Synthesis and cytotoxic activity of per-acetylated and halogenated derivatives of nucleosides in breast cancer cells / Síntesis y evaluación citotoxica de derivados halogenados y peracetylados de nucleósidos en celulas de cancer de mama

Objectives. To make the synthesis of halogenated derivatives on the nitrogenous base and their respective acyl ester and amide type derivatives for all hydroxyl and amine groups of the uridine and cytarabine nucleosides, and evaluate cytotoxicity against breast cancer cell line. Methods. First, it was accomplished the halogenation reaction on the 5-position of the nitrogenous base, subsequently, the ester and amide derivatives were performed for all hydroxyl and amine group present in the nucleosides. Besides, the uridine acetonide derivatives as prepared by acid catalysis. The products were characterized by nuclear magnetic resonance spectroscopy (1H RMN y 13C RMN) and mass spectrometry in positive mode by direct injection. Derivatives were evaluated in Chinese hamster ovary (CHO-K1) and human breast cancer (MCF-7) cell lines. Results. The four derivatives were obtained with chlorine and bromine for the uridine and cytarabine, respectively, their respective per-acetylated derivatives, the per-acetylated nucleoside and the uridine. acetonide; the compounds were obtained with efficiency over 90%. The per-acetylated nucleosides and the halogenated and per-acetylated derivatives did not show inhibitory effects on cell viability in MCF-7 cell line. However, the per-acetylated and halogenated derivatives presented a higher cytotoxic activity than their respective per-acetylated nucleoside. The uridine 3',4'-acetonide showed a significant cytotoxicity on both cell lines. Conclusions. The per-acetylated nucleoside, and the respective halogenated derivatives with chlorine and bromine were obtained with high yields, nevertheless, these compounds did not exhibit a significant anti-proliferative activity (p˂0.05), possibly due to a low intra-cellular activation

Objetivos: Sintetizar derivados halogenados sobre la base nitrogenada, sus respectivos derivados tipo éster o amida de todos los grupos hidroxilo y amina presentes en los nucleósidos uridina y citarabina, y evaluar su actividad citotóxica sobre una línea celular de cáncer de mama. Metodología: primero se realizó la reacción de halogenación en la posición 5 de la base nitrogenada, posteriormente se formaron los ésteres y amidas de todos los grupos hidroxilos y amino presentes en los nucleósidos. Además, se preparó el derivado acetónido con catálisis ácida. Los compuestos se caracterizaron por espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN 1H y RMN 13C) y espectrometría de masas por inyección directa en modo positivo. Los derivados se evaluaron sobre líneas celulares de tumor de Ovario de Hámster Chino (CHO) y de cáncer de mamá (MCF-7). Resultados: Se obtuvieron 4 derivados mono-halogenados con cloro y bromo de la uridina y citarabina, respectivamente, sus respectivos derivados per-acetilados, los nucleósidos per-acetilados y el acetónido de la uridina; los compuestos se obtuvieron con rendimientos superiores a 90%. Los nucleósidos per-acetilados, y los derivados per-acetilados y halogenados no exhibieron una inhibición significativa de la viabilidad celular en ambas líneas celulares, sin embargo, de estos, los derivados per-acetilados y halogenados presentaron mayor actividad citotóxica que los respectivos nucleósidos per-acetilados. El derivado acetónido de la uridina mostró citotoxicidad significativa sobre ambas líneas celulares. Conclusiones: se obtuvieron los nucleósidos per-acetilados y los respectivos derivados clorados y bromados de estos, con rendimientos altos, sin embargo, estos compuestos no exhibieron una actividad anti-proliferativa significativa (p ˂ 0,05), posiblemente debido a una baja activación intra-celular de los nucleósidos

Synthesis and cytotoxic activity of tri-acyl ester derivatives of uridine in breast cancer cells / Síntesis y actividad citotóxica de derivados triesterificados de la uridina en células de cáncer de mama

Aims: Synthesize tri-acyl ester derivatives of uridine, and evaluate its cytotoxicity against breast cancer cells line. Methods: The tri-esterified uridine derivatives were obtained through Steglich esterification reaction by fatty and aromatic acids, and with acetic anhydride. An acetonide derivative from uridine was prepared with acid catalysis. Compounds were characterized by NMR spectroscopy (1H NMR and 13C NMR), and mass spectrometry. Derivatives were assessed in chinese hamster ovary (CHO-K1) and human breast cancer (MCF-7) cell lines. Results: Five tri-acyl ester derivatives of uridine were obtained one acetic acid, three fatty acids (myristic acid, stearic acid and oleic acid) with an aromatic acid. The uridine per-acetylated and uridine acetonide were obtained in high yields, however, the tri-acyl ester derivatives of uridine with fatty and aromatic acids were obtained in moderate and low yields, respectively. The acetonide and compounds 2 and 3 exhibited a cell viability inhibition significant on both cell lines to the higher concentration. Conclusions: Esterification method with coupling agents allowed obtained tri-acyl ester uridine derivatives with aliphatic and aromatic acids. However, significant cytotoxic activity (p<0.05) for uridine and its derivatives was not observed

Objetivos: Sintetizar derivados triesterificados de la uridina y evaluar su citotóxicidad sobre una línea celular de cáncer de mama. Métodos: Se prepararon derivados triesterificados de la uridina mediante la esterificación de Steglich para los ácidos grasos y aromáticos, y con anhídrido acético. Además se preparó el derivado acetonido mediante catálisis ácida. Los compuestos se caracterizaron por espectroscopia de RMN (RMN 1H y RMN 13C), y espectrometría de masas. Los derivados se evaluaron sobre líneas celulares de tumor de ovario de hámster chino (CHO) y de cáncer de mamá (MCF-7). Resultados: Se obtuvieron cinco derivados triesterificados de la uridina, uno con ácido acético, tres con ácidos grasos (ácido mirístico, ácido esteárico y ácido oleico) y uno con ácido aromático. Los derivados de uridina per-acetilada y acetonido se obtuvieron con rendimientos altos, sin embargo los derivados con ácidos grasos y aromático, se obtuvieron con rendimientos moderados y bajo, respectivamente. El acetonido y los compuestos 2 y 3, exhibieron inhibición significativa de la viabilidad celular sobre ambas líneas a la concentración más alta evaluada. Conclusiones: El método de esterificación con agentes de acoplamiento utilizado, permitió obtener derivados triesterificados de la uridina con ácidos grasos y aromáticos. No se observó actividad citotóxica significativa (p<0,05) para la uridina y sus derivados

