Bases moleculares del tratamiento en la enfermedad de Gaucher / Molecular basis of treatment in Gaucher's disease

En la enfermedad de Gaucher (EG) se produce un desequilibrio en el sistema monocito-macrófago entre la formación y la degradación de la glucosilceramida, consecuencia de una baja actividad de la enzima lisosomal beta-glucorebrosidasa. Los enfoques terapéuticos en la EG están dirigidos a disminuir la síntesis de glucosilceramida inhibiendo la enzima ceramida-glucosiltransferasa; aumentar su degradación infundiendo una beta-glucorebrosidasa recombinante, o recuperar la actividad residual de las enzimas mutadas mediante chaperonas farmacológicas. Las moléculas inhibidoras de la encima ceramida-glucosiltransferasa utilizadas son análogos de glucosa o de ceramida. Las enzimas recombinantes presentan parámetros cinéticos similares, pero difieren en la secuencia de aminoácidos, así como en sus cadenas de oligosacáridos. Las manosas de las cadenas de oligosacáridos de las enzimas recombinantes son fundamentales para su reconocimiento por las células. Destaca la velaglucerasa alfa por su alto contenido en manosas, con un promedio de 9 manosas por cadena (AU)

In Gaucher’s disease (GD) there is an imbalance in the monocyte-macrophage system between the rate of formation and degradation of glucosylceramide due to low activity of the lysosomal enzyme betaglucorebrosidase. Therapeutic approaches are aimed to reduce the synthesis of glucosylceramide by inhibiting ceramide-glucosyltransferase or increasing the degradation of glucosylceramide using a recombinant beta-glucorebrosidase or recovering the residual activity of mutant enzymes with pharmacological chaperones. Inhibitory molecules of ceramide-glucosyltransferase used mimic glucose or ceramide. All recombinant enzymes used in GD enzyme replacement therapy have similar kinetic parameters, but differ in their amino acid sequence, as well as, in the exposed mannose oligosaccharide chains. The mannose content and localization in the oligosaccharide chains are essential for cell uptake. Velaglucerase alpha have a high content of mannoses in their oligosaccharide chains (AU)

Farmacodinamia y farmacocinética de la micafungina en adultos, niños y neonatos / Pharmacodynamics and pharmacokinetcis of micafungin in adults, children and neonate

Antecedentes: Las infecciones fúngicas son una causa importante de morbilidad y mortalidad en los pacientes inmunodeficientes. A pesar que en los últimos años se han desarrollado nuevos fármacos antifúngicos, el tratamiento de estas infecciones sigue siendo problemático. Objetivos: Revisar la farmacodinamia y la farmacocinética de una nueva equinocandina: micafungina. Métodos: Se ha realizado una revisión simple utilizando una búsqueda bibliográfica en las fuentes habituales (EBSCO Open Journals, Ovid Online, Proquest Medical Library, PubMed/Medline, Science Direct, Springer Links y Wiley Interscience) desde el año 2000 hasta 2008. Adicionalmente, se han incluido los libros de resúmenes de Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy and the Infectious Diseases Society of America celebradas desde 1998 hasta 2008. Resultados: La micafungina es una equinocandina con un potente mecanismo de acción: inhibe el enzima β-1,3-D-glucano sintasa e interfiere en la síntesis de la pared celular. Este fármaco comparte con la caspofungina un idéntico espectro in vitro frente a Candida albicans, especies de Candida diferentes de C. albicans y Aspergillus. Debido a la limitada biodisponibilidad oral, la micafungina se administra únicamente por vía parenteral. Se caracteriza por una farmacocinética lineal y por presentar pocos efectos adversos. La micafungina se metaboliza mínimamente por el citocromo P-450 y presenta pocas interacciones farmacológicas. No requiere reducir dosis en fracaso renal, ni en fracaso hepático leve o moderado. Conclusiones: La micafungina presenta un perfil farmacodinámico y farmacocinético que permite su administración de modo seguro, con mínimas interacciones medicamentosas y sin necesidad de ajuste de dosis en presencia de fracaso renal o hepático (AU)

