Hiperglucemia en ayunas y polimorfismo en el promotor de la glucoquinasa (rs1799884) / Fasting hyperglycaemia and polymorphism in glucokinase promoter (rs1799884)

La glucoquinasa es uno de los principales reguladores de la glucemia plasmática en ayunas. Numerosas mutaciones en el gen de la glucoquinasa (GCK) se han identificado como base molecular de la diabetes monogénica. Recientemente se han descrito polimorfismos en su promotor que se asocian a incrementos en la glucemia plasmática en ayunas. Se presenta a un niño de 7 años y 7 meses con sobrepeso y antecedentes de diabetes en dos generaciones previas. En la sobrecarga oral de glucosa presentó alteración de la glucemia en ayunas y a las 2h, con respuesta de insulina elevada. Las alteraciones analíticas mejoraron tras pérdida ponderal manteniendo una discreta hiperglucemia en ayunas. El estudio de las diabetes monogénicas más frecuentes, MODY subtipos 1, 2 y 3, fue negativo, encontrándose la variante alélica (G/A) en el polimorfismo rs1799884, localizado en el promotor de GCK (AU)

Glucokinase is one of the most important regulators of fasting glucose levels. There are several mutations in the glucokinase gene (GCK) which are linked with monogenic diabetes. Recently, a polymorphism in its promoter has been described, which is associated with impaired fasting glucose levels. We present a 7 years and 7 months old boy with overweight and a familial background of diabetes in two previous generations. In the oral glucose tolerance test, he had impaired fasting glucose levels and after two hours, with a high insulin response. Laboratory abnormalities improved after weight loss, but he maintains a slight fasting hyperglycaemia. The molecular study of the most common monogenic diabetes forms, MODY subtypes 1, 2, and 3, was negative. The allelic variant G/A was however detected at the GCK promoter polymorphism rs1799884 (AU)

Diabetes monogénicas: enfoque diagnóstico y tipos más frecuentes / Monogenic diabetes: diagnosis and clinical characteristics

Aunque las formas más frecuentes de diabetes mellitus (DM), las DM tipo 1 y 2, son poligénicas, se han descrito formas monogénicas. Éstas son debidas a mutaciones en un solo gen y se asocian a una disfunción importante de la célula beta o a una resistencia grave a la insulina. El diagnóstico debe plantearse en caso de diabetes neonatal transitoria o permanente, diabetes familiar, síndromes de resistencia intensa a la insulina, cuadros de hiperglucemia estable o casos peculiares que no se engloben bien en las DM tipo 1 y 2. Asimismo, el estudio genético debe estar clínicamente bien dirigido. La diabetes monogénica comprende la diabetes tipo MODY, la diabetes neonatal, la diabetes mitocondrial, las formas de diabetes asociadas a defectos del receptor de la insulina y las lipodistrofi as familiares. El diagnóstico genético molecular ya es posible actualmente, y permite determinar la respuesta al tratamiento y adelantar el pronóstico. La forma más frecuente de diabetes monogénica es la diabetes tipo MODY, que comprende siete subtipos que se caracterizan por un defecto en la secreción de insulina. El MODY 2, con hiperglucemia leve en ayunas, rara vez requiere tratamiento farmacológico. El MODY 3 (con mutaciones en el HNF-1a) y el MODY 1 (con mutaciones en el HNF-4a) responden bien a dosis bajas de sulfonilureas. Las formas de diabetes neonatal causadas por mutaciones en los genes Kir6.2 y SUR pueden controlarse también con sulfonilureas en dosis elevadas. El MODY 5 (con mutaciones en el HNF- 1b) suele precisar metformina o insulina y no responde a sulfonilureas. En resumen, es muy importante el diagnóstico genético, pues permite individualizar el tipo de tratamiento

