Nuevos biomarcadores en la terapia de resincronización cardiaca. El factor de crecimiento hepatocitario es un predictor de los resultados clínicos / Novel biomarkers in cardiac resynchronization therapy: hepatocyte growth factor is an independent predictor of clinical outcome

Introducción y objetivos: La terapia de resincronización cardiaca (TRC) es beneficiosa para pacientes seleccionados con insuficiencia cardiaca (IC), aunque la ausencia de respuesta a la terapia es aún prevalente. Se investiga un conjunto de nuevos biomarcadores asociados a varias vías fisiopatológicas de la IC. El propósito fue valorar su capacidad para predecir los resultados clínicos con la TRC. Métodos: Se estudió a 136 pacientes con IC crónica y TRC. Se midieron los valores plasmáticos de fractalquina, pentraxina-3, factor de crecimiento hepatocitario (HGF), el antígeno carbohidrato 125 y la metaloproteinasa de matriz 9 tanto antes como 6 meses después del inicio de la TRC. El objetivo primario del estudio fue la mortalidad por todas las causas a 5 años, y se consideró la ausencia de remodelado inverso a los 6 meses (definido como al menos un 15% de descenso del volumen telesistólico) como un objetivo secundario. Resultados: Cincuenta y ocho pacientes fallecieron a lo largo de los 5 años de seguimiento y 66 pacientes se categorizaron como no respondedores. En modelos multivariables, solo un aumento del HGF resultó un predictor independiente, tanto de mortalidad (HR = 1,35; IC95%, 1,11-1,64; p = 0,003; por cada unidad de incremento de la desviación estándar) como de ausencia de remodelado inverso (OR = 1,83; IC95%, 1,10-3,04; p = 0,01; por cada unidad de incremento de la desviación estándar). Aplicando el HGF al modelo básico multivariable tanto de mortalidad (mejora neta de reclasificación = 0,69; IC95%, 0,39-0,99; p < 0,0001; mejora de discriminación integrada = 0,06; IC95%, 0,02-0,11) como de remodelado inverso (mejora neta de reclasificación = 0,39; IC95%, 0,07-0,71; p = 0,01; mejora de discriminación integrada = 0,03; IC95%, 0,00-0,06) se obtuvo una mejora estadísticamente significativa de reclasificación y discriminación. Conclusiones: De los biomarcadores investigados, solo el HGF predijo los resultados clínicos después de la TRC independientemente de otros parámetros. Los análisis de reclasificación mostraron que las mediciones de HGF podrían ser útiles para mejorar la selección de pacientes

Introduction and objectives: Cardiac resynchronization therapy (CRT) is beneficial for selected heart failure (HF) patients, although nonresponse to therapy is still prevalent. We investigated a set of novel biomarkers associated with various pathophysiological pathways of HF. Our purpose was to assess their ability to predict clinical outcomes after CRT. Methods: We studied 136 chronic HF patients undergoing CRT. We measured the plasma levels of fractalkine, pentraxin-3, hepatocyte growth factor (HGF), carbohydrate antigen-125, and matrix metalloproteinase-9 before and 6 months after CRT. The primary endpoint of the study was 5-year all-cause mortality, and we considered the absence of 6-month reverse remodelling (defined as at least a 15% decrease in end-systolic volume) as a secondary endpoint. Results: Fifty-eight patients died during the 5-year follow-up period and 66 patients were categorized as nonresponders. In multivariable models, only an increased HGF was an independent predictor of both mortality (HR, 1.35; 95%CI, 1.11-1.64; P = .003; per 1 standard deviation increase) and the absence of reverse remodelling (OR, 1.83; 95%CI, 1.10-3.04; P = .01; per 1 standard deviation increase). Applying HGF to the basic multivariable model of both mortality (net reclassification improvement = 0.69; 95%CI, 0.39-0.99; P < .0001; integrated discrimination improvement = 0.06; 95%CI, 0.02-0.11) and reverse remodelling (net reclassification improvement = 0.39; 95%CI, 0.07-0.71; P = .01; integrated discrimination improvement = 0.03; 95%CI, 0.00-0.06) resulted in a statistically significant reclassification and discrimination improvement. Conclusions: Of the investigated biomarkers, only HGF predicted clinical outcomes following CRT independently of other parameters. Reclassification analyses showed that HGF measurements could be useful in refining patient selection

Is c-Met oncoprotein expression an adverse prognosticator in extrahepatic bile duct cancer treated with curative resection followed by adjuvant chemoradiotherapy?