The relationship between RRM1 gene polymorphisms and effectiveness of gemcitabine-based first-line chemotherapy in advanced NSCLC patient

Purpose: Chemotherapy with platinum compounds and gemcitabine is frequently used in first-line treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients in which tyrosine kinase inhibitors (EGFR or ALK) cannot be administered. Unfortunately, less than half of the patients achieve the benefit from chemotherapy. Gemcitabine is an analog of deoxycytidine (pyrimidine antimetabolite) with antitumor activity. The excess of deoxycytidine synthesized by RRM1 enzyme activity may be a cause of competitive displacement of gemcitabine, which reduces the efficacy of this cytostatic. The aim of this study was to determine the association between single nucleotide polymorphisms (SNPs) of the RRM1 promoter (-37C[A, -524C[T) and the effectiveness of first-line chemotherapy based on platinum compounds and gemcitabine in NSCLC PATIENTS: PATIENTS AND METHODS: SNPs were determined by SNaPshot PCR in DNA isolated from peripheral blood of 91 NSCLC PATIENTS: RESULTS: The median progression-free survival (PFS) was significantly longer in carriers of AA (-37C[A) as well as CC (-524C[T) genotype of RRM1 compared to patients with other genotypes (10.5 vs 3.5 months, p = 0.0437; HR = 2.17, 95 % CI 1.02-4.62 and 10.5 vs 3.5 months, p = 0.0343; HR = 2.12, 95 % CI 1.06-4.27). In addition, the CC genotype carriers (-37C[A) showed a significant increase in the risk of shortening overall survival (OS) in comparison to patients with AA or AC genotypes (9.5 vs 18 months, p = 0.0193; HR = 2.13, 95 % CI 1.13-4.03). CONCLUSIONS: Presence of rare AA (-37C[A) and CC (-524C[T) genotypes of the RRM1 may be favorable predictive factors for chemotherapy with platinum compounds and gemcitabine in NSCLC patients

No disponible

Síntesis y actividad citotóxica de conjugados de la uridina con triterpenos en células de cáncer de mama / Synthesis and cytotoxic activity of conjugates of the uridine with triterpenes on breast cancer cells

Objetivos: Sintetizar conjugados del acetónido de la uridina con triterpenos (colesterol y 3β-5α,8α- endoperoxido-colest-6-en-3-ol) y ácido succínico como puente. Métodos: Se preparó el acetónido de la uridina en acetona mediante catálisis ácida. Se prepararon los succinatos de los esteroles con anhídrido succínico y catalizador nucleofílico 4-N,N-dimetilamino-piridina (DMAP). Los conjugados 1 y 2 se sintetizaron mediante la esterificación de Steglich, con agente de acoplamiento N,N’-diciclohexilcarbodiimida (DCC)y DMAP. Los compuestos se caracterizaron por espectroscopia de RMN (1H RMN y 13C RMN) y espectrometría de masas. Los derivados se evaluaron sobre líneas celulares de ovario de hámster chino (CHO-K1) y de cáncer de mamá (MCF-7). Resultados: Se obtuvieron derivados conjugados del acetónido de la uridina con dos triterpenos con rendimientos superiores al 80%. Los conjugados de uridina con triterpenos no presentaron inhibición significativa de la viabilidad celular sobre las líneas celulares MCF-7 y CHO-K1, tampoco se evidenció una relación dosis-respuesta para los compuestos evaluados. Conclusiones: El método de esterificación con agentes de acoplamiento permitió obtener conjugados de la uridina con triterpenos empleando el ácido succínico como puente. Sin embargo los derivados de uridina obtenidos no presentaron actividad citotóxica significativa (p < 0,05) sobre las líneas celulares evaluadas

Aims: Synthesize of uridine acetonide conjugates with triterpenoids (cholesterol and 3β-5α,8α-endoperoxide- cholest-6-en-3-ol) and succinic acid as linking. Methods: The acetonide derivative of uridine was prepared with acid catalysis in acetone. Sterols succinates were prepared with succinic anhydride and nucleophilic catalyst 4-N,N-dimethylamino-pyridine (DMAP). The conjugates were synthesized by Steglich method with N,N’-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) Coupling agent and DMAP. The compounds were characterized by NMR spectroscopy (1H NMR, 13C NMR), and mass spectrometry. The derivatives were assessed in Chinese Hamster Ovary (CHO) and breast cancer (MCF-7) cell lines. Results: The conjugates of uridine acetonide with two triterpenes were obtained with yields higher than 80%. The conjugates prepared don’t showed significant inhibition of cell viability on MCF-7 and CHO cell lines, furthermore these substances did not show a relationship dose-response. Conclusions: The esterification method with coupling agents allowed obtained uridine conjugates with triterpenoids. However the uridine derivatives don’t showed significant cytotoxic activity (p < 0,05) against cell lines evaluated

Presente y futuro de darunavir para el tratamiento de la infección por virus de la inmunodeficiencia humana / Present and future of darunavir for the treatment of human immunodeficiency virus infection