Although type 1 and type 2 diabetes are polygenic disorders, several monogenic forms have been identified. Monogenic diabetes results from one or more mutations in a single gene. It is associated with severe b-cell dysfunction or with severe resistance to insulin action. This diagnosis should be considered in any diabetic patient with neonatal diabetes, familial diabetes or mild hyperglycemic syndromes and in any patient who has features inconsistent with the current diagnosis of type 1 or 2 diabetes. For specifi c genetic testing, clinical guidance is required. These forms of diabetes include maturity-onset diabetes of the young (MODY), mitochondrial diabetes, transient and permanent neonatal diabetes, diabetes due to mutations in the insulin receptor gene and familial lipodystrophies. The molecular genetic diagnosis is now possible, and is critical in determining the response to treatment and providing insight regarding inheritance and prognosis. MODY is comprised of a group of seven different forms of monogenic diabetes, characterized by insulin secretion defects in pancreatic b cells. Mild fasting hyperglycemia caused by heterozygous GCK mutations (MODY2) rarely requires pharmacological treatment, whereas patients with mutations in genes encoding the transcription factors HNF- 1a (MODY3) and HNF-4a (MODY1) seem to have a marked sensitivity to low doses of sulfonylureas. Patients with neonatal diabetes due to Kir 6.2 and SUR mutations can also be effectively controlled with highdose sulfonylureas. Patients with HNF-1b mutations (MODY5) usually rapidly require metformin or insulin and are not sensitive to sulfonylureas. In summary, the identification of the genetic subtype is important because it allows the possibility of individualizing therapy

Diabetes monogénica neonatal y en la edad pediátrica / Monogenic diabetes during the neonatal period and in the pediatric patient

La diabetes neonatal (DN) es una entidad rara cuya incidencia se sitúa aproximadamente en un caso por cada 300.000-400.000 recién nacidos vivos. Si bien la enfermedad se desarrolla en los primeros días o semanas de vida, en el 50% de los niños remite en los primeros años (diabetes neonatal transitoria [DNT]), mientras que en otros casos la diabetes requerirá tratamiento a lo largo de toda la vida (diabetes neonatal permanente [DNP]). Algunos pacientes con DNT en remisión recidivan con posterioridad, principalmente en la pubertad o durante el embarazo. Si comparamos los pacientes con DNT frente a aquellos con DNP, es más probable que los primeros presenten mayor retraso en el crecimiento intrauterino, se diagnostiquen más tempranamente, no presenten cetoacidosis y sus requerimientos iniciales de insulina sean menores. Sin embargo, teniendo en cuenta que existe un gran solapamiento entre ambas patologías, no es posible distinguirlas completamente utilizando exclusivamente el criterio clínico. La DN parece no relacionarse con alteraciones autoinmunes en la mayoría de los casos. Asimismo, se han descrito algunos síndromes asociados -principalmente a DNP- que sólo pueden ser caracterizados a nivel molecular; así, por ejemplo, se han identificado alteraciones en los genes KCNJ11 y ABCC8, que codifican para las subunidades Kir6.2 y SUR1 de los canales pancreáticos de potasio sensibles al ATP (KATP) implicados en la regulación de la secreción insulínica, en un 33-50% de los pacientes con DNP. Los estudios moleculares de las anomalías en el cromosoma 6 (observadas en más de un 60% de las DNT) y de los genes KCNJ11 y ABCC8 son una buena herramienta para distinguir las DNT y las DNP en el periodo neonatal. Este aspecto tiene asimismo una gran importancia terapéutica, dado que los pacientes con mutaciones en los genes KCNJ11 y ABCC8 pueden sustituir el tratamiento con insulina por sulfonilureas. Teniendo en cuenta que es muy frecuente la recurrencia de los pacientes diagnosticados de diabetes neonatal «transitoria», es imprescindible su seguimiento a lo largo de la vida

