Optimización de la estrategia de unión en el diseño de compuestos multidiana prometedores para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer / Improved linkage design for the discovery of multitarget ligands as powerful drugs for Alzheimer’s disease

Los fármacos multidiana son entidades moleculares diseñadas para presentar más de una actividad biológica. Debido a esta propiedad, estos compuestos son considerados herramientas privilegiadas para el tratamiento de enfermedades complejas como las infecciones bacterianas, el cáncer o las enfermedades neurodegenerativas. Las estrategias de diseño para crear fármacos multidiana han sido típicamente unión, fusión e incorporación. En este trabajo presentamos la creación de compuestos multidiana combinando fragmentos activos de tal manera que puedan inhibir una tercera diana adicional una vez unidos, con el objetivo de crear fármacos prometedores para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Este tipo de fármacos multidiana resultan muy apropiados para el tratamiento de estas patologías multifactoriales, de las que a día de hoy se desconoce su etiología y que carecen de tratamientos efectivos. Para conseguir este objetivo hemos combinado fragmentos de moléculas que inhiben quinasas involucradas en los mecanismos patomoleculares principales de la enfermedad de Alzheimer como la agregación de tau, la neuroinflamación y la disminución de la neurogénesis. Además se ha buscado una tercera actividad en la enzima BACE1, responsable patología del β-amiloide en la enfermedad de Alzheimer. Finalmente, y tras los resultados prometedores obtenidos con los fármacos multidiana, hemos comenzado a implementar la técnica de química click in situ para optimizar la selección de inhibidores utilizando la enzima BACE1 como molde de reacción. (AU)

Multitarget drugs are molecular entities that are designed to present more than one biological activity. They are arising as powerful tools to tackle complex diseases including bacterial resistances, cancer or neurodegenerative diseases. Typically, the rational strategies to design multitarget drugs are linkage, fusion and incorporation or merge. Here we present the creation of a multitarget drug combining active fragments in a way that could inhibit an additional third target with the objective to create powerful modulating agents for neurodegenerative diseases. Multitarget compounds are ideally suited for the treatment of these pathologies due to their unknown etiology, multifactorial pathology and lack of efficient treatments. To achieve this aim we have combined fragments that inhibit kinases involved in the main pathomolecular pathways of Alzheimer’s disease such as tau aggregation, neuroinflammation and decreased neurogenesis, looking for a third action in BACE1, responsible of β-amyloid production. Finally, and after the successful results obtained using this methodology, we have started to implement the in situ click chemistry technique to better select the multitarget compounds using BACE1 as a template. (AU)

Optimización de la estrategia de unión en el diseño de compuestos multidiana prometedores para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer / Improved linkage design for the discovery of multitarget ligands as powerful drugs for Alzheimer's disease

Los fármacos multidiana son entidades moleculares diseñadas para presentar más de una actividad biológica. Debido a esta propiedad, estos compuestos son considerados herramientas privilegiadas para el tratamiento de enfermedades complejas como las infecciones bacterianas, el cáncer o las enfermedades neurodegenerativas. Las estrategias de diseño para crear fármacos multidiana han sido típicamente unión, fusión e incorporación. En este trabajo presentamos la creación de compuestos multidiana combinando fragmentos activos de tal manera que puedan inhibir una tercera diana adicional una vez unidos, con el objetivo de crear fármacos prometedores para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Este tipo de fármacos multidiana resultan muy apropiados para el tratamiento de estas patologías multifactoriales, de las que a día de hoy se desconoce su etiología y que carecen de tratamientos efectivos. Para conseguir este objetivo hemos combinado fragmentos de moléculas que inhiben quinasas involucradas en los mecanismos patomoleculares principales de la enfermedad de Alzheimer como la agregación de tau, la neuroinflamación y la disminución de la neurogénesis. Además se ha buscado una tercera actividad en la enzima BACE1, responsable patología del β-amiloide en la enfermedad de Alzheimer. Finalmente, y tras los resultados prometedores obtenidos con los fármacos multidiana, hemos comenzado a implementar la técnica de química click in situ para optimizar la selección de inhibidores utilizando la enzima BACE1 como molde de reacción