Darunavir es un fármaco antirretroviral que, desde su comercialización en 2007, ha sido esencial en el tratamiento de los pacientes infectados por VIH. Los primeros ensayos clínicos posicionaron a darunavir 600 mg 2 veces al día potenciado con ritonavir como un fármaco básico, en combinación con otros, en cualquier pauta de rescate avanzado. Posteriormente, los ensayos clínicos en pacientes naïve situaron a darunavir como uno de los fármacos preferentes en las combinaciones de inicio de tratamiento con darunavir, posición en la que sigue estando en 2016, a pesar de la llegada de los inhibidores de la integrasa, en la mayoría de guías de práctica clínica. En estos años ha demostrado también su eficacia en la simplificación a monoterapia bajo ciertas condiciones y su utilidad en diferentes escenarios clínicos como uno de los componentes de diferentes biterapias. Dada la necesidad de adaptar el tratamiento antirretroviral a la realidad de cada paciente, hay algunos escenarios (inmunodepresión grave, no disponer de genotipo basal en el momento del inicio del tratamiento, dudas respecto a adherencia, embarazo, toxicidad por nucleósidos y, por supuesto, rescate) en los que darunavir, por su potencia, barrera genética y experiencia de uso, puede aportar un valor añadido. La reciente comercialización de darunavir potenciado con cobicistat en comprimido único y los ensayos clínicos en marcha (simplificación a darunavir + lamivudina, tratamiento en pacientes naïve con alafenamida/emtricitabina/darunavir/cobicistat, etc.) se antojan avances considerables que mejorarán la tolerancia y la comodidad de uso del fármaco y sus escenarios potenciales (AU)

Darunavir is an antiretroviral agent that, since it was marketed in 2007, has been essential in the treatment of HIV-infected patients. The first clinical trials demonstrated that twice-daily, ritonavir-boosted darunavir 600 mg was an essential drug, in combination with others, in any advanced rescue strategy. Subsequently, clinical trials in treatment-naïve patients revealed darunavir to be a preferred drug in initial combination regimens, which continues to be the case in 2016, despite the arrival of integrase inhibitors, in most clinical practice guidelines. In the last few years, the efficacy of darunavir has also been demonstrated in simplification to monotherapy under certain conditions, as well as its utility in distinct clinical scenarios, such as its use as one of the components of dual therapy. Given the need to adapt antiretroviral therapy to the reality of each patient, there are some scenarios (severe immunodepression, the lack of an available baseline genotype at treatment initiation, doubts about adherence, pregnancy, nucleoside toxicity and, obviously, rescue therapy) in which darunavir, because of its potency, genetic barrier and the wide experience of its use, can provide added value. The recent commercialisation of cobicistat-boosted darunavir in single tablet form and ongoing clinical trials (simplification to darunavir + lamivudina, its use in treatment-naïve patients with alafenamide/emtricitabine/darunavir/cobicistat, etc.) represent considerable advances that will improve the tolerability and ease of use of the drug and increase its potential scenarios (AU)

Nab-Paclitaxel asociado a gemcitabina en el tratamiento del adenocarcinoma de páncreas metastásico: experiencia de uso / Nab-Paclitaxel plus gemcitabine in patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma: experience of use

Objetivo: Describir los resultados obtenidos en el uso de nab-paclitaxel y gemcitabina en el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma de páncreas metastático. Material y métodos: Estudio observacional retrospectivo. Se seleccionaron pacientes en tratamiento con nab-paclitaxel asociado a gemcitabina entre enero 2013 y enero 2014. Se recogieron datos demográficos y clínicos. Resultados: Se incluyeron 15 pacientes (edad media: 59,4 ± 10,3 años). Todos ellos recibieron la combinación de nab-paclitaxel y gemcitabina en primera línea para la enfermedad metastásica. Nueve recibieron tratamiento adyuvante antes de que la enfermedad fuera metastásica, siendo la media de líneas de tratamiento previamente al uso de la combinación de 1,1. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 5,6 meses (IC 95%: 4,44 - 8,03). Sólo dos pacientes suspendieron el tratamiento por toxicidad. Conclusiones: El tratamiento con nab-paclitaxel y gemcitabina en nuestros pacientes ha resultado en una supervivencia libre de progresión similar a la de los ensayos clínicos publicados, presentando además una buena tolerancia (AU)

Objective: To evaluate the results obtained with the combined use of nab-paclitaxel and gemcitabine in the treatment of patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma. Materials and methods: Retrospective observational study. Patients treated with nab-paclitaxel and gemcitabine between January of 2013 and January of 2014 were selected. Demographical and clinical data were gathered. Results: 15 patients (mean age 59,4 ± 10,3 years) were included. All patients received the combination of nab-paclitaxel and gemcitabine in first-line metastatic disease. Nine received adjuvant treatment before the disease was metastatic. The median progression-free survival rate with combined nab-paclitaxel and gemcitabine was 5,6 months (95% CI: 4,44 - 8,03). In two patients the treatment was stopped due to toxicity. Conclusions: The treatment with nab-paclitaxel and gemcitabine in our patients resulted in progression-free survival rates similar to those published in clinical trials with good treatment tolerability (AU)

Cuantificación del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B: implicaciones clínicas / Quantification of hepatitis B virus HBsAg: clinical implications

El antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) es el principal marcador serológico de infección por virus de la hepatitis B (VHB) desde su descubrimiento hace casi 50 años. En la actualidad, la cuantificación del HBsAg ha adquirido una relevancia especial ya que se dispone de técnicas comerciales que permiten medir los valores de HBsAg. Distintos estudios han demostrado que la caída de dichos valores predice la pérdida del HBsAg y la respuesta virológica persistente en pacientes tratados con interferón pegilado alfa. El papel de la cuantificación del HBsAg en el tratamiento con análogos de los nucleósidos todavía no está bien definido y precisa de nuevos estudios (AU)

The surface antigen of hepatitis B virus (HBsAg) is the main serological marker of HBV infection since its discovery almost 50 years ago. Currently the quantification of HBsAg has acquired special relevance as there are commercial tests to measure its levels. Several studies have shown that in patients treated with pegylated interferon alfa the fall of HBsAg levels predicts the loss of HBsAg and persistent virologic response. The role of the quantification of HBsAg in the treatment with nucleoside analogues is still not well understood and requires further studies (AU)

Tratamiento actual de la hepatitis B: ¿dónde encajan los nuevos análogos de los núcleos(t)idos? / Current treatment of hepatitis B infection: where do the new nucleos(t)ide analogues fit in?