Neonatal diabetes is a rare condition occurring in one per 300,000-400,000 live births. The disease develops in the fi rst days/weeks of life, although 50% of the cases go into remission in a matter of a few years (transient neonatal diabetes [TND]). However, in other cases, diabetes persists and requires lifelong treatment (permanent neonatal diabetes [PND]). Some patients with TND in remission relapse later on to a state of permanent diabetes at times of metabolic stress, such as puberty or pregnancy. Compared to patients with PND, those with TND are more likely to have intrauterine growth retardation, are diagnosed earlier and are less likely to develop ketoacidosis. Moreover, their initial insulin requirements are lower. However, there is considerable overlap between the two groups and, thus, TND cannot be distinguished from PND on the basis of clinical features alone. Very early onset of diabetes mellitus seems to be unrelated to autoimmunity in most instances. A number of conditions are associated with PND, some of which have been characterized only at the molecular level. Among these, the very recently described mutations in the KCNJ11 and ABCC8 genes, encoding the Kir6.2 and SUR1 subunit of the pancreatic KATP channel involved in regulation of insulin secretion, have been identifi ed in one third to one half of the patients with PND. Molecular analysis of chromosome 6 anomalies (found in more than 60% of the cases of TND) and the KCNJ11 and ABCC8 genes provides a tool to differentiate between TND and PND during the neonatal period. This analysis also has potentially important therapeutic consequences, since those patients with mutations in the KCNJ11 and ABCC8 genes can be switched from insulin therapy to sulfonylureas. Recurrent diabetes is common in patients with "ransient" neonatal diabetes mellitus and, consequently, prolonged follow-up is imperative

La contribución de la diabetes tipo MODY a nuestros conocimientos sobre los mecanismos moleculares que intervienen en la diabetes tipo 2 / The contribution of MODY diabetes to our understanding of molecular mechanisms involved in type 2 diabetes

Naturity onset diabetes of the young (MODY) es una forma autosómica dominante de diabetes resultante de mutaciones de los genes de las células beta pancreáticas. En cambio, la diabetes tipo 2 (DT2) es una enfermedad multifactorial de comienzo tardío en la que los factores ambientales y los genéticos son importantes en su desarrollo, y la disfunción de las células beta y la resistencia a la insulina lo son en su fisiopatología. Aunque son escasas las similitudes fenotípicas existentes entre MODY y DT2, en ambas existe disfunción de las células beta, y en estudios recientes se ha demostrado que variantes comunes de los genes MODY, son excelentes genes candidatos para la susceptibilidad a la DT2. Se revisan las pruebas acerca de las variantes comunes de los genes MODY que predisponen a la DT2. De entre los genes MODY que se han analizado a fondo, existen pruebas convincentes de que las variantes de HNF1α, HNF4α, IPF1 y glucocinasa predisponen a la DT2 o influyen sobre un rasgo afín a la diabetes. Se concluye que los genes MODY son unos excelentes genes candidatos para la diabetes tipo 2, y que es necesario investigar con profundidad los genes MODY en la DT2 (AU)

Maturity onset diabetes of the young (MODY) is a young-onset, autosomal dominant form of diabetes, resulting from mutations in pancreatic beta-cell genes. In contrast, type 2 diabetes (T2D) is a late-onset, multi-factorial disease, with both environmental and genetic factors important in its development and both beta-cell dysfunction and insulin resistance important in its pathophysiology. Although there is limited phenotypic similarity between MODY and T2D, both show beta-cell dysfunction, and recent studies have demonstrated that common variation in MODY genes are excellent T2D susceptibility candidate genes. Here we review the evidence for common variants of MODY genes predisposing to T2D. Of the MODY genes that have been extensively analysed, there is convincing evidence that variants of HNF1α, HNF4α, IPF1 and glucokinase predispose to T2D or affect a diabetes related trait. We conclude that MODY genes are excellent candidate genes for Type 2 diabetes and further comprehensive analysis of the MODY genes in T2D is required (AU)

Defectos genéticos de la glucocinasa y alteraciones del metabolismo hidrocarbonado / Defects in the glucokinase gene and alterations in carbohydrate metabolism

