Transcriptional profiles of TGF-β superfamily members in the lumbar DRGs and the effects of activins A and C on inflammatory pain in rats

Signaling by the transforming growth factor (TGF)-β superfamily is necessary for proper neural development and is involved in pain processing under both physiological and pathological conditions. Sensory neurons that reside in the dorsal root ganglia (DRGs) initially begin to perceive noxious signaling from their innervating peripheral target tissues and further convey pain signaling to the central nervous system. However, the transcriptional profile of the TGF-β superfamily members in DRGs during chronic inflammatory pain remains elusive. We developed a custom microarray to screen for transcriptional changes in members of the TGF-β superfamily in lumbar DRGs of rats with chronic inflammatory pain and found that the transcription of the TGF-β superfamily members tends to be downregulated. Among them, signaling of the activin/inhibin and bone morphogenetic protein/growth and differentiation factor (BMP/GDF) families dramatically decreased. In addition, peripherally pre-local administration of activins A and C worsened formalin-induced acute inflammatory pain, whereas activin C, but not activin A, improved formalin-induced persistent inflammatory pain by inhibiting the activation of astrocytes. This is the first report of the TGF-β superfamily transcriptional profiles in lumbar DRGs under chronic inflammatory pain conditions, in which transcriptional changes in cytokines or pathway components were found to contribute to, or be involved in, inflammatory pain processing. Our data will provide more targets for pain research. (AU)

Expression of bone morphogenetic protein 10 in cases with endometrial carcinoma and its clinical significance

Purpose To investigate the expression of bone morphogenetic protein 10 (BMP-10) in patients with endometrial carcinoma (EC) and its clinical significance. Methods Totally 143 cancer tissue specimens were sampled from patients with EC and retrospectively analyzed. The immunohistochemical method was adopted for quantifying BMP-10 in EC tissues. Then the patients were assigned to high and low BMP-10 expression groups. The Kaplan–Meier method and log-rank test were adopted to compare the difference of tumor-free survival (TFS) rate and overall survival (OS) rate between the two groups. The COX proportional hazard model was used to analyze independent risk factors affecting the TFS rate and OS rate of patients with EC. Results There were 80 patients (55.94%) with low BMP-10 expression and 63 patients with high BMP-10 expression (54.06%). BMP-10 expression was significantly correlated with International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) stage (P = 0.001), myometrial invasion depth (P < 0.001), histological grade (P < 0.001), and lymph node metastasis (P = 0.009). Additionally, TFS rate (P = 0.004) and OS rate (P = 0.003) in the low BMP-10 expression group were notably lower than those in the high BMP-10 expression group. Multivariate analysis showed that BMP-10 expression (HR: 13.712, 95% CI 1.823–103.158, P = 0.011) was an independent risk factor for the TFS of patients with EC. FIGO stage (P = 0.001) and BMP-10 expression (HR: 8.655, 95% CI 1.098–68.215, P = 0.020) were independent risk factors for the OS of such patients. Conclusions BMP-10 can be adopted as a molecular marker for predicting the poor prognosis of patients with EC (AU)

The correlation between sclerostin and bone mineral density in renal transplant recipients / Correlación entre la esclerostina y la densidad mineral ósea en receptores de trasplante renal