Purpose: To analyze the expression of c-Met, and to investigate correlations between the expression of c-Met, clinicopathologic variables, and survival in patients undergoing curative surgery followed by adjuvant chemoradiotherapy for extrahepatic bile duct (EHBD) cancer. Methods: Ninety EHBD cancer patients who underwent curative resection followed by adjuvant chemoradiotherapy were enrolled. Expression of c-Met was assessed with immunohistochemical staining on tissue microarray. The correlation between clinicopathologic variables and survival outcomes was evaluated using Kaplan-Meier method and Cox proportional hazard model. Results: On univariate analysis, 66 patients (76.7 %) showed c-Met expression. c-Met expression had a significant impact on 5-year overall survival (OS) (43.0 % in c-Met(+) vs. 25.0 % in c-Met(-), p = 0.0324), but not on loco-regional relapse-free survival or distant metastasisfree survival (DMFS). However, on multivariate analysis incorporating tumor location and nodal involvement, survival difference was not maintained (p = 0.2940). Tumor location was the only independent prognostic factor predicting OS (p = 0.0089). Hilar location tumors, nodal involvement, and poorly differentiated tumors were all identified as independent prognostic factors predicting inferior DMFS (p = 0.0030, 0.0013, and 0.0037, respectively). Conclusions: This study showed that c-Met expression was not associated with survival outcomes in EHBD cancer patients undergoing curative resection followed by adjuvant chemoradiotherapy. Further studies are needed to fully elucidate the prognostic value of c-Met expression in these patients (AU)

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Targeted delivery of HGF to the skeletal muscle improves glucose homeostasis in diet-induced obese mice

Hepatocyte growth factor (HGF) is a cytokine that increases glucose transport ex vivo in skeletal muscle. The aim of this work was to decipher the impact of whether conditional overexpression of HGF in vivo could improve glucose homeostasis and insulin sensitivity in mouse skeletal muscle. Following tetracyclin administration, muscle HGF levels were augmented threefold in transgenic mice (SK-HGF) compared to control mice without altering plasma HGF levels. In conditions of normal diet, SK-HGF mice showed no differences in body weight, plasma triglycerides, blood glucose, plasma insulin and glucose tolerance compared to control mice. Importantly, obese SK-HGF mice exhibited improved whole-body glucose tolerance independently of changes in body weight or plasma triglyceride levels compared to control mice. This effect on glucose homeostasis was associated with significantly higher (∼80 %) levels of phosphorylated protein kinase B in muscles from SK-HGF mice compared to control mice. In conclusion, muscle expression of HGF counteracts obesity-mediated muscle insulin resistance and improves glucose tolerance in mice

El factor de crecimiento del hepatocito disminuye la expresión vascular de mediadores inflamatorios y la hipertensión en ratas espontáneamente hipertensas / The hepatocyte growth factor reduces vascular inflammatory mediators and hypertension in spontaneously hypertensive rats