La glucocinasa es una enzima fosforilante que controla la entrada de glucosa a la ruta glucolítica catalizando la transferencia de un fosfato desde el adenosintrifosfato a la glucosa, para dar lugar a la glucosa-6-fosfato en la primera y limitante reacción de la glucólisis. Debido a sus características cinéticas y funcionales, se considera el sensor de la glucosa sanguínea en los tejidos donde se expresa. En la célula ß pancreática gobierna la secreción de insulina estimulada por la glucosa; en la célula * pancreática está implicada en la secreción de glucagón, y en el hepatocito es de gran importancia en la capacidad de almacenamiento de glucógeno. El papel que desempeña la glucocinasa en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa es de tal importancia que mutaciones en el gen que codifica por la enzima glucocinasa van a dar lugar a cuadros patológicos, que abarcan desde diabetes mellitus neonatal permanente de carácter grave y con necesidad de tratamiento insulínico desde el primer día de vida, hasta hipoglucemia hiperinsulinémica familiar de carácter muy grave y refractaria a tratamiento quirúrgico. No obstante, la forma más común de presentación de la patología de la glucocinasa es como diabetes monogénica MODY (maturity onset diabetes of the young) 2, de carácter leve. La reciente descripción de un activador alostérico de la glucocinasa demuestra que esta enzima puede ser una diana adecuada para compuestos que actúen sobre ella y sobre su funcionalidad para el tratamiento de la diabetes (AU)

Glucokinase is a phosphorylating enzyme that controls the entry of glucose to the glycolytic pathway by catalyzing the transfer of a phosphate group from ATP to glucose to produce glucose-6-phosphate in the first and limiting reaction of glycolysis. Because of its kinetic and functional characteristics, glucokinase is considered as a blood glucose sensor in the tissues in which it is expressed. In pancreatic b cells it governs insulin secretion stimulated by glucose, in pancreatic a cells it is involved in glucagon secretion and in hepatocytes it is highly important in glycogen storage capacity. Because of the importance of glucokinase in maintaining glucose homeostasis, mutations in the gene coding for the glucokinase enzyme give rise to diseases that range from permanent severe neonatal diabetes mellitus requiring insulin treatment from the first day of life to severe familial hyperinsulinemic hypoglycemia refractory to surgical treatment. Nevertheless, the most common form of presentation of glucokinase defects is mild monogenic diabetes (MODY 2). The recent description of an allosteric glucokinase activator demonstrates that this enzyme could be a suitable target for compounds that act on it and on its functionality in the treatment of diabetes (AU)

Exploración clínica, funcional y molecular de la diabetes tipo MODY en la práctica clínica / Clinical, functional and molecular investigation of MODY diabetes in clinical practice

La diabetes tipo MODY (maturity onset diabetes of the young) es una enfermedad monogénica para la cual se han descrito 6 genes responsables. Esta heterogeneidad genética se traduce en importantes diferencias clínicas y fisiológicas que condicionan su presentación, evolución y tratamiento. Estas características se han podido poner de manifiesto en los 2 tipos de MODY más prevalentes: MODY 2 y MODY 3. Los pacientes con mutaciones en el gen de la glucocinasa tienen una hiperglucemia que se mantiene estable durante mucho tiempo, no suelen necesitar tratamiento especial y no presentan complicaciones. Por el contrario, las mutaciones en el gen del factor nuclear hepático 1α comportan un deterioro progresivo de la secreción de la célula β pancreática, con el consiguiente incremento de la glucemia plasmática. A partir de estos datos y atendiendo a la complejidad del estudio genético, en este capítulo se revisan los estudios bioquímicos y funcionales que pueden aportar datos previos y orientar el estudio molecular (AU)

MODY diabetes is a monogenic disease. Six genes have been found to cause this entity. This genetic heterogeneity translates into significant clinical and physiological differences that affect its presentation, outcome and treatment. These characteristics have been revealed in the two most prevalent forms of MODY: MODY 2 and MODY 3. Patients with mutations in the glucokinase gene show hyperglycemia that remains stable over long periods, do not usually require specific treatment and do not develop complications. In contrast, mutations in hepatic nuclear factor (HNF)-1α produce progressive deterioration in pancreatic β cell secretion with a consequent increase in plasma glycemia. Based on these data and bearing in mind the complexity of genetic study, the present article reviews the biochemical and functional studies that provide previous data and guide molecular study (AU)

Heterogeneidad de MODY y conducta clínica. ¿Diferentes genes como guía de distintos enfoques? / Clinical heterogeneity and clinical management of MODY. Different genes guiding different approaches?