INTRODUCTION: Sclerostin is an anti-anabolic protein synthesized by osteocytes that may cause osteoporosis by inhibiting bone formation. The aim of our study was to investigate the correlation between sclerostin and bone mineral density (BMD) reduction in renal transplant recipients (RTRs) with more than 1 year after transplantation. MATERIAL AND METHODS: This cross-sectional study was conducted on 80 patients (38 (47.5%) male/42 (52.5%) female) RTRs with a mean age of 44.68±10.39 years. Patients were compared with an age and sex-matched control group of 40 healthy individuals. BMD was measured by dual-energy X-ray absorptiometry. The levels of sclerostin were determined using enzyme-linked immunosorbent assay. RESULTS: The mean sclerostin was 3.77±0.3pg/mL in patients and 3.81±0.21pg/mL in healthy individuals. The mean T score of femoral trochanter (FT) (FT-T), femoral neck (FN) (FN-T), lumbar vertebrae (L1-4) (L1-4-T) were −0.81±0.86, −1.08±1.09 and −0.8±1.2, respectively. The mean Z score of FT (FT-Z), FN (FN-Z), L1-4 (L1-4-Z) were −0.6±0.73, −0.32±0.9 and −0.54±1.13, respectively. FT-Z and L1-4-Z were lower in patients than healthy subjects (p = 0.009, p = 0.021 respectively). Serum creatinine (p < 0.001), intact parathyroid hormone (p < 0.001) were higher and phosphate (p < 0.001), was lower in patients than healthy subjects. Patients with a log10 sclerostin of >3.84pg/mL had higher FT-T (p = 0.040), FT-Z, FN-T (p = 0.018), FN-Z (p = 0.006) than those with a log10 sclerostin of ≤3.84pg/mL. There was a significant correlation between log10 sclerostin and FN-T (r=−0.296, p = 0.009) and FN-Z (r=−0.269, p = 0.019). In linear regression analysis, high sclerostin was found to be correlated with male gender, lower FN-T and lower FN-Z independently of other risk factors. CONCLUSION: The levels of sclerostin can predict reduction of proximal femur BMD and development of mineral and bone disorder in RTRs. There was no difference in sclerostin levels between RTRs and healthy individuals

INTRODUCCIÓN: La esclerostina es una proteína con efecto antianabólico sintetizada por los osteocitos que puede causar osteoporosis al inhibir la formación de hueso. El objetivo de nuestro estudio fue investigar la correlación entre la esclerostina y la reducción de la densidad mineral ósea (DMO) en receptores de trasplante renal (RTR) más de un año después del trasplante. MATERIALES Y MÉTODOS: Este estudio transversal se realizó en 80 pacientes (38 [47,5%] varones/42 [52,5%] mujeres) RTR con una edad media de 44,68±10,39 años. Se comparó a los pacientes con un grupo de comparación emparejado por edad y sexo de 40 individuos sanos. La DMO se midió mediante absorciometría de rayos X de doble energía. Los niveles de esclerostina se determinaron utilizando un enzimoinmunoanálisis de adsorción. RESULTADOS: El nivel medio de esclerostina fue de 3,77±0,3pg/ml en pacientes y 3,81±0,21pg/ml en individuos sanos. La puntuación T media del trocánter femoral (TF) (T-TF), del cuello femoral (CF) (T-CF), las vértebras lumbares (L1-4) (T-L1-4) fue de −0,81±0,86, −1,08±1,09 y −0,8±1,2, respectivamente. La puntuación Z media del TF (Z-TF), CF (Z-CF), L1-4 (Z-L1-4) fue de -0,6±0,73, −0,32±0,9 y −0,54±1,13, respectivamente. Las puntuaciones Z-TF y Z-L1-4 fueron inferiores en los pacientes que en los sujetos sanos (p = 0,009 y p = 0,021, respectivamente). Los niveles de creatinina sérica (p < 0,001) y hormona paratiroidea intacta (p < 0,001) fueron superiores en los pacientes que en los sujetos sanos, y los niveles de fosfato (p < 0,001) fueron inferiores. Los pacientes con un log10 esclerostina >3,84pg/ml tuvieron puntuaciones T-TF (p = 0,040), Z-TF, T-CF (p = 0,018), Z-CF (p = 0,006) superiores a las de los pacientes con un log10 esclerostina ≤3,84pg/ml. Se observó una correlación significativa entre log10 esclerostina y T-CF (r=−0,296, p = 0,009) y Z-CF (r=−0,269, p = 0,019). En el análisis de regresión lineal, se observó que los niveles elevados de esclerostina estaban correlacionados con el sexo masculino, una puntuación T-CF inferior y una puntuación Z-CF inferior independientemente de otros factores de riesgo. CONCLUSIÓN: Los niveles de esclerostina pueden predecir la reducción de la DMO del fémur proximal y el desarrollo de un trastorno mineral y óseo en RTR. No se observaron diferencias en los niveles de esclerostina entre los RTR y los individuos sanos