Objetivo: Este estudio fue diseñado para examinar el efecto del HGF sobre la inflamación vascular e hipertensión en ratas SHR. Nosotros especulamos que la disminución vascular del HGF puede desempeñar un papel fundamental en la patogénesis de la hipertensión arterial en SHR, y que el incremento de los niveles de HGF puede producir una disminución en la presión arterial a través de la reducción de la inflamación vascular. Materiales y métodos Se utilizaron SHR de 14 semanas de edad, a las cuales se les administró el gen del HGF humano (1 mg/kg) por vía hidrodinámica (SHR-pCMV-HGF, n = 6) o el vector vacío (SHR-pcDNA3.1, n = 6) por 6 semanas. Los controles fueron WKY (n = 6). La presión arterial sistólica fue medida semanalmente. La activación del factor NF-kB fue evaluada en la fracción nuclear mediante Western blot, la expresión de mediadores proinflamatorios mediante RT-qPCR y Western blot. Resultados La presión arterial, la activación del NF-κB y la expresión de IL-6, MCP-1 y RANTES fueron significativamente más elevadas en SHR que en WKY. La terapia génica con el HGF normalizó la actividad vascular del NF-κB, suprimió la expresión de los mediadores inflamatorios y redujo la HTA. Conclusión Este estudio sugiere que la disminución en la concentración de HGF en la aorta ejerce un papel importante en la activación de mediadores proinflamatorios observados en SHR y sugiere que el HGF puede representar un potencial agente terapéutico en el tratamiento de la HTA (AU)

Objective: This study was designed to examine the effects of hepatocyte growth factor (HGF)gene delivery on vascular inflammation and hypertension in spontaneously hypertensiverats (SHR). We speculated that HGF deficiency could play a key role in the pathogenesis of hypertension in SHR, and that increasing HGF levels will produce prolonged decreases in blood pressure due to reduced vascular inflammation. Materials and methods: Fifteen-week old male SHRs received weekly hydrodynamic injec tions of a naked plasmid containing human HGF (pCMV-HGF) (1mg/kg) or empty vector(pcDNA3.1) for 6 weeks. Two groups of Wistar-Kyoto (WKY) rats were used as controls (n= 6)and treated in the same manner. The activation of NF-B was assessed by Western blot and mRNA expression of pro-inflammatory cytokines by real-time PCR and Western blot. Results: Blood pressure, NF-B activation and expression of IL-6, MCP-1 and RANTES were significantly higher in SHR than in the control WKY. The HGF gene therapy normalized NF-B activity, pro-inflammatory cytokines expression, and decreased the hypertension in SHR. Conclusion: These observations suggest that decreased aorta HGF concentration may have a role in the vascular inflammation observed in SHR, and demonstrate that increasing HGFis a potential therapeutic target in the treatment of hypertension (AU)

Factor de crecimiento de hepatocitos plasmático en preeclampsia y eclampsia / Hepatocyte growth factor in preeclampsia and eclampsia

Objetivo: Comparar las concentraciones plasmáticas de factor de crecimiento de hepatocitos en eclámpticas, preeclámpticas y embarazadas normotensas. Materiales y método: Se incluyó a 30 pacientes con preeclampsia leve (grupo A), 30 pacientes con preeclampsia grave (grupo B) y 30 pacientes con eclampsia (grupo C). El grupo control fue seleccionado por tener edad e índice de masa corporal similares a los de los grupos en estudio y consistió en 30 embarazadas sanas (grupo D). Solo se incluyó a pacientes nulíparas. Las muestras de sangre se recolectaron antes del parto y en los grupos en estudio inmediatamente después del diagnóstico para la determinación del factor de crecimiento de hepatocitos. Resultados: Los valores más altos del factor de crecimiento de hepatocitos se observaron en el grupo de pacientes eclámpticas junto con las preeclámpticas graves. Se encontraron valores más bajos en las preeclámpticas leves. Los grupos en estudio presentaron valores de factor de crecimiento de hepatocitos significativame te superiores que los controles (p < 0,05). El análisis de regresión lineal mostró que los factores que afectaban significativamente la concentración plasmática del factor de crecimiento de hepatocitos fue la proteinuria en 24 h (p < 0,05). Conclusión: Las pacientes eclámpticas y preeclámpticas presentan concentraciones plasmáticas de factor de crecimiento de hepatocitos más altas que las embarazadas normotensas (AU)