Maturity onset diabetes of the young (MODY) es una forma familiar de diabetes no cetósica que usualmente aparece en niños, adolescentes o adultos jóvenes a consecuencia de defectos de la secreción insulínica que se heredan en forma de rasgo autosómico dominante. MODY no constituye una entidad nosológica única, sino que presenta heterogeneidad genética, metabólica y clínica. Las mutaciones en 6 genes ocasionan la mayoría de los casos de MODY. La presentación clínica de los diferentes subtipos de MODY difiere en diversos aspectos, especialmente en cuanto a la gravedad y curso natural del defecto de secreción insulínica y la consiguiente hiperglucemia, así como al riesgo de complicaciones microvasculares de la diabetes. Además, el espectro clínico de MODY es más amplio que el descrito inicialmente y podría incluir la afectación multiorgánica, además de la diabetes. En esta revisión debatimos la heterogeneidad y genética de MODY y las consecuencias sobre el tratamiento de la diabetes (AU)

MODY is a familial form of non-ketotic diabetes that usually develops in childhood, adolescence or young adulthood as a consequence of insulin-secretion defects inherited as an autosomal dominant trait. MODY is not a single entity and presents genetic, metabolic and clinical heterogeneity. Most cases of MODY are caused by mutations in six genes. The clinical presentation of the different MODY subtypes differs in several respects, notably in the severity and natural course of the insulin secretion defect and associated hyperglycemia, and in the risk of microvascular complications of diabetes. Moreover, the clinical spectrum of MODY is wider than initially described and might include multiorgan involvement in addition to diabetes. In this review we discuss the phenotypic heterogeneity associated with the genetic heterogeneity of MODY and the implications for the treatment of diabetes (AU)

Diabetes mellitus en la edad pediátrica: diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 y MODY / Diabetes mellitus in the pediatric age group: type 1 diabetes, type 2 diabetes and MODY

La diabetes mellitus es una de las patologías crónicas más frecuentes de la edad pediátrica. Se caracteriza por la existencia de hiperglucemia en ayunas y postingesta, y es secundaria a una deficiente secreción o acción de la insulina. La diabetes no es una enfermedad única, sino que engloba a un grupo heterogéneo de alteraciones con distinto patrón genético, así como diversas causas etiológicas y mecanismos fisiopatológicos. En la infancia predomina la diabetes tipo 1, autoinmune, ligada al complejo principal de histocompatibilidad, con poca carga familiar, de comienzo agudo y predominio en la pubertad, aunque su incidencia se ha incrementado por debajo de los 5 años. El diagnóstico se basa en la presencia de marcadores de autoinmunidad e insulinopenia. La diabetes tipo 2, cuya presencia va aumentando junto al incremento de la obesidad en la edad pediátrica, se da sobre todo en ciertas etnias, en la pubertad, de predominio en mujeres y en sujetos con marcadores de insulinorresistencia. Hasta el 25% se diagnostica en cetosis, presenta concentraciones normales o altas de insulina y ausencia de marcadores de inmunidad. Por último, la diabetes tipo MODY (maturity onset diabetes of the young) se caracteriza por una herencia autosómica dominante, insulinopenia, ausencia de obesidad y de marcadores tanto de insulinorresistencia como de inmunidad. En la edad pediátrica se expresa el MODY 2, que se manifiesta desde el nacimiento con hiperglucemia leve sin necesidad de tratamiento, y el MODY 3 y 1, que pueden expresarse en la pubertad y, en general, se controlan con dieta o antidiabéticos orales. Es importante un diagnóstico adecuado del tipo de diabetes, pues éste comportará diferentes actitudes terapéuticas (AU)