Investigation of SOSTDC1 gene in non-syndromic patients with supernumerary teeth

BACKGROUND: The etiology of supernumerary teeth is still unclear however heredity is believed to be a major factor and this idea was supported by several case reports. Recently, a relationship between supernumerary tooth formation and deficiency of Uterine Sensitization Associated Gene-1 (Usag-1), a rat gene that is expressed in sensitized endometrium, was reported in mice. The human homolog gene for Usag-1, Sclerostin Domain Containing 1 (SOS-TDC1), shows 85% identity with mouse Usag-1. The present study aimed to investigate SOSTDC1 coding regions in non-syndromic patients with one or more supernumerary teeth. MATERIAL AND METHODS: Twenty-five non-syndromic patients (21 male and 4 female) aged 5-15 years, with one or more supernumerary teeth were included in the study. Saliva samples were collected from patients and DNA samples were isolated and analyzed using PCR. RESULTS: Eight phenotypes of supernumerary tooth formation were observed in the study. From the DNA analysis, 2 novel and 3 previously identified sequence alterations were identified however, in investigating the Usag-1 homolog SOSTDC1 gene, the present study could not find any phenotype-genotype relationship. CONCLUSIONS: There are many SOSTDC1 homolog genes in the human genome and future studies should investigate these candidate genes. Also studies in larger case groups including family members may reveal the hereditary pattern

Association between serum dickkopf-1 levels and disease duration in axial spondyloarthritis / Asociación entre niveles séricos de Dickkopf-1 y duración de la enfermedad en espondiloartritis axial

Background. Axial spondyloarthritis (axSpA) is characterized by new bone formation. The complex systems underlying this process involve Wnt-signaling pathway. It has been observed that serum levels of dickkopf-1 (DKK-1), an important inhibitor of Wnt-signaling, are decreased in patients with axSpA. However, these data are from studies including only patients with long-standing disease. The aim of this study is to investigate if symptom duration influences on serum DKK-1 levels in patients with axSpA. Material and methods. A cross-sectional study including consecutive patients with axSpA (ASAS criteria) naïve for anti-TNF therapy. Collected data included demographic and disease characteristics, time since first symptom onset, assessment of disease activity and function, and determination of DKK-1 serum levels. Patients were classified as early axSpA (symptom duration ≤5 years) and established axSpA (>5 years). Linear regression models were employed to investigate the variables related to DKK-1 serum levels. Results. In total, 90 patients were included. Sixty-eight patients had early axSpA and 22 had established disease. Serum levels of DKK-1 were significantly higher in patients with early axSpA compared with established axSpA (22.1±12.6 vs 16.4±10.7pM; p=0.04). Among all tested variables, only symptom duration was significantly and inversely correlated with DKK-1 serum levels (beta: −0.041; p=0.01). Conclusion. Serum DKK-1 levels in axSpA depend on disease duration. As disease duration increases, DKK-1 serum levels decrease. Based on this, an intensive treatment at early stages of the disease could have a better outcome on inhibiting/slowing radiographic progression in patients with axSpA (AU)

Objetivo. Espondiloartritis axial (EsPax) se caracteriza por nueva formación ósea. El complejo sistema que subyace este proceso incluye la vía de señal Wnt. Se ha demostrado que niveles séricos de dickkopf-1 (DKK-1), un importante inhibidor de la vía de señal Wnt, está disminuidos en pacientes con EsPax. Sin embargo, estos datos proceden exclusivamente de pacientes con EsPax de larga duración. El objetivo de este estudio es investigar si la duración de la enfermedad influye en niveles séricos de DKK-1 en pacientes con EsPax. Material y métodos. Estudio transversal en pacientes con EsPax sin terapia anti-TNF. Se recogieron datos demográficos y de la enfermedad, y se determinaron niveles de DKK-1 séricos en la misma visita. Los pacientes fueron clasificados en base a la duración de síntomas en EsPax precoz (≤5 años) y establecida (>5 años). Se emplearon modelos de regresión lineal para investigar las variables asociadas con los niveles de DKK-1. Resultados. Se incluyeron 90 pacientes, 68 con EsPax precoz y 22 con EsPax establecida. Los niveles de DKK-1 fueron superiores en EsPax precoz comparado con EsPax establecida (22.1±12.6 vs 16.4±10.7pM; p=0.04). De todas las variables, sólo la duración de síntomas se asoció significativamente con DKK-1 (beta: −0.041; p=0.01). Conclusiones. Los niveles séricos de DKK-1 en EsPax, dependen de la duración de la enfermedad. A medida que la duración de la enfermedad aumenta, niveles séricos de DKK-1 disminuye. Por lo tanto, el tratamiento intensivo en estadios tempranos de la enfermedad podría tener un mejor resultado en inhibir/disminuir la progresión radiológica en pacientes con EsPax (AU)