La aparición de los análogos de nucleós(t)idos ha sido uno de los avances más importantes en el tratamiento de la hepatitis crónica por infección del virus de la hepatitis B. Los primeros antivirales empleados presentaban una eficacia limitada por la tasa de resistencias elevada pero en los últimos años han aparecido nuevas moléculas (tenofovir, entecavir) con mayor potencia antiviral y menor tasa de resistencias, y por ello las guías clínicas más actuales los consideran de primera elección. No obstante, el interferón todavía puede tener un papel relevante en el tratamiento de la hepatitis B en pacientes seleccionados. Además, en determinadas circunstancias como la insuficiencia renal, el embarazo o la inmunodepresión no se ha definido con exactitud el papel de los nuevos antivirales orales.En esta revisión se analizan estos aspectos, así como algunas peculiaridades del manejo de los pacientes tratados con análogos de nucleós(t)idos (AU)

Introducción La aparición de los análogos de nucleósidos y nucleótidos ha sido uno de los avances más importantes en el tratamiento de la hepatitis crónica por infección del virus de la hepatitis B (VHB). El primer fármaco de administración oral que se aprobó fue la lamivudina en 1998, y posteriormente se han incluido otros 4 (adefovir, tenofovir, entecavir y telbivudina). También hay una combinación de emtricitabina y tenofovir (Trubada®), aprobada para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), y con eficacia demostrada frente al VHB. El VHB es un virus ADN que se replica casi exclusivamente en los hepatocitos, aunque se han detectado bajos niveles de replicación en otros tejidos como páncreas, riñón y linfocitos. Una vez que el virus entra en la célula hepática, la cápside se transporta hasta el núcleo donde se libera el ADN viral que formará el ADNccc (ADN circular covalentemente cerrado) a partir del cual se sintetizan los ARNm que, una vez pasan al citoplasma, dirigen la síntesis de las diferentes proteínas que darán lugar a las nuevas partículas virales. El HBcAg polimeriza alrededor del complejo de ribonucleoproteínas que contiene el genoma en forma de ARN para constituir las cápsides inmaduras. En éstas, a partir del ARN y mediante la polimerasa viral, que tiene acción transcriptasa inversa similar a la del VIH, se sintetizan las nuevas cadenas de ADN, con la consiguiente maduración de las partículas virales que pueden seguir 2 caminos: volver al núcleo para replecionar el ADNccc o bien (AU)

Perspectivas futuras en el tratamiento de la hepatitis crónica C / Future perspectives in the treatment of chronic hepatitis C

Se exponen las principales líneas de investigación en nuevos fármacos y estrategias de tratamiento contra la hepatitis vírica tipo C. Esta es una enfermedad que supone un importante problema de salud pública, con más de 700.000 afectados en España y con una importante prevalencia entre las personas privadas de libertad. Las limitaciones del actual tratamiento contra la hepatitis vírica C han forzado la investigación de nuevos fármacos que se van sustanciando en dos líneas principales de productos, algunos de ellos pronto disponibles en el mercado: los inhibidores de la serín-proteasa NS3/4ª (telaprevir, boceprevir, danoprevir o vaniprevir) y los inhibidores de la RNA-polimerasa NS5B (RG-7128, RG-7227, Filibuvir, ANA-598), estos últimos en una fase de desarrollo algo más temprana. Previsiblemente habrá que utilizar estos nuevos fármacos añadidos al tratamiento estándar actual de interferón pegilado más ribavirina y en esas condiciones de uso todos estos fármacos han demostrado ya una mayor efectividad que el tratamiento estándar actual. A pesar de este esperanzador panorama, estos fármacos tienen limitaciones como el desarrollo de resistencias, la toxicidad o el poco conocimiento que tenemos de su efectividad en genotipos virales distintos del 1. No obstante su aparición abre muchas nuevas posibilidades en el tratamiento de esta enfermedad(AU)

The main lines of research into new drugs and treatment strategies against type C viral hepatitis are described. This disease is a major public health problem, with more than 700,000 people affected by the illness in Spain and with a high degree of prevalence amongst prison inmates. Limitations on current treatment for viral hepatitis C have led to research into new drugs in the form of two main product lines, some of which are soon to be available on the market: NS3/4ª serine-protease inhibitors (telaprevir, boceprevir, danoprevir and vaniprevir) and the NS5B RNA polymerase inhibitors (RG-7128, RG-7227, Filibuvir, ANA-598). The latter are in a somewhat earlier stage of development. It is expected that these new drugs will have to be used alongside the current standard treatment of pegylated interferon plus ribavirin and under these conditions of use the new drugs have already shown greater effectiveness than the current standard treatment. Despite this encouraging perspective, the new medicines have limitations such as the development of resistances, toxicity, and the little knowledge available of their effectiveness on viral genotypes that are different from 1. That being said, their appearance opens up new possibilities in the treatment of this disease(AU)

Decrease in viral load at weeks 12 and 24 in patients with chronic hepatitis B treated with lamivudine or adefovir predicts virological response at week 48

