Estudio mutacional de EGFR y PIK3CA y de hipermetilación del promotor del gen BRCA1 en cáncer de mama tipo «triple negativo» / Study of the EGFR and PIK3CA mutations and BRCA1 promoter hypermethylation in «triple-negative» breast cancer

Introducción. El cáncer de mama es una enfermedad muy heterogénea a nivel clínico, morfológico y biológico, que se clasifica en diferentes subgrupos. El tipo «triple negativo» representa el 10-20% de todos los cánceres de mama, frecuentemente muestra expresión de marcadores basales, afecta a mujeres jóvenes y tiene mal pronóstico, sin una terapia dirigida. Material y método. Estudio retrospectivo de análisis de tres alteraciones moleculares (mutación de EGFR y PIK3CA e hipermetilación del promotor del gen BRCA1), mediante la técnica de pirosecuenciación, en 60 casos de cáncer de mama «triple negativo». Resultados. Un 28,33% de las pacientes fueron diagnosticadas con 50 o menos años, y el 16,67% progresaron por diseminación vía hematógena con metástasis viscerales y murieron (menos una) en un intervalo de entre 1-5 años desde el diagnóstico. En 5 de los 16 casos estudiados se encontró una mutación patogénica de BRCA. Inmunohistoquímicamente la mayoría eran tumores con alto índice proliferativo de Ki67 y un 73,33% eran «basal-like» por expresión de CK5/6 y/o EGFR. A nivel molecular, no se encontraron mutaciones activadoras de EGFR, aunque el 53,33% de los casos mostraron sobreexpresión inmunohistoquímica de EGFR. La mutación de PIK3CA se detectó en un 10% de casos, con predominio en exón20 y con coexpresión de receptores de andrógenos en la mitad de los casos. La hipermetilación de la región promotora del gen BRCA1 estaba presente en un 25% de los casos, coexistiendo en un caso con hipermetilación del estroma no tumoral y en dos con mutación patogénica del gen BRCA1. Conclusiones. El hallazgo de alguna alteración molecular específica, aunque sea infrecuente, puede plantear una posible diana terapéutica dirigida (AU)

Introduction. Breast cancer is a clinically, morphologically and biologically heterogeneous disease. It is classified in distinct subtypes. Triple-negative breast cancers represent approximately 10-20% of all breast cancers and often express basal markers. This type preferentially affects young women and has no specific therapy. Material and method. We conducted a retrospective study of three molecular alterations (the EGFR and PIK3CA mutations and BRCA1 promoter hypermethylation) by pyrosequencing in a series of 60 patients with a diagnosis of triple-negative breast cancer. Results. A total of 28.33% of patients were diagnosed at age 50 years or younger. Only 16.67% of patients had clinical progression due to haematological dissemination with visceral metastasis and all of them, except one, died from breast cancer between 1 and 5 years after diagnosis. The BRCA1 mutation was studied in 16 patients and a known pathogenic mutation was found in 5. Immunohistochemical study showed a high Ki67 proliferative index and 73.33% of carcinomas were basal-like due to CK5/6 and/or EGFR expression. Although we found no EGFR-activating mutations, EGFR overexpression was present in 53.33% of patients. The PIK3CA mutation was identified in 10% of patients, predominantly in exon 20 and with androgen receptor expression in half of these patients. BRCA1 promoter hypermethylation was observed in 25% of the patients. Only one of these patients exhibited BRCA1 hypermethylation of non-tumoural stroma and two showed a pathogenic mutation of the BRCA1 gene. Conclusion. The finding of specific molecular alterations, although infrequent, could suggest a possible directed therapeutic target (AU)

La inhibición de la PI3Kγ protege contra la miocardiopatía diabética en ratones / PI3Kγ inhibition protects against diabetic cardiomyopathy in mice

Introducción y objetivos: Las enfermedades cardiovasculares, incluida la miocardiopatía, son las principales complicaciones de la diabetes mellitus. Un conocimiento más profundo de los mecanismos moleculares que conducen a la miocardiopatía es crucial para el desarrollo de nuevos tratamientos. Se propuso la fosfoinosítido 3-cinasa gamma (PI3Kγ) como objetivo molecular contra la miocardiopatía diabética, dado el papel que desempeña la PI3Kγ en el remodelado cardiaco frente a la sobrecarga de presión. Dada la disponibilidad de un inhibidor farmacológico de este objetivo molecular, el GE21, se ha investigado la validez de nuestra hipótesis induciendo la diabetes a ratones con ablación genética de la PI3Kγ, o knock-in, para una PI3Kγ catalíticamente inactiva. Métodos: Se provocó la diabetes a los ratones empleando estreptozotocina. Se evaluó la función cardiaca mediante exámenes ecocardiográficos secuenciales, mientras que la fibrosis y la inflamación se evaluaron mediante examen histológico. Resultados: La diabetes mellitus indujo disfunción cardiaca en los ratones genéticamente intactos (wild-type). La disfunción sistólica se previno completamente y la diastólica parcialmente, tanto en ratones con PI3Kγ inactivada como ratones sin actividad de cinasa. La disfunción cardiaca se recuperó en la misma medida administrando el inhibidor de la PI3Kγ GE21, de manera dependiente de la dosis. Estas acciones de inhibición genética o farmacológica de la PI3Kγ se asociaron con una reducción de la fibrosis y la inflamación en el corazón diabético. Conclusiones: Nuestro estudio demuestra un papel fundamental de la PI3Kγ en la miocardiopatía diabética en ratones y el efecto beneficioso de la inhibición farmacológica de la PI3Kγ; destaca su potencial como estrategia prometedora para el tratamiento clínico de las complicaciones cardiacas de los pacientes diabéticos (AU)

Introduction and objectives: Cardiovascular diseases, including cardiomyopathy, are the major complications in diabetes. A deeper understanding of the molecular mechanisms leading to cardiomyopathy is critical for developing novel therapies. We proposed phosphoinositide3-kinase gamma (PI3Kγ) as a molecular target against diabetic cardiomyopathy, given the role of PI3Kγ in cardiac remodeling to pressure overload. Given the availability of a pharmacological inhibitor of this molecular target GE21, we tested the validity of our hypothesis by inducing diabetes in mice with genetic ablation of PI3Kγ or knock-in for a catalytically inactive PI3Kγ. Methods: Mice were made diabetic by streptozotocin. Cardiac function was assessed by serial echocardiographic analyses, while fibrosis and inflammation were evaluated by histological analysis. Results: Diabetes induced cardiac dysfunction in wild-type mice. Systolic dysfunction was completely prevented, and diastolic dysfunction was partially blocked, in both PI3Kγ knock-out and kinase-dead mice. Cardiac dysfunction was similarly rescued by administration of the PI3Kγ inhibitor GE21 in a dose-dependent manner. These actions of genetic and pharmacological PI3Kγ inhibition were associated with a decrease in inflammation and fibrosis in diabetic hearts. Conclusions: Our study demonstrates a fundamental role of PI3Kγ in diabetic cardiomyopathy in mice and the beneficial effect of pharmacological PI3Kγ inhibition, highlighting its potential as a promising strategy for clinical treatment of cardiac complications of diabetic patients (AU)