Insuficiencia renal crónica, calcificación vascular y sistema RNK/RANKL/OPG / Chronic renal failure, vascular calcification and the RNK/RANKL/OPG system

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Novedades en cirugía de columna vertebral en 2015 / No disponible

En este artículo de revisión, queremos destacar las principales novedades y curiosidades alrededor de la cirugía de columna que se han publicado el año 2015. Aunque, el año pasado no han sido publicadas grandes novedades en nuestra área de estudio, nosotros queremos hacer hincapié en los aspectos que nos han parecido más relevantes sobre cirugía de columna. Dado que la cirugía de columna representa una importante carga asistencial sanitaria y social. Los estudios aquí reflejados intentan dar respuestas a las múltiples demandas pendientes. Así es como abordaremos temas como la artrodesis cervical vs prótesis cervicales, uso local de vancomicina en polvo, vitamina D, mejoras en las técnicas de cementación vertebral, uso de agentes biológicos, escoliosis idiopática del adolescente y factores de riesgo para la cirugía de columna

In this revision article we want to highlight some news and curiosities around the spine surgery published during 2015. Although last year, they have not been published major innovations in spinal surgery, we want to emphasize some aspects that we consider interesting and useful in our working area. Spinal surgery is a major social and health burden, so the studies reflected here attempt to answer outstanding claims. This is how we address issues such as cervical arthrodesis vs cervical prostheses, use of local powder vancomycin, use of vitamin D, improving vertebral cementation techniques, risk factors for spine surgery, use of biological agents and adolescent idiopathic scoliosis

Proteínas morfogénicas óseas y su aplicación clínica / Bone morphogenetic protein and its clinical application

Las proteínas morfogénicas óseas (BMP: rhBMP-2 y rhBMP-7) se han introducido en el uso quirúrgico, durante los últimos años, para el tratamiento de las seudoartrosis de los huesos largos y en la artrodesis vertebral. Sin embargo, sus buenos resultados y el interés despertado han promovido numerosos trabajos experimentales y propuestas para aumentar sus indicaciones a otras enfermedades y situaciones. Analizar su coste, su eficacia, el transportador más adecuado para cada situación y la combinación con otros elementos es uno de los retos que tiene planteados la investigación en cirugía ortopédica (AU)

Bone morphogenetic protein (BMP: rhBMP-2 and rhBMP-7) have been introduced into the surgical use, in recent years, for the treatment of pseudoarthrosis of long bones and spinal fusion. However, its success and interest have promoted numerous experimental and proposals to increase its indications to other diseases and conditions. Analyze the cost, effectiveness, the carrier most appropriate for each situation and the combination with other elements is one of the challenges facing research in orthopedic surgery (AU)

Cirugía reconstructiva del aparato locomotor, nuevas técnicas y opciones terapéuticas / Reconstructive surgery of the locomotor apparatus: new techniques and therapeutic options

La aplicación de criterios tumorales en el tratamiento quirúrgico secuencial de las osteítis crónicas y seudoartrosis sépticas en forma de resecciones segmentarias origina amplios defectos óseos. Una vez controlado el proceso séptico, en un entorno estable y vascularizado, se procede a la reconstrucción en dichas lesiones mediante transporte óseo basado en la osteogénesis a distracción. A pesar de los buenos resultados obtenidos, los periodos de fijación externa y de curación son muy largos, 2,4 meses por centímetro reconstruido. Estos prolongados tratamientos motivan que haya un elevado número de complicaciones. Los avances en ingeniería tisular y regeneración ósea contribuyen con nuevas técnicas y opciones terapéuticas. La estimulación de la formación de hueso nuevo en la zona de distracción o en el punto de atraque del fragmento transportado puede minimizar las complicaciones asociadas a la larga duración del procedimiento. La utilización de un osteoinductor como BMP-7 origina en la práctica un aumento de la formación ósea y el nuevo hueso puede tener incrementadas sus propiedades biomecánicas (AU)