Objective: To compare plasma hepatocyte growth factor concentrations in eclamptic, preeclamptic and normotensive pregnant women. Materials and method: We included 30 patients with mild preeclampsia (group A), 30 patients with severe preeclampsia (group B) and 30 patients with eclampsia (group C). A control group of 30 healthy pregnant women (group D) was selected with a similar age and body mass index to participants in the study groups. Only nulliparous patients were included. Blood samples were collected for plasma hepatocyte growth factor determination in all patients before delivery and in the study groups immediately after diagnosis. Results: Plasma hepatocyte growth factor values were highest in eclamptic patients and in severe preeclamptic patients and were lowest in mild preeclamptic patients. Hepatocyte growth factor values were significantly higher in the study groups than in controls (P<.05). Linear regression analysis revealed that 24-hour proteinuria significantly affected plasma hepatocyte grow h factor concentrations (P<.05). Conclusion: The findings of this research showed that plasma hepatocyte growth factor concentrations were higher in eclamptic and preeclamptic patients than in normotensive pregnant women (AU)

Factores de crecimiento y regeneración renal / Growth factors and renal regeneration

Cuando se produce un daño en un tejido adulto, el proceso de renovación celular continuada es crítico y crucial para la reparación del mismo y, en determinados órganos, se facilita por la presencia de células madre o progenitoras. El riñón, a diferencia de otros órganos como el hígado, es de regeneración lenta. Incluso ha sido considerado durante años como incapaz de regenerarse. Sin embargo, varios estudios han demostrado que existen posibles nichos de células madre renales en la papila renal, progenitores tubulares o progenitores renales CD24+CD133+ localizados en el polo urinario de la cápsula de Bowman. Estas células podrían participar teóricamente en la reparación de la lesión renal. Sin embargo, todavía no se ha demostrado de forma precisa cuál sería su papel ni cómo actuarían después del daño. Aún así, estas células madre renales podrían ser dianas terapéuticas para el remodelado del tejido renal dañado. Por otro lado, se ha postulado que las células madre derivadas de la médula ósea podrían participar en la regeneración renal, especialmente las de estirpe mesenquimal. Sin embargo, tampoco se conoce con exactitud el modo en que actuarían. Hay estudios que sugieren la existencia de fusión celular entre estas células y células residentes, otros apuntan a su diferenciación en células renales, mientras que otros sugieren una acción paracrina responsable del efecto reparador a través de la secreción de factores de crecimiento como HGF, VEGF y IGF-1. Todas estas moléculas secretadas proporcionarían un entorno regenerativo que limitaría el área del daño y que facilitaría la migración de las células madre (AU)

Cell replenishment is critical for adult tissue repair after damage. In some organs this process is facilitated by stem cells. In contrast to the liver, the kidney has limited capacity for regeneration. Nevertheless, there are several recent studies suggesting the presence of stem cells in the adult kidney. Stem cell renal niches have been identified in the renal papilla in animals as well as in the urinary pole of the Bowman capsule in humans (CD24 + CD133 + stem cells).Although these cells may contribute to organ regeneration, how these cells exert this effect and their role after kidney damage is not known. Nevertheless, renal stem cells maybe therapeutic targets for treatment of renal diseases. On the other hand, bone marrow derived stem cells may also contribute in renal repair, particularly mesenchymal stem cells. However, the mechanism for producing such effect has not been elucidated. Some studies suggest there is cell fusion between bone marrow and resident tubular cells; others suggest bone marrow cells are able to differentiate in resident cells, while some authors propose bone marrow cells facilitate organ regeneration by a paracrine action; that is by secreting growth factors as hepatocyte growth factor, vascular endothelial growth factor and insulin growth factor 1. All these secreted molecules would provide a regenerative milieu able to constrain renal damage and to amplify migration of stem cells to the damaged organ (AU)

Papel de la proteína S6K1 en el balance supervivencia/muerte celular en el hígado / Role of S6K1 in the balance between survival and cell death in the liver