Aim: the aim of our study was to evaluate the decrease in viralload (VL) that is able to predict antiviral treatment response at oneyear in patients with chronic hepatitis B.Methods: the clinical records of 66 patients, 31 treated withlamivudine (LAM) and 35 treated with adefovir (ADF), were retrospectivelyreviewed. We measured viral DNA at months 1, 3 and6.Results: the LAM group showed virological response (VR) in51.6% of patients. Baseline VL was higher in non responders(5.37 ± 1.16 vs. 7.01 ± 1.05; p < 0.001). Responders showed ahigher percentage of VL decrease at month 3 from baseline (49.2vs. 38.3%; p = 0.03). We designed a ROC curve and establisheda cutoff point for decrease of 30% that had 80% of negative predictivevalue (NPV).The ADF group showed VR in 57.1% of patients. Baseline VLwas higher in nonresponders (4.67 ± 1.22 vs. 5.78 ± 1.34; p =0.01). We observed a significant decrease in VL (log) at months 3(2.6 ± 1.1 vs. 1.3 ± 1.3; p = 0.03) and 6 (2.6 ± 1.2 vs. 1.3 ±1.2; p = 0.006). The percentage of decrease of VL from baselinewas also statistically significant. We created ROC curves atmonths 3 and 6, and established the best cutoff points. At month6 a decrease of 1 log in VL had a NPV of 80%, and a decrease of20% in VL from baseline had 100% NPV.Conclusion: the decrease in viral DNA at weeks 12 and 24can predict VR at one year in patients with chronic hepatitis Btreated with LAM or ADF. This could optimize treatment(AU)

Tenofovir como estrategia para evitar o detener efectos adversos / Tenofovir as a strategy to avoid or limit adverse effects

La utilización de los análogos de los nucleósidos,especialmente de los análogos de la timidina, producenuna depleción del ADN mitocondrial que es la causa demuchos de los efectos adversos de esta familia defármacos antirretrovirales, entre ellos de la lipodistrofia.La ausencia de un tratamiento específico de lalipoatrofia y su relación directa con la exposición aestavudina y zidovudina, ha conducido a diferentesautores a explorar la evolución de la lipoatrofia y deotros efectos secundarios del tratamiento antirretroviraltras sustituir el análogo de la timidina por tenofivir DF.Estudios prospectivos observacionales y ensayosclínicos aleatorizados que incluyen a más de 2.000pacientes han demostrado que la sustitución de losanálogos de la timidina por tenofovir aumenta la grasacorporal total, sobre todo en la cara y las extremidades,mejora el perfil lipídico y metabólico de los pacientes yeleva los valores de hemoglobina cuando se suspende lazidovudina. Todo ello manteniendo o inclusoaumentando la eficacia antiviral e inmunológica deltratamiento antirretroviral. La abundancia de datoscientíficos que avalan que el cambio de zidovudina oestavudina a tenofovir mejora la lipoatrofia convierte aesta estrategia terapéutica en una recomendación firmedel tratamiento antirretroviral(AU)

The use of nucleoside analogues, especially that ofthymidine analogues, depletes mitochondrial DNA, whichis the cause of many of the adverse effects of this family ofantiretroviral drugs, among them lipodystrophy. Theabsence of a specific treatment for lipoatrophy and itsdirect association with stavudine and zidovudine exposurehas led several authors to examine the development of lipoatrophy and of other secondary effects of antiretroviraltherapy after substituting a thymidine analogue withtenofovir DF. Prospective observational studies andrandomized clinical trials including more than 2000patients have demonstrated that substituting thymidinewith tenofovir increases total body fat, especially in theface and extremities, improves lipid and metabolic profilesin patients, and increases hemoglobin levels whenzidovudine is discontinued. These changes areaccompanied by maintenance or even an increase of theantiviral and immunological efficacy of antiretroviraltherapy. Because of the wealth of scientific datasupporting the improvement in lipoatrophy whenzidovudine or stavudine are substituted by tenofovir, thisstrategy can be strongly recommended in antiretroviraltherapy(AU)

¿Son iguales todas las combinaciones de análogos? / Are all analogue combinations equal?

La impresionante mejora en el arsenal terapéutico hahecho real la posibilidad de convivir crónicamente con elvirus de la inmunodeficiencia humana. Nuestrospacientes, como nosotros, están envejeciendo y suesperanza de vida se aproxima a la de la población dereferencia. Por ello se necesitan fármacos seguros, fácilesde tomar, con interacciones controlables y con el menorimpacto posible sobre comorbilidades de granprevalencia, como la aterosclerosis o la coinfección porvirus hepatotropos.Fármacos que se adapten al estilo de vida del paciente sinafectarle en su calidad y libres, sobre todo, de efectosestigmatizantes como la lipoatrofia, que supone hoy unagran preocupación para la mayoría de los pacientes dereciente diagnóstico.La elección de la pareja análogos de nucleósidosinhibidoresde la transcriptasa inversa (ANITI) al inicio deltratamiento antirretroviral (TAR) debe sustentarse en laevaluación cuidadosa de los ya muchos datosacumulados acerca de todos estos determinantes que yaestán configurando una nueva era en el control de lainfección.Así, en este escenario, los análogos timidínicos han sidorelegados a un uso alternativo. Las combinaciones a dosisfijas de tenofovir (TDF) y emtricitabina (FTC) o abacavir(ABC) y lamivudina (3TC) son el ®backbone» electivo aliniciar el TAR.Los datos comparativos directos aún son escasos, peroapuntan a una eficacia virológica similar, con algún datode desventaja, muy preliminar del ABC/3TC. Aunque, trasexcluir a los pacientes con riesgo de hipersensibilidad aABC, ambos ®combos» son muy bien tolerados, elTDF/FTC se asocia a un mejor perfil lipídico. Los recientesdatos del DAD que muestran una inesperada asociacióndel ABC con el incremento del riesgo cardiovascularprecisan estudios en profundidad(AU)