The application of oncologic criteria in the sequential surgical treatment of chronic osteomyelitis foci and septic pseudarthrosis, through segmental resections, produces extensive bone defects. Once the septic process is under control, in a stable and well vascularized atmosphere, we perform reconstruction of intercalary defects through bone transportation based on distraction osteogenesis. Despite the good results, the healing index and the time on ex-fi x are very long, about 10 weeks per centimeter rebuilt. These prolonged treatments lead to a large number of complications. Advances in tissue engineering and bone regeneration have led to new techniques and therapeutic options. Stimulation of new bone formation in the distraction area or in the “docking-site” can minimize the complications associated with the length of time required by the procedure. The use of an osteoinducer, such as BMP-7, increases new bone formation and may enhance its biomechanical properties (AU)

Nuestra experiencia clínica en el uso de BMP-7 / Our clinical experience of the use of BMP-7

Objetivo: analizar la eficacia clínica en tres centros hospitalarios de la BMP-7 en el tratamiento de la seudoartrosis de huesos largos. Pacientes y método: Estudio multicéntrico (Hospital Ramón y Cajal de Madrid, Hospital La Fe de Valencia y Hospital Universitario La Paz de Madrid), con un total de 31 casos de seudoartrosis atrófica de los huesos largos. Resultados: Si bien la muestra es muy heterogénea en cuanto a procedencia y las afecciones de los casos, se obtuvo un porcentaje elevado (77,8%) de buenos resultados, entendiendo como tales la consolidación de la seudoartrosis (AU)

Objective: To analyze the clinical effi cacy of BMP-7 in the treatment of pseudarthrosis of the long bones in three hospital centers. Patients and methods: We performed a multicenter study (Hospital Ramón y Cajal, in Madrid, Hospital La Fe, in Valencia, Hospital Universitario La Paz, in Madrid) with 31 patients with atrophic pseudarthrosis of the long bones. Results: Although the sample was highly heterogeneous in terms of the patients’ origins and diseases, favorable results, defined as consolidation of pseudarthrosis, were obtained in a high percentage of patients (77.8%) (AU)

Lo que el clínico debe saber sobre los mecanismos de conexión entre la inflamación y la formación de hueso. ¿Es suficiente el bloqueo de la inflamación para prevenir la osificación? / What the clinician needs to know about the relationship between inflammation and bone formation. Is blocking inflammation enough to prevent ossification?

En las espondiloartropatías, la marca distintiva del daño esquelético es la neoformación ósea en forma de entesopatía calcificante, axial o periférica, y de anquilosis ósea. Las terapias biológicas que neutralizan el factor de necrosis tumoral se han mostrado eficaces para controlar la actividad inflamatoria de estas enfermedades. Sin embargo, datos procedentes de modelos animales, estudios clínicos de imagen y datos ecográficos parecen indicar que la inflamación y la formación ósea podrían ser procesos independientes y que el control de la inflamación puede no ser suficiente para impedir el desarrollo de anquilosis en estos pacientes. En la diferenciación y la activación del osteoblasto para inducir la formación ósea, la vía Wnt (wingless) y las proteínas morfogenéticas óseas adquieren un especial protagonismo y pueden ser determinantes en el comienzo y la progresión de la osificación entesítica, y convertirse en posibles dianas terapéuticas. Por otro lado, otros hallazgos clínicos, estudios de imagen y de marcadores óseos respaldarían la hipótesis de que la osificación se relaciona con la inflamación como un proceso inicialmente reparador. Se revisan estos hechos y se exponen las últimas teorías que intentan establecer el nexo entre inflamación y formación ósea (AU)