Diabetes mellitus is one of the most frequent chronic diseases in the pediatric age group. It is characterized by fasting and post-ingestion hyperglycemia and is secondary to impairment in insulin secretion or insulin action. Diabetes is not a single entity but includes a heterogeneous group of alterations with distinct genetic pattern, as well as different etiologies and physiopathologic mechanisms. The main form of diabetes in childhood is autoimmune, HLA-linked, type 1 diabetes, with low familial risk. Onset is usually acute and occurs mainly in puberty, although the incidence has increased in children aged less than 5 years. Diagnosis is based on markers of autoimmunity and insulinopenia. Type 2 diabetes, which, together with obesity, is on the increase in the pediatric age group, occurs especially in certain ethnic groups, in puberty, mainly in women and in individuals with markers of insulin resistance. Up to 25% of patients who receive a diagnosis show ketosis, normal or high insulin levels and the absence of markers of immunity. Finally, MODY diabetes is characterized by an autosomal dominant pattern of inheritance, and the absence of obesity and of markers of insulin resistance and immunity. The MODY forms occurring in the pediatric age group are MODY 2, which manifests from birth with mild hyperglycemia not requiring treatment, and MODY 3 and 1, which can manifest in puberty and, in general, are controlled with diet or oral antidiabetic agents. Accurate diagnosis of the type of diabetes is essential since the therapeutic approach varies with each form (AU)

MODY y gestación. Consecuencias maternofetales / MODY and pregnancy. Maternofetal consequences

En los últimos años, paralelamente a la evolución de los conocimientos sobre las diferentes formas de diabetes tipo MODY (maturity onset diabetes of the young), han ido conociéndose datos específicos de este tipo de diabetes durante la gestación. En primer lugar, se conoce que la diabetes tipo MODY puede presentarse como diabetes mellitus gestacional y se dispone de datos (sesgados) sobre su prevalencia, que es baja (en grupos seleccionados de mujeres con diabetes gestacional, la prevalencia de MODY 2, que es una de las formas más frecuentes, no suele superar el 12%). Respecto al tratamiento durante la gestación, sabemos que las mutaciones de la glucocinasa de la madre y el feto tienen efectos aditivos y opuestos sobre el peso fetal, con lo que en estas mujeres sería deseable conocer el genotipo fetal para establecer los objetivos del tratamiento materno. Por último, las diabetes monogénicas tienen también un comportamiento específico respecto al riesgo de diabetes en la descendencia. Si bien por tratarse de enfermedades autosómicas dominantes el riesgo de transmisión es del 50%, la hiperglucemia intrauterina modula la diabetes en los hijos de forma diferente según el tipo de defecto. Así, mientras que en la forma MODY 3 la hiperglucemia intrauterina adelanta en unos 12 años el inicio de la diabetes en los hijos afectados, no se ha demostrado ningún efecto en el caso de la diabetes MODY 2 (AU)

In the last years we have increased our knowledge on MODY diabetes and we have also gained insight on the particularities of pregnancy in women with this type of diabetes. Firsty, we know that MODY diabetes can present as gestational diabetes mellitus (GDM) and we have (biased) data on its prevalence, which is low (in selected subgroups of women with GDM, the prevalence of MODY2, one of the more frequent subtypes, does not usually exceed 12%). Secondly, concerning treatment during pregnancy, we know that maternal and fetal glucokinase mutations have additive and opposite effects on birth weight, implying that determination of the fetal genotype in these women would be desirable to establish the goals of maternal therapy. Finally, monogenic diabetes also shows specific behavior in relation to the risk of diabetes in offspring. As in other autosomal dominant diseases, the risk of transmission is 50%; however, in addition, intrauterine hyperglycemia influences the risk of diabetes mellitus in offspring differently depending on the defect. In MODY3 diabetes, the age at presentation in affected offspring is 12 years earlier if exposed to intrauterine hyperglycemia, while a similar influence is not present in MODY2 (AU)