The huge improvement in the therapeutic arsenal for HIVinfection has led to HIV becoming a chronic disease. Likeus, our patients are aging and their life expectancy isclose to that of the general population. Consequently, weneed safe, easily administered drugs with interactionsthat can be controlled and the least possible impact onhighly prevalent comorbidities such as atherosclerosis orcoinfection with hepatotropic viruses. Drugs should fitthe patient’s lifestyle without affecting quality of life and,above all, be free of effects leading to stigma, such aslipoatrophy, a major concern for most recently diagnosedpatients. The choice of the two nucleoside analoguereverse transcriptase inhibitors used at the start ofantiretroviral therapy should be based on carefulevaluation of the abundant data accumulated on all thesedetermining factors which are heralding a new era in thecontrol of HIV infection. Thus, in this scenario, thymidineanalogues have been relegated to alternative use. Fixeddosecombinations of tenofovir and emtricitabine(TDF/FTC) or abacavir and lamivudine (ABC/3TC) are thebackbone of choice when initiating antiretroviral therapy.Direct comparative data are still scarce but suggestsimilar virological efficacy, with highly preliminary datasuggesting some disadvantages associated with the useof ABC/3TC. After excluding patients at risk ofhypersensitivity to ABC, both combinations are welltolerated, but TDF/FTC is associated with a better lipidprofile. Recent data from the Data Collection on AdverseEvents of Anti-HIV drugs (DAD) study show anunexpected association of ABC with increasedcardiovascular risk and thus more detailed studies arerequired(AU)

Tenofovir como estrategia para evitar o detener efectos adversos / Tenofovir as a strategy to avoid or limit adverse effects

La utilización de los análogos de los nucleósidos, especialmente de los análogos de la timidina, producen una depleción del ADN mitocondrial que es la causa de muchos de los efectos adversos de esta familia de fármacos antirretrovirales, entre ellos de la lipodistrofia. La ausencia de un tratamiento específico de la lipoatrofia y su relación directa con la exposición a estavudina y zidovudina, ha conducido a diferentes autores a explorar la evolución de la lipoatrofia y de otros efectos secundarios del tratamiento antirretroviral tras sustituir el análogo de la timidina por tenofivir DF. Estudios prospectivos observacionales y ensayos clínicos aleatorizados que incluyen a más de 2.000 pacientes han demostrado que la sustitución de los análogos de la timidina por tenofovir aumenta la grasa corporal total, sobre todo en la cara y las extremidades, mejora el perfil lipídico y metabólico de los pacientes y eleva los valores de hemoglobina cuando se suspende la zidovudina. Todo ello manteniendo o incluso aumentando la eficacia antiviral e inmunológica del tratamiento antirretroviral. La abundancia de datos científicos que avalan que el cambio de zidovudina o estavudina a tenofovir mejora la lipoatrofia convierte a esta estrategia terapéutica en una recomendación firme del tratamiento antirretroviral

The use of nucleoside analogues, especially that of thymidine analogues, depletes mitochondrial DNA, which is the cause of many of the adverse effects of this family of antiretroviral drugs, among them lipodystrophy. The absence of a specific treatment for lipoatrophy and its direct association with stavudine and zidovudine exposure has led several authors to examine the development of lipoatrophy and of other secondary effects of antiretroviral therapy after substituting a thymidine analogue with tenofovir DF. Prospective observational studies and randomized clinical trials including more than 2000 patients have demonstrated that substituting thymidine with tenofovir increases total body fat, especially in the face and extremities, improves lipid and metabolic profiles in patients, and increases hemoglobin levels when zidovudine is discontinued. These changes are accompanied by maintenance or even an increase of the antiviral and immunological efficacy of antiretroviral therapy. Because of the wealth of scientific data supporting the improvement in lipoatrophy when zidovudine or stavudine are substituted by tenofovir, this strategy can be strongly recommended in antiretroviral therapy (AU)

Tenofovir DF en pautas de rescate / Tenofovir DF in rescue regimens

Al igual que ocurre con otros análogos de los nucleósidos, tenofovir (TDF) se puede ver afectado por varias mutaciones en el gen de la transcriptasa inversa. La mayoría de las mutaciones asociadas con análogos de nucleósidos no son inducidas específicamente por TDF, aunque sí que pueden afectar su actividad. El impacto que las mutaciones asociadas con los análogos de la timidina (TAM) tienen sobre TDF es variable y depende, en gran medida, al igual que con los restantes inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleós(t)idos, del tipo y el número de ellas presentes. De esta forma, cuanto mayor es el número y cuantas más mutaciones del tipo 1 haya, más afectada se ve la actividad de TDF. La mayor afectación se produce en presencia de 41L y 210W. La mutación 65R presentaba una escasa incidencia antes de la introducción clínica del TDF y se seleccionaba por tratamientos con zalcitabina en monoterapia. Sin embargo, tras la comercialización de TDF, la mutación 65R comenzó a describirse con mayor frecuencia y, actualmente, es la mutación insignia de este fármaco. TDF ha demostrado ser un fármaco eficaz y seguro en pacientes con fracaso virológico previo y con mutaciones de resistencia en el gen de la transcriptasa inversa. En estos casos, la presencia de las mutaciones 41L y 210W se asocian a una peor respuesta al tratamiento de rescate que incluya TDF. Por el contrario, la existencia de TAM tipo 2 (67N, 70R y 219Q/E/N) presenta un escaso impacto en la actividad de TDF en estos pacientes. Merece la pena destacar que en el tratamiento con TDF la presencia de la mutación 184V se asocia con una respuesta virológica más favorable, frente a su ausencia, con cualquiera de las distintas combinaciones de mutaciones presentes

As with other nucleoside analogues, tenofovir (TDF) can be affected by several mutations in the reverse transcriptase gene. Most nucleoside analogue mutations (NAMs) are not induced specifically by TDF, although they can affect the activity of this drug. The impact of thymidine analogue mutations (TAMs) on tenofovir varies and, as with the remaining nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors, largely depends on the type and number present. Thus, the greater the number of TAMs, and the greater the number of type 1 TAMs, the more TDF activity will be affected. The 41L and 210W mutations have the greatest effect. The incidence of the 65R mutation was slight before the clinical introduction of TDF. This mutation was selected by treatments with zalcitabine monotherapy. However, after TDF came on to the market, the 65R mutation began to be more frequently reported and is currently the signature mutation of this drug. TDF has been shown to be safe and effective in patients with prior virological failure and resistance mutations in the reverse transcriptase gene. In these patients, the presence of the 41L and 210W mutations is associated with a worse response to rescue therapy containing TDF. In contrast, the presence of type 2 TAMs (67N, 70R and 219Q/E/N) has little effect on TDF activity in these patients. Importantly, in TDF therapy, the presence of the 184V mutation is associated with a more favorable virologic response than the absence of this mutation, with any of the distinct combinations of mutations present