La ruta mTOR/S6K1 controla diferentes funciones celulares entre las quese encuentran la proliferación y el crecimiento de la masa celular. La insulina,IGF-I y EGF son factores de supervivencia de los hepatocitos. En las rutas deseñalización mediadas por sus receptores, todos ellos de la superfamilia tirosinaquinasa, la proteína S6K1 resulta activada. El objetivo de este trabajo ha sidoinvestigar si la deficiencia en S6K1 tiene consecuencias en el equilibrio entre lasupervivencia y la muerte celular en el hígado. Para ello, hemos generado líneas celulares de hepatocitos inmortalizados a partir de hígados de ratones neonatos degenotipo salvaje (S6K1+/+) y deficientes en S6K1 (S6K1–/–). Dichas células se hansometido a dos protocolos de inducción de muerte celular por apoptosis: activaciónde receptores de muerte (TNFR y Fas) y retirada de factores tróficos delmedio de cultivo. Nuestros resultados indican que la falta de S6K1 confiere protecciónfrente a la apoptosis inducida por activación de receptores de muerte. Estefenómeno se debe a que la expresión de la proteína pro-apoptótica Bid está disminuida,la caspasa-8 no se activa y no se produce la degradación de FLIP ni truncamientode Bid en respuesta a TNF y Jo2. De hecho, la falta de S6K1 protege deldaño hepático fulminante producido por la inyección de concanavalina A. Asimismo,la pérdida de S6K1 en los hepatocitos evita la apoptosis inducida por la retiradade factores tróficos. Esto es debido a que en ausencia de S6K1 no se iniciala retroalimentación negativa mediada por la actividad serina quinasa de esta proteínay, en consecuencia, los hepatocitos S6K1–/– mantienen activada la ruta IRS-1/PI3-quinasa que conduce a la activación de las quinasas Akt y ERK que mantienenla supervivencia celular. Nuestros resultados sugieren que la resistencia de loshepatocitos deficientes en S6K1 a la muerte celular por apoptosis podría explicarla resistencia a los compuestos inhibidores de mTOR en el tratamiento de diferentestipos de cáncer, como el hepatocarcinoma

The mTOR/S6K1 signaling pathway controls proliferation and cell growth.Insulin, IGF-I, EGF are trophic factors that elicit survival effects in hepatocytes.These molecules activate mTOR/S6K1 by acting through tyrosine kinase receptors.The aim of this study was to investigate whether S6K1 deficiency alters the balancesurvival/cell death in hepatocytes. For this goal, we have generated immortalizedhepatocyte cell lines from neonatal wild-type and S6K1–/– deficient mice. Apoptosishas been induced in these cells by activating the death receptor pathway or,alternatively, by growth factors deprivation. Our results indicate that the lack ofS6K1 in hepatocytes protects from apoptosis induced by the activation of deathreceptors (TNFR and Fas). In fact, in S6K1–/– hepatocytes the pro-apoptotic proteinBid is down-regulated and its active proteolitic fragment is absent in responseto TNF or Jo2. Moreover, neither caspase-8 is activated nor FLIP is degradedupon TNF or Jo2 treatment. In vivo, S6K1-deficient mice are protected againstConcanavalin A-induced hepatic failure. Deprivation of growth factors inducesapoptosis in wild-type, but not in S6K1–/– hepatocytes. This is due to the lack ofthe negative feed-back that increases IRS-1 serine phosphorylation and inhibitsPI3-kinase/Akt and MAPK survival molecular pathways. Consequently, there is asustained activation of Akt and MAPK in the absence of trophic factors and S6K1-deficient hepatocytes are protected from apoptosis. The molecular mechanisms bywhich S6K1 deficiency protects hepatocytes from apoptosis could be related withthe resistance of some mTOR inhibitors in cancer therapies

Papel de la caveolina-1 en la regeneración hepática tras hepatectomía parcial. Mecanismos de señalización y función en la regulación de la proliferación hepática / Role of caveolin 1 on liver regeneration after partial hepatectomy. Mechanisms of signalling and effect on the regulation of hepatocyte proliferation

