipo de protección frente al consumo excesivo de alcohol. Por otra parte, los sujetos con el genotipo heterocigótico ALDH2*2 (ALDH2*1/2*2) presentarían un riesgo mayor para el desarrollo de lesiones y daños en los órganos relacionados con el abuso del alcohol, frente a aquellos sujetos que presentan un genotipo homocigótico ALDH2*1/2*1 (AU)

Aims. A number of studies about human genetics have shown how inheritance is involved in a predisposition towards alcohol abuse or towards developing alcoholism. Similarly, molecular genetics researchers have drawn attention to the importance of the enzymatic systems that metabolize ethanol and acetaldehyde in the study of alcoholism. These systems are essentially alcohol dehydrogenase (ADH) and aldehyde dehydrogenase (ALDH), although the roles played by cytochrome P450 2E1 and catalase are notable. Development. The existence of a functional polymorphism in some of the genes that codify for these enzymes could generate an alteration in the acetaldehyde synthesis interval or lower the extent to which it is later oxidized. A selection of this genetic polymorphism might act in certain human populations, such as the oriental population, as a factor that protects against alcohol abuse and the damage and injuries associated with this drug. Conclusion. Subjects with a sensitivity to alcohol that is genetically controlled by the abnormality contained in their allele for ALDH2*2 would present some kind of protection against excessive consumption of alcohol. Moreover, subjects with a heterozygotic genotype of ALDH2*2 (ALDH2*1/2*2) would present a greater risk of developing injuries and damage in the organs related to alcohol abuse as compared to subjects who present a homozygotic genotype of ALDH2*1/2*1 (AU)

Aspectos genéticos del alcoholismo / Genetic aspects of alcoholism

Objetivo: El alcoholismo es un conjunto heterogéneo de trastornos que comparten su relación con la ingesta de etanol. La importancia de los factores genéticos en el desarrollo del alcoholismo está avalada por una amplia serie de investigaciones llevadas a cabo desde hace años. Los estudios de familia, en gemelos y de adopción indican que los hijos de padres alcohólicos tienen un marcado riesgo para el trastorno. En la actualidad, el avance de las técnicas moleculares ha aportado un nuevo enfoque al estudio de la asociación entre genética y alcoholismo. Material y métodos: Se revisan los aspectos genéticos del alcoholismo. Resultados: Los efectos producidos por el alcohol, van a depender de la actividad de las enzimas encargadas de su degradación. Los individuos que presenten polimorfismos para alguno de sus genes, que impliquen una alteración en la eliminación del etanol, contribuirán a la variabilidad genética en su consumo y en sus efectos sobre el organismo. Por otro lado, sabemos que la capacidad adictiva del alcohol y otras drogas se basa en su capacidad para potenciar la transmisión dopaminérgica en el sistema mesolímbico, centro fundamental del sistema de recompensa, que se encuentra modulado por diferentes sistemas de neurotransmisores como el opioide y el serotoninérgico. La existencia de variantes genéticas para las proteínas clave de estos sistemas, podrán estar también relacionadas con su consumo. Conclusiones: El adecuado conocimiento de la importancia de los factores genéticos en el alcoholismo, y de su interrelación con otros factores fisiológicos y psicosociales, resulta fundamental para alcanzar un acercamiento más adecuado a los distintos trastornos relacionados con el alcohol para su correcta comprensión y manejo, y también para actuar, de forma preventiva, sobre los elementos que supongan un aumento en la vulnerabilidad a padecerlos. (AU)

Actualización en marcadores biológicos del etilismos / Biological markers of alcoholism: an update

En el presente trabajo se lleva a cabo una revisión sobre el estado actual de los marcadores biológicos asociados al consumo de etanol y su utilidad, tanto en la valoración de la ingesta continuada (CDT, GOT mitocondrial y CETP) como de la posible susceptibilidad/vulnerabilidad de alcohol dependencia (GGT, VCM, transaminasas, colesterol, triglicéridos y MAO). También se analiza el papel que desempeñan los polimorfismos genéticos de alcohol deshidrogenasa (ADH), acetaldehído deshidrogenasa (ALDH) y citocromo P450 (CYP450) en el metabolismo del etanol y en el desarrollo de patologías relacionadas (AU)

Alcohol y metabolismo humano / Alcohol and human metabolismo

Uno de los propósitos del presente trabajo es llevar a cabo una revisión actualizada y resumida de los aspectos más relevantes de los procesos de absorción, distribución, biotransformación (metabolismo) y excreción del alcohol. Aunque con variaciones individuales importantes, el alcohol se absorbe mayoritariamente a nivel intestinal, se distribuye por el organismo de forma análoga a la del agua corporal, y se metaboliza en su mayor parte. Dado que la biotransformación fundamental del etanol se produce mediante un metabolismo enzimático oxidativo, hemos reservado un apartado para analizar, en la medida de lo posible, los sistemas enzimáticos responsables de dicha oxidación. Asimismo, con este capítulo hemos querido ofrecer un resumen de los datos disponibles sobre la implicación del acetaldehido, primer metabolito oxidativo del etanol, en los efectos del alcohol. Dicha implicación no se reduce, como tradicionalmente se ha creído, a los efectos tóxicos derivados del consumo de alcohol. Por el contrario, existe un corpus de conocimientos experimentales cada vez más sólido que relaciona al acetaldehido con los efectos euforizantes del alcohol y, en consecuencia, con la capacidad de esta droga de establecer un patrón de consumo repetido. Finalmente, se revisan las interacciones que pueden ocurrir entre el metabolismo del alcohol y la biotransformación de otras sustancias. Dichas interacciones pueden tener lugar siempre que sustancias endógenas o exógenas compartan con el etanol los mismos sistemas enzimáticos. En este sentido, merece especial atención la inducción del P-450 2E1 y otros citocromos P-450 en las células hepáticas provocada por el consumo crónico de alcohol (AU)

One of the objectives of this present work is to carry out an up-to-date and summarised review of the most relevant aspects of alcohol absorption, distribution, metabolism and excretion processes. Although there are significant individual variations, alcohol is, in the main, absorbed at an intestinal level distributed by the organism in an analogous way to that of body water and most of it is metabolised. Given that the basic biotransformation of ethanol is produced by means of an oxidative enzymatic metabolism, we have set aside a section to analyse - insofar as possible- the enzymatic systems responsible for such oxidisation. In addition, in this chapter, we would like to provide a summary of the data available on the involvement of acetaldehyde, primary metabolic oxidative, in the effects of alcohol. Said involvement is not limited, as was hitherto believed, to the toxic effects derived from alcohol consumption. On the contrary, there is an increasingly solid body of experimental knowledge that associates acetaldehyde with the euphoric effects of alcohol and, consequently, with the ability of this drug to establish a pattern of repeated consumption. Finally, there is a review of the interactions that can occur between the metabolism of alcohol and the biotransformation of other substances. These interactions may always lead to endogenous or exogenous substances sharing the same enzymatic systems with ethanol. In this sense, the induction of the P-450 2E1 and other P-450 cytochromes in hepatic cells, provoked by the chronic consumption of alcohol, merits particular attention (AU)