Papel de tenofovir en la coinfección por el virus de la inmunodeficiencia humana y el virus de la hepatitis C / Role of tenofovir in HIV and hepatitis C virus coinfection

La hepatitis crónica C es frecuente en personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), particularmente si se han infectado por vía parenteral (p. ej., consumo de drogas intravenosas o transfusión de hemoderivados). Tiene peor pronóstico en el paciente coinfectado por VIH y virus de la hepatitis C (VHC) que en el monoinfectado por VHC, fundamentalmente por la inmunodepresión que provoca el VIH y probablemente por una acción directa del VIH en el hígado. Aunque los antirretrovirales pueden provocar daño hepático, quedan pocas dudas acerca del beneficio neto que se obtiene con la terapia triple en el coinfectado, pues la supresión de la replicación del VIH y la recuperación inmune contribuyen a frenar el daño hepático. Sin embargo, no todos los antirretrovirales son iguales, y en el paciente coinfectado deben priorizarse los fármacos con menor hepatotoxicidad y mejor perfil metabólico, puesto que la esteatosis hepática acelera la progresión de la fibrosis hepática y la resistencia a la insulina dificulta el éxito del tratamiento con interferón y ribavirina. De los análogos de nucleóspidos, el tenofovir es actualmente uno de los más seguros por tener escasa hepatotoxicidad y no interferir negativamente con el tratamiento de la hepatitis C

Chronic hepatitis C virus (HCV) infection is common in HIV-infected individuals, especially if the route of infection is intravenous (e.g. intravenous drug use or blood transfusion). Prognosis is poorer in patients with HCV and HIV coinfection than in those with HCV monoinfection, mainly due to the immunodepression caused by HIV infection and probably also to a direct effect of HIV on the liver. Moreover, although antiretroviral therapy can cause liver damage, there is little doubt about the net benefits obtained with triple therapy in coinfected individuals, since suppression of HIV replication and immune recovery help to halt liver damage. However, not all antiretroviral agents are equal and those with the lowest hepatotoxicity and best metabolic profile should be used in coinfected patients, since hepatic steatosis accelerates progression of hepatic fibrosis and insulin resistance hampers the success of treatment with interferon and ribavirin. Tenofovir is currently one of the safest nucleos(t)ide analogues, due to its low hepatotoxicity and its lack of negative interference on treatment of HCV infection

¿Son iguales todas las combinaciones de análogos? / Are all analogue combinations equal?

La impresionante mejora en el arsenal terapéutico ha hecho real la posibilidad de convivir crónicamente con el virus de la inmunodeficiencia humana. Nuestros pacientes, como nosotros, están envejeciendo y su esperanza de vida se aproxima a la de la población de referencia. Por ello se necesitan fármacos seguros, fáciles de tomar, con interacciones controlables y con el menor impacto posible sobre comorbilidades de gran prevalencia, como la aterosclerosis o la coinfección por virus hepatotropos. Fármacos que se adapten al estilo de vida del paciente sin afectarle en su calidad y libres, sobre todo, de efectos estigmatizantes como la lipoatrofia, que supone hoy una gran preocupación para la mayoría de los pacientes de reciente diagnóstico. La elección de la pareja análogos de nucleósidosinhibidores de la transcriptasa inversa (ANITI) al inicio del tratamiento antirretroviral (TAR) debe sustentarse en la evaluación cuidadosa de los ya muchos datos acumulados acerca de todos estos determinantes que ya están configurando una nueva era en el control de la infección. Así, en este escenario, los análogos timidínicos han sido relegados a un uso alternativo. Las combinaciones a dosis fijas de tenofovir (TDF) y emtricitabina (FTC) o abacavir (ABC) y lamivudina (3TC) son el «backbone» electivo al iniciar el TAR. Los datos comparativos directos aún son escasos, pero apuntan a una eficacia virológica similar, con algún dato de desventaja, muy preliminar del ABC/3TC. Aunque, tras excluir a los pacientes con riesgo de hipersensibilidad a ABC, ambos «combos» son muy bien tolerados, el TDF/FTC se asocia a un mejor perfil lipídico. Los recientes datos del DAD que muestran una inesperada asociación del ABC con el incremento del riesgo cardiovascular precisan estudios en profundidad

The huge improvement in the therapeutic arsenal for HIV infection has led to HIV becoming a chronic disease. Like us, our patients are aging and their life expectancy is close to that of the general population. Consequently, we need safe, easily administered drugs with interactions that can be controlled and the least possible impact on highly prevalent comorbidities such as atherosclerosis or coinfection with hepatotropic viruses. Drugs should fit the patient¿s lifestyle without affecting quality of life and, above all, be free of effects leading to stigma, such as lipoatrophy, a major concern for most recently diagnosed patients. The choice of the two nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors used at the start of antiretroviral therapy should be based on careful evaluation of the abundant data accumulated on all these determining factors which are heralding a new era in the control of HIV infection. Thus, in this scenario, thymidine analogues have been relegated to alternative use. Fixeddose combinations of tenofovir and emtricitabine (TDF/FTC) or abacavir and lamivudine (ABC/3TC) are the backbone of choice when initiating antiretroviral therapy. Direct comparative data are still scarce but suggest similar virological efficacy, with highly preliminary data suggesting some disadvantages associated with the use of ABC/3TC. After excluding patients at risk of hypersensitivity to ABC, both combinations are well tolerated, but TDF/FTC is associated with a better lipid profile. Recent data from the Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV drugs (DAD) study show an unexpected association of ABC with increased cardiovascular risk and thus more detailed studies are required (AU)