Las caveolas participan en múltiples procesos celulares tales como el transportevesicular, homeostasis del colesterol, regulación de la señalización intracelular,por integrinas y proliferación celular. Sin embargo, su función en el hígado no estábien establecida. La expresión de caveolina 1 (Cav), la proteína más abundante enlas caveolas, está bien descrita en el hígado y en varias líneas de hepatocitos y enhígado cirrótico humano y en carcinoma hepatocelular. Sin embargo, el papel deCav-1 en la fisiopatología hepática es controvertido, ya que se ha propuesto un papel crítico en el proceso de regeneración tras hepatectomía parcial (HP). Contrariamentea esta observación, nuestros datos sugieren que Cav-1 aumenta en elhígado regenerante, con una re-distribución de la proteína desde las caveolas haciadominios no caveolares. Además, la Cav-1 localizada en estas fracciones está fosforiladaen la tirosina 14. A pesar de ello, el gen de la Cav-1 es dispensable parala regeneración hepática tras HP, tal como se deduce de animales que carecen deeste gen. En conjunto, estos datos muestran un papel dinámico de la Cav-1 en laproliferación hepática tras HP y en líneas hepáticas en cultivo, pero con mínimasimplicaciones en el proceso regenerativo

Although caveolae participate in many cellular processes such as vesicular transport,cholesterol homeostasis, regulation of signal transduction, integrin signalingand cell growth, their role in liver remains elusive. Expression of caveolin 1 (Cav),the most abundant protein of caveolae, has been reported in liver and in differenthepatocyte cell lines, in human cirrhotic liver and in hepatocellular carcinomas.However, the role of Cav-1 in liver pathophysiology remains controversial and acritical role in regeneration after partial hepatectomy (PH) has been reported.Opposite to this observation, our data support the view that Cav-1 increases inliver after PH with a redistribution of the protein from the caveolae enricheddomain to the noncaveolar fraction. Moreover, the Cav-1 located in the noncaveolarfraction is phosphorylated in tyrosine 14 (Tyr14). Even though, the Cav-1 geneis dispensable for liver regeneration after PH as deduced from data obtained withcommercially available animals lacking this gene. Taken together these resultssupport a dynamic role for Cav-1 in liver proliferation both in vivo after PH, andin vitro in cultured hepatic cell lines, but with minimal implications in the liverregeneration process

LGF («LIVER GROWTH FACTOR») como factor de proliferación, migración y diferenciación de las células madre neurales y su posible utilidad en enfermedad de Parkinson / LGF («LIVER GROWTH FACTOR») as a factor involved in the proliferation, migration and differentiation of neural stem cells: Potential use in Parkinson’s disease

El factor de crecimiento de hígado, LGF, es un factor de proliferación y regeneraciónen distintos tipos celulares, y estudios preliminares fundamentan suposible uso en terapias neuroregenerativas. El objetivo del trabajo ha sido comprobarsi el LGF estimula la proliferación celular y la neurogénesis en el modeloexperimental de enfermedad de Parkinson (EP) de lesión con 6-OHDA. La administraciónintraventricular de LGF incrementó la incorporación de bromodeoxiuridina(BrdU) y la expresión de los marcadores de células madre neurales(CMN) nestina y proteina ácida de la glía, observándose células doblemente marcadaspara BrdU y nestina en la zona subventricular y el parénquima estriatal.Sin embargo, no se encontraron células BrdU-positivas/ b tubulina III-positivas,sugiriendo que el LGF no es un factor neurogénico para las CMN de la zona subventricular.La infusión intraestriatal de LGF no afectó a la proliferación celular,pero aumentó significativamente el número de terminales tirosina hidroxilasapositivosen el estriado denervado y mejoró la conducta rotacional provocada porapomorfina. Las conclusiones son: 1) la infusión intraventricular de LGF estimulala proliferación y migración de las CMN; y 2) la infusión intraestriatal deLGF estimula la regeneración de los terminales dopaminérgicos dañados, lo quepodría explicar la discreta mejoría conductual observada en estos animales