Multitarget drugs are molecular entities that are designed to present more than one biological activity. They are arising as powerful tools to tackle complex diseases including bacterial resistances, cancer or neurodegenerative diseases. Typically, the rational strategies to design multitarget drugs are linkage, fusion and incorporation or merge. Here we present the creation of a multitarget drug combining active fragments in a way that could inhibit an additional third target with the objective to create powerful modulating agents for neurodegenerative diseases. Multitarget compounds are ideally suited for the treatment of these pathologies due to their unknown etiology, multifactorial pathology and lack of efficient treatments. To achieve this aim we have combined fragments that inhibit kinases involved in the main pathomolecular pathways of Alzheimer’s disease such as tau aggregation, neuroinflammation and decreased neurogenesis, looking for a third action in BACE1, responsible of β-amyloid production. Finally, and after the successful results obtained using this methodology, we have started to implement the in situ click chemistry technique to better select the multitarget compounds using BACE1 as a templat

Enfermedad residual mínima en la leucemia linfática crónica / Minimal residual disease in chronic lymphocytic leukaemia

La evaluación de la enfermedad mínima residual (EMR) es un objetivo importante en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC). Su obtención es predictiva de una supervivencia libre de progresión (SLP) y una supervivencia global prolongadas y podría considerarse una variable subrogada de la SLP en el contexto del tratamiento con quimioinmunoterapia. La evaluación de la EMR mediante citometría de flujo o técnicas moleculares en la era de los nuevos inhibidores de BCR o Bcl-2 podría identificar la secuencia de tratamiento más coste-efectiva y la duración de la misma. Una aproximación terapéutica guiada por el nivel de EMR también podría determinar qué pacientes se beneficiarían de un tratamiento de consolidación o de una finalización precoz del mismo. En esta revisión discutimos los diferentes métodos de análisis de la EMR, qué muestras deben ser analizadas, el papel futuro de la detección del ADN tumoral circulante y el papel potencial de la negatividad de la EMR en la práctica clínica en la era moderna del tratamiento de la LLC (AU)

Minimal residual disease (MRD) assessment is an important endpoint in the treatment of chronic lymphocytic leukaemia (CLL). It is highly predictive of prolonged progression-free survival (PFS) and overall survival and could be considered a surrogate for PFS in the context of chemoimmunotherapy based treatment. Evaluation of MRD level by flow cytometry or molecular techniques in the era of the new BCR and Bcl-2 targeted inhibitors could identify the most cost-effective and durable treatment sequencing. A therapeutic approach guided by the level of MRD might also determine which patients would benefit from an early stop or consolidation therapy. In this review, we discuss the different MRD methods of analysis, which source of tumour samples must be analysed, the future role of the detection of circulating tumour DNA, and the potential role of MRD negativity in clinical practice in the modern era of CLL therapy (AU)

Tofacitinib y otros inhibidores de las cinasas en el tratamiento de la psoriasis / Tofacitinib and Other Kinase Inhibitors in the Treatment of Psoriasis

Las proteínas cinasas desempeñan un papel fundamental en las vías de señalización intracelular implicadas tanto en la proliferación celular como en la inflamación. El mejor conocimiento de estas vías metabólicas, y del mecanismo patogénico de las señales intracelulares de la psoriasis, está provocando el desarrollo e investigación de un nuevo grupo de fármacos en el tratamiento de esta enfermedad y de otros procesos inflamatorios. Los inhibidores de las cinasas son moléculas de pequeño tamaño que van a permitir un tratamiento vía oral o tópico. El futuro papel de estos fármacos dentro del arsenal terapéutico de la psoriasis está todavía por determinar, ya que la mayoría de moléculas están en fases precoces de investigación. Su hipotético coste inferior al de los tratamientos biológicos pudiera favorecer su aprobación en los próximos años. Tofacitinib, un inhibidor de las cinasas Janus, es el fármaco con investigación más avanzada y resultados prometedores (AU)

Protein kinases play a crucial role in the intracellular signaling pathways involved in inflammation and cell proliferation. Advances in our understanding of these metabolic pathways and of the role played by intracellular signaling in the pathogenesis of psoriasis have led to research in this area and the development of a new class of drugs for the treatment of psoriasis and other inflammatory processes. Since kinase inhibitors are small molecules, oral and topical treatments are possible. The future role of these molecules in the therapeutic arsenal used to treat psoriasis is as yet unknown because in most cases they are still in the early stages of research. The fact that these drugs may cost much less than biologic therapies could favor their approval in coming years. Tofacitinib, a Janus kinase inhibitor, is the drug that has reached the most advanced stage of research and has shown the most promising results (AU)

Papel de la quinasa regulada por suero y glucocorticoides 1 en las alteraciones cardiacas producidas por la aldosterona en ratas / Role of serum and glucocorticoid regulated kinase 1 in cardiac alterations induced by aldosterone in rats