Background: Invasive fungal infections are a significant cause of morbidity and mortality among immuno- compromised patients. Although several new antifungal agents have been developed in the past few years, the management of serious fungal infections continues to be problematic. Aims: To review the pharmacodynamics and pharmacokinetics of a new antifungal agent: micafungin. Methods: A systematic review of biomedic databases (EBSCO Open Journals, Ovid Online, Proquest Medical Library, PubMed/Medline,, Science Direct, Springer Links and Wiley Interscience) has been performed. Search was conducted from 2000 to 2008. Supplementary sources included abstracts from the Interscience Conference on Antimicrobial Agents (ICAAC) and Chemotherapy and the Infectious Diseases Society of America (IDSA) from 1998 to 2008. Results: Micafungin has a potent mechanism of action: inhibits β-1,3-D-glucan synthase interfering with fungal cell wall synthesis. This agent shares with caspofungin an identical spectrum of in vitro activity against Candida albicans, non-albicans Candida species, and Aspergillus. Due to the limited oral availability, micafungin is available for parenteral administration only. Micafungin is characterized by a linear pharmacokinetic profile and substantially fewer toxic effects. Micafungin is a poor substrate for the cytochrome P450 enzymes, and compared to azoles, fewer drug interactions have been described. No dose reduction is required in renal impairment or in mild to moderate liver failure. Conclusions: The pharmacodynamic and pharmacokinetic profiles of micafungin imply that this drug is a safe alternative for the treatment of fungal infections. Micafungin can be safely co-administered with most drugs without the need for dosage adaptation even in patients with renal o liver function impairment (AU)

Trehalose accumulation induced during oxidative stress response is independent of TPS1 mRNA levels in Candida albicans / La acumulación de trehalosa inducida durante la respuesta al estrés oxidativo es independiente de los niveles de mRNA de TPS1 en Candida albicans

Growing cells of the Candida albicans trehalose-deficient mutant tps1/tps1 were extremely sensitive to severe oxidative stress exposure (H2O2). However, their viability was not affected after saline stress or heat-shock treatments, being roughly equivalent to that of the parental strain. In wild-type cells, these adverse conditions induced the intracellular accumulation of trehalose together with activation of trehalose-6P synthase, whereas the endogenous trehalose content and the corresponding biosynthetic activity were barely detectable in the tps1/tps1 mutant. The addition of cycloheximide did not prevent the marked induction of trehalose-6P synthase activity. Furthermore, the presence of H2O2 decreased the level of TPS1 mRNA expression. Hence, the conspicuous trehalose accumulation in response to oxidative stress is not induced by increased transcription of TPS1. Our results are consistent with a specific requirement of trehalose in order to withstand a severe oxidative stress in C. albicans, and suggest that trehalose accumulation observed under these conditions is a complex process that most probably involves post-translational modifications of the trehalose synthase complex (AU)

Células en crecimiento de Candida albicans tps1/tps1, mutantes deficientes en trehalosa, demostraron ser muy sensibles a un intenso estrés oxidativo (H2O2). No obstante, su viabilidad no se vio afectada tras un estrés salino ni por tratamientos de choque térmico, siendo equivalente a la de la cepa parental. Estas condiciones adversas inducen en las células salvajes la acumulación intracelular de trehalosa junto con la activación del enzima trehalosa-6P sintasa, mientras que en los mutantes tps1/tps1 el contenido de trehalosa y la activación de este enzima eran prácticamente indetectables. El añadido de cicloheximida no impedía una marcada inducción de la actividad trehalosa-6P sintasa. Asimismo, la presencia de H2O2 hacía disminuir el nivel de expresión de mRNA de TPS1. Por lo tanto, la acumulación abundante de trehalosa en respuesta al estrés oxidativo no es inducida por un aumento de la transcripción del gen TPS1. Nuestros resultados concuerdan con una demanda específica de trehalosa que necesita Candida albicans para resistir el estrés oxidativo severo, y sugieren que la acumulación de trehalosa observada en estas condiciones es un proceso complejo que muy probablemente implica modificaciones postraduccionales del sistema de trehalosa sintasa (AU)