Liver growth factor (LGF) promotes the proliferation and regeneration ofdifferent cell types, and preliminary studies indicate that LGF might be usefulfor neuroregenerative therapies. The aim of this work was to study the cell proliferativeand neurogenic effects of LGF in a 6-OHDA Parkinson’s disease (PD)experimental model. Intraventricular infusion of LGF increased bromodeoxyuridine(BrdU) incorporation in the subventricular zone and striatum. In addition,the striatum ipsilateral to LGF infusion showed a higher expression ofneural stem cell (NSC) markers nestin and glial fibrillary acidic protein, andthe presence of cells double-labeled for BrdU and nestin. However, no BrdU-positive/B tubulin III-positive cells were observed, suggesting that LGF is not aneurogenic factor. Intrastriatal LGF infusion significantly increased the numberof tyrosine hydroxylase-positive fibers in the striatum of dopamine-denervatedrats. Moreover, apomorphine-induced behavioral rotations improved inthese animals. We conclude that: 1) Intraventricular LGF infusion stimulatesneural stem cell proliferation and migration; and 2) Intraestriatal LGF infusionstimulates the regeneration of dopaminergic terminals in the striatum,which might explain the partial behavioral recovery observed in these animals

Marcadores moleculares para la valoración clínica del nódulo tiroideo / Molecular markers for the clinical assessment of thyroid nodules

La punción-aspiración con aguja fina (PAAF) es generalmente aceptada como la técnica de elección en el estudio del nódulo tiroideo; sin embargo, su interpretación clínica tiene algunas limitaciones. Por ello, en los últimos años se ha propuesto complementar la citología convencional con marcadores moleculares detectados mediante técnicas inmunoquímicas. Los marcadores más estudiados son TPO47 y galectina-3, ambos con notable sensibilidad y especificidad. CD44v6 es menos útil de lo que se pensaba al principio. Sobre pRB, c-Met, CK-19, HBME-1, COX-2 y hTERT, aunque muy prometedores, se dispone de menos experiencia. Existe una importante lista de otros potenciales marcadores de malignidad que están a la espera de ser analizados. Todos estos marcadores, empleados aisladamente o en combinación, podrían mejorar de manera sustancial la exactitud diagnóstica de la PAAF en los casos más difíciles y así evitar tiroidectomías innecesarias (AU)

Modelos celulares hepáticos para estudios de Hepatotoxicidad y Metabolismo de fármacos / Hepatic cellular models to investigate Hepatotoxicity and Metabolism of drugs

Aspectos clave en el desarrollo de todo nuevo fármaco son el conocimiento de las rutas metabólicas y la potencial toxicidad factores determinantes de su eficacia terapeútica y para la evaluación de su seguridad en su administración al hombre. Los modelos celulares hepáticos que se pueden utilizar para realizar in vitro estos estudios, se clasifican en tres grandes categorias: 1) cultivos primarios de hepatocitos, 2) células manipuladas genéticamente que expresan un solo enzima de biotransformación, es decir una sola isoenzima del citocromo P450 (CYP) y 3) lineas celulares derivadas de hepatomas o de hepatocitos inmortalizados. Los cultivos de hepatocitos humanos son el modelo mas próximo al higado y solamente ellos son capaces de producir el perfil metabólico de un compuesto muy similar al que se obtiene in vivo. Sin embargo, el acceso tan limitado a muestras de tejido hepático humano ha promovido el desarrollo de modelos alternativos a los hepatocitos humanos. De los otros modelos celulares hepáticos de que se dispone, tanto las células de hepatomas, como los hepatocitos inmoralizados muestran, en general, una muy limitada expresión de las actividades de biotransformación. Sin embargo, la reexpresión de ciertos factores de transcripción hepáticos en estas lineas celulares constituye una nueva estrategia experimental para conseguir una eficiente transcripción de las isoenzimas del CYP y la recuperación de su competencia metabólica. Hoy en día, los modelos in vitro hepáticos de origen humano representan la mejor herramienta para abordar los estudios de toxicidad hepática y predecir el metabolismo de nuevas moléculas en el hombre, dada su simplicidad, disponibilidad, bajo coste y el fácil control de múltiples factores y variables (AU)

Protocolo de lectura histológica de biopsias hepáticas con esteatohepatitis / Protocol for histological readings of hepatic biopsies with steatohepatitis

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