Introducción: La aldosterona contribuye al desarrollo de la hipertrofia cardiaca. La quinasa regulada por suero y glucocorticoides 1 (SGK-1) desempeña un papel central en el mecanismo de acción de la aldosterona. Objetivo Analizar las alteraciones cardiacas estructurales, funcionales, inflamatorias y oxidativas, así como la expresión del SGK-1, producidas por la administración de aldosterona+sal en ratas. Material y métodos Se utilizaron ratas macho Wistar (250g). Un grupo de animales recibió una dosis diaria de aldosterona 1mg/kg/día subcutánea (s.c.)+NaCl al 1% en el agua de bebida. Otro grupo de animales con hiperaldosteronismo inducido fue tratado con un antagonista de los receptores de mineralocorticoides, la espironolactona (200mg/kg/día, s.c.). Como controles se utilizaron animales a los que se les administró el vehículo (s.c.) y animales a los que se les administró espironolactona (200mg/kg/día, s.c.). El periodo de evolución fue de 21días. Se tomaron las siguientes medidas hemodinámicas: PAS, PAD, FC, pDfVI, PSVI, dP/dt+ y dP/dt-. Como índice de hipertrofia cardiaca se calculó el peso relativo del corazón. Se valoró (..) (AU)

Introduction: Aldosterone induces cardiac hypertrophy and it is known to induce serum and glucocorticoid regulated kinase 1 (SGK-1) gene expression. Aim: We aimed to evaluate structural, functional, inflammatory and oxidative alterations, aswell as serum and glucocorticoid regulated kinase1 (SGK-1) expression, produced in rat heartby aldosterone + salt administration. Treatment with spironolactone was evaluated to prove mineralocorticoids mediation. Matherial and methods: Male Wistar rats received aldosterone (1 mg/kg/day) + 1% NaCl for3 weeks. Half of the animals were treated with spironolactone (200 mg/kg/day). At the end of treatment hemodynamics were measured: SBP, DBP, LVEDP, LVSP, +dP/dt and ---dP/dt. Heartrelative weight was measured as cardiac hypertrophy index. mRNA expression of TGF- , CTGF,MMP2, TIMP2, TNF- ,IL-1 , p22phox, eNOS and SGK-1 were measured. Cardiac collagen content was measured by histological techniques. Results: SBP and DBP, LVSP and LVEDP were elevated (P < .05) in aldosterone + salt-treatedrats. ---dP/dt decreased (P < .05) in aldosterone + salt-treated rats, but +dP/dt was similar in all groups. Spironolactone normalized (P < .05) SBP, DBP, LVSP, LVEDP and ---dP/dt. Relative heart weight, collagen content, mRNA expression of TGF- , CTGF, MMP2, TIMP2, TNF- , IL-1 , p22phox, eNOS and SGK-1 were increased (P < .05) in aldosterone + salt-treated rats, being reduced by spironolactone (P < .05).Conlusions: SGK-1 might be a key mediator in the structural, functional and molecular cardiacalterations induced by aldosterone + salt in rats. All the observed changes and mediators are related with activation of mineralocorticoid receptors (AU)

Neurodegeneración con acúmulo cerebral de hierro / Neurodegeneration with brain iron accumulation

Introducción. Las alteraciones en el metabolismo del hierro se han relacionado con diversas enfermedades neurodegenerativas, en algunas de ellas se trata del principal elemento de la enfermedad mientras que en otras, como la enfermedad de Alzheimer o Parkinson, se ha descrito su alteración pero no se conoce su significado fisiopatológico exacto. Objetivo. Revisión bibliográfica sobre el conocimiento actual de las enfermedades que cursan con depósitos encefálicos de hierro. Desarrollo. Se denomina neurodegeneración asociada a depósito de hierro (NAEH), a un grupo heterogéneo de enfermedades hereditarias (la mayor parte de ellas autosómicas recesivas) que cursan con depósitos de hierro en determinadas áreas cerebrales. La causa más frecuente es la mutación en el gen PANK2, recibiendo el nombre de Neurodegeneración asociada a Pantotenatocinasa (NAPC). La descripción inicial corresponde al síndrome de Hallervorden-Spatz. El cuadro clínico incluye manifestaciones motoras y deterioro psicomotor con una evolución progresiva hasta la incapacidad y fallecimiento del paciente. La resonancia magnética muestra alteraciones características afectando fundamentalmente al globo pálido. También se incluyen dentro de la NAEH la Neuroferritinopatia, la aceruloplasminemia y algunas formas asociadas a mutaciones en el gen PLA2G6, enfermedades que comparten algunas características clínicas y la presencia de alteraciones en la RM aunque con diferencias entre ellas. Conclusiones. El conocimiento de las distintas alteraciones genéticas ha permitido una mejor clasificación nosológica de la NAEH. Tanto la clínica como el patrón de alteraciones en RM pueden resultar de utilidad en el diagnóstico. Por el momento no se dispone de tratamientos que modifiquen el curso de la enfermedad (AU)