Tratamiento de la toxicidad renal en el paciente positivo al virus de la inmunodeficiencia humana. Qué medir, cómo medirlo y con qué frecuencia / Management of renal toxicity in HIV-positive patients. What to measure, how to measure it and frequency

La enfermedad renal crónica en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana se está poniendo de manifiesto como una de las comorbilidades más frecuentes, por lo que, actualmente, su estudio es un campo abierto. Las manifestaciones que pueden aparecer son muy variadas, por lo que se debe tener alto índice de vigilancia y ya desde la primera visita del paciente realizar los estudios adecuados para descartarla y evitar el empeoramiento con las medidas diagnósticas o terapéuticas que posteriormente se deban aplicar. Uno de los problemas más habituales es la nefrotoxicidad de algunos fármacos y cada vez son más frecuentes los casos descritos asociados a tenofovir. Sin embargo, la experiencia clínica con este fármaco es muy extensa y su toxicidad renal es poco habitual, tanto en ensayos clínicos como en la práctica clínica. Lo importante es conocer bien qué es lo que puede ocurrir, los factores colaboradores y controlar de manera adecuada a los pacientes

Chronic kidney disease in patients with HIV is being recognized as one of the most frequent comorbidities of this disease and consequently much research is currently being performed in this area. The possible manifestations are highly varied and consequently a high index of suspicion is required. Appropriate investigations should be performed from the moment patients first seek care to rule out renal disease and to prevent worsening, with the diagnostic or therapeutic measures that may subsequently be required. One of the most common problems is nephrotoxicity caused by some drugs and cases associated with tenofovir are becoming more frequently described. However, there is wide clinical experience with this drug and renal toxicity associated with its use is uncommon both in clinical trials and in clinical practice. Familiarity with what may happen, the associated factors and appropriate patient management are essential

Conclusiones / No disponible

No disponible

Tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis B. Estado actual y perspectivas / Treatment of hepatitis B virus infection: present and future

El tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) es un reto, a pesar de los avances en los recursos terapéuticos disponibles. Actualmente, hay 4 grupos de fármacos antivirales aprobados: interferones, análogos de los nucleósidos (lamivudina, telbivudina), análogos de los nucleótidos (adefovir-dipivoxil) y ciclopentasas (entecavir), que presentan grados de eficacia antiviral y de posibilidades de desarrollo de resistencias diferentes. El objetivo principal del tratamiento es inhibir de forma prolongada la replicación viral con el fin de evitar las complicaciones a largo plazo (cirrosis, carcinoma hepatocelular) y, en definitiva, aumentar la supervivencia. Para ello, debemos decidir en primer lugar cuándo se debe iniciar el tratamiento. En segundo lugar, cuál es la mejor opción terapéutica en función de la eficacia antiviral demostrada, el perfil de seguridad y el riesgo de aparición de resistencias. Y, por último, la duración y la modificación del tratamiento en función de su respuesta. El objetivo de este artículo es una revisión práctica del tratamiento actual de la infección por el VHB

The treatment of chronic hepatitis B virus (HVB) infection constitutes a challenge in spite of the advances in the therapeutic arsenal available. At the moment there are 4 approved antiviral drug groups: interferons, nucleoside analogues (lamivudine, telbivudine), nucleotide analogues (adefovir- dipivoxil) and cyclopents (entecavir), with different antiviral efficacy among them. The primary target of the treatment is a prolonged suppression of viral replication in order to avoid long term complications (cirrhosis, hepatocellular carcinoma) and increase survival. In first place we must decide when to initiate the treatment. Secondly, which is the best therapeutic option based on the demonstrated antiviral effectiveness, profile of security and appearance of resistances. And finally, the duration and modification of the treatment based on the answer to itself. The objective of this article is a practical revision of the present management of the infection by the HVB (AU)

Análogos de nucleósidos y nucleótidos en el tratamiento de la hepatitis crónica por el virus B / Nucleoside and nucleotide analogs in the treatment of chronic hepatitis B

Hay al menos 4 análogos de los nucleótidos/nucleósidos aprobados para el tratamiento de la hepatitis crónica por virus de la hepatitis B (HBC): lamivudina, adefovir dipivoxil, entecavir y telbivudina. La introducción de estos fármacos ha supuesto un cambio radical en el tratamiento de esta enfermedad. Las ventajas de estos fármacos son la administración oral, la excelente tolerancia y la eficacia en todos los tipos de HBC (enfermedad hepática compensada y descompensada). Las limitaciones son la necesidad de tratamientos prolongados que dificultan la adhesión y pueden ocasionar la selección de cepas del virus de la hepatitis B resistentes a los distintos fármacos. La tasa de resistencias es diferente para cada uno de los fármacos. Los análogos de nucleótidos, como el adefovir y el tenofovir, son útiles en pacientes con resistencia a análogos de nucleósidos, como lamivudina, entecavir y telbivudina, y viceversa. En casos de resistencia a uno de estos fármacos se aconseja el tratamiento combinado(AU)

At least 4 nucleos(t)ide analogs have been approved for the treatment of chronic hepatitis B: lamivudine, adefovir dipivoxil, entecavir, and telbivudine. The introduction of these drugs has radically changed the treatment of this disease. The advantages of these drugs are their oral administration, excellent tolerability and efficacy in all types of chronic hepatitis B (compensated and decompensated disease). The limitations are the need for prolonged treatments, which hampers adherence and can cause selection of HBV strains resistant to distinct drugs. The resistance rate differs for each of the drugs. Nucleotide analogs such as adefovir and tenofovir are useful in patients resistant to nucleoside analogs such as lamivudine, entecavir and telbivudine and vice versa. In cases of resistance to one of these drugs, combined treatment is advised(AU)