Introduction. Alterations in iron metabolism have been related with several neurodegenerative diseases. In some cases it is the main element of the disease while in others, such as Alzheimer's or Parkinson’s disease, its alteration has been reported but its exact pathophysiological significance remains unknown. Aims. The aim of the study was to carry out a review of the literature on the current knowledge about diseases that are accompanied by deposits of iron in the brain. Development. The term neurodegeneration with brain iron accumulation (NBIA) is used to refer to a heterogeneous group of hereditary (mostly autosomal recessive) diseases that are accompanied by deposits of iron in certain areas of the brain. The most frequent cause is a mutation in the PANK2 gene, which is called Pantothenate Kinase-Associated Neurodegeneration (PKAN). The initial description corresponds to Hallervorden-Spatz syndrome. The clinical picture includes motor manifestations and psychomotor deterioration with a progressive development until disability and the death of the patient. Magnetic resonance imaging shows characteristic alterations mainly involving the globus pallidus. NBIA also includes neuroferritinopathy, aceruloplasminemia and some forms associated to mutations in the PLA2G6 gene, diseases that share certain clinical characteristics, and the presence of alterations in the MRI scan, although there are differences from one to another. Conclusions. Understanding the different genetic alterations has made it possible to achieve a better nosological classification of NBIA. Both the clinical features and the pattern of alterations in MRI can be useful in the diagnosis. For the time being there are no treatments that modify the course of the disease (AU)

Non-small-cell lung cancer harbouring mutations in the EGFR kinase domain

Key "driver" mutations have been discovered in specific subgroups of non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients. Activating mutations in the form of deletions in exon 19 (del 19) or the missense mutation L858R in the tyrosine kinase domain of the epidermal growth factor receptor (EGFR) predict outcome to EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) such as gefitinib and erlotinib. Pooled data from several phase II studies show that gefitinib and erlotinib induce responses in over 70% of NSCLC patients harbouring EGFR mutations, with progression-free survival (PFS) ranging from 9 to 13 months and median survival of around 23 months. Two studies in Caucasian and Asian patients have confirmed that these subgroups of patients attain response rates of 70% with erlotinib and ge- fitinib, including complete responses, PFS up to 14 months and median survival up to 27 months. These landmark outcomes have been accompanied by new challenges: the additional role of chemotherapy and the management of tumours with the secondary T790M mutation that confers resistance to EGFR TKIs. Mechanisms of resistance to reversible EGFR TKIs should be further clarified and could be related to modifications in DNA repair. The presence of double mutations (T790M plus either L858R or del 19) at the time of diagnosis could be much more frequent than originally thought. The sensitivity to EGFR TKIs could be greatly influenced by the expression of genes involved in the repair of DNA double-strand breaks by homologous recombination and non-homologous end joining (AU)

Factores moleculares pronósticos relacionados con el control del ciclo celular en el cáncer de mama. Situación actual / Molecular prognostic factors related to cell cycle in breast cancer. Current situation

El cáncer de mama es una de las enfermedades malignas más frecuentes en las mujeres. Su incidencia se ha ido incrementando cada año hasta considerarse un problema sanitario de características epidémicas. Alrededor de un 15% de las mujeres desarrolla cáncer de mama a lo largo de su vida. En los últimos años se ha realizado una gran cantidad de trabajos sobre los factores de riesgo y pronósticos de esta enfermedad. En esta revisión de la bibliografía científica, se presenta el estado actual de los factores pronósticos relacionados con la regulación del ciclo celular en el cáncer de mama (AU)

Breast cancer is one of the most common malignancies among women. The incidence of this disease has been increasing yearly and it could now be considered an epidemic disease. Approximately 15% of women will develop this kind cancer during their lifetime. In the last few years, multiple studies have been carried out on the risk and prognostic factors of breast cancer. We provide a review of the scientific literature on the current situation of molecular prognostic factors for breast cancer related to cell cycle control (AU)

Metabolic interactions between D-glucose and D-fructose in pancreatic islets

No disponible

Role of insulin in the biology of the fetal brown adipocyte

No disponible