In spondyloarthropathies, the distinctive evidence of skeletal damage is de novo bone formation in the form of an ossifying enthesopathy, be it axial or peripheral, and bony ankylosis. Biologic therapy that neutralize the tumor necrosis factor have shown to be effective controlling the inflammatory activity of these diseases. However, data from animal models, clinical imaging studies and ecographic data seem to indicate that inflammation and bone formation could be independent processes and that control of inflammation might not be enough to impede the development of ankylosis in these patients. In the osteoblasts’ differentiation and activation that leads to bone formation, the Wnt (wingless) pathway and the bone morphogenic proteins acquire a special role and might be determinant in the onset and progression of enthesopathic ossification, as well as become therapeutic targets. On the other hand, clinical and imaging findings as well as the determination of bone markers support the hypothesis that that ossification is initially related to inflammation as a repair process. These facts are reviewed and the latest theories are exposed, in an attempt to establish a link between inflammation and bone formation (AU)

Role of BMP signalling in peripheral CD4+T cell proliferation

Las Proteínas Morfogenéticas Óseas (BMPs) desempeñan un papel clavedurante la embriogénesis y organogénesis de vertebrados, y también se hadescrito que llevan a cabo diversas funciones en tejidos adultos con capacidad auto-renovadora. Varios trabajos han demostrado que distintas BMPsestán implicadas en el control de la proliferación de diferentes tipos celulares hematopoyéticos. En este estudio nosotros evidenciamos que las célulasT CD4+periféricas de ratón expresan los tres tipos de receptores tipo I deBMP (BMPRIA, BMPRIB, ActRIA), y que la proporción de células T que expresan los receptores para BMPs incrementa notablemente tras estimulación conanticuerpos anti-CD3 y anti-CD3 más anti-CD28. La vía de señalización BMPes funcional en estas células T CD4+periféricas puesto que al cultivarlas enpresencia de BMP4 se incrementan los niveles de Smad1 fosforilada. Además, nuestros resultados demuestran que la adición de BMP2 y BMP4 durante la estimulación con anti-CD3/CD28 modula de manera diferencial la proliferación de las células T CD4+. En conjunto, los resultados indican que lavía de señalización BMP juega un papel en las respuestas de células T (AU)

Bone morphogenetic proteins (BMPs) play a key role during vertebrate embryogenesis and organogenesis, and have also been described tofunction in self-renewing tissues in adults. Several reports have demonstrated that distinct BMPs are involved in the control of the proliferationof different hematopoietic cell types. In this study, we provide evidencethat murine peripheral CD4+T cells express the three type I BMP receptors (BMPRIA, BMPRIB, ActRIA), and the proportions of BMP-expressing T cells increases notably after both anti-CD3 and anti-CD3/CD28 stimulation. The BMP signalling pathway is functional in peripheral CD4+T lymphocytes since the culture of CD4+T cells in the presence of BMP4increases the levels of phosphorylated Smad1. In addition, our resultsshow that the addition of BMP2 and BMP4 during anti-CD3/CD28 stimulation differentially modulates the proliferation of CD4+T cells. Altogether, the data indicate a role for the signalling pathway of BMP in T cellresponses (AU)

Bases teóricas y aplicación clínica de las proteínas morfogenéticas óseas en cirugía maxilofacial / Base theories and the clinical application of bone morphogenetic proteins in maxillofacial surgery

Uno de los grandes avances en la neoformación ósea ha sido laidentificación de factores de crecimiento importantes para ella como son lasproteinas morfogenéticas óseas (PMO) que regulan la diferenciación ósea ycartilaginosa in vivo. La depuración, clonación genética y expresión de lasPMO han establecido las bases para el análisis celular y molecular del desarrolloy la regeneración ósea. El estudio genético de las PMO señala que sonesenciales para la función normal animal y en la osteogénesis postfetal esimportante en el desarrollo embrionario orgánico, esquelético y de los tejidosdentales y craneofaciales. La disponibilidad de las PMO proporciona retosy oportunidades para mejorar los conocimientos que regulan la regeneraciónósea con el fin de optimizar los resultados en el paciente(AU)

One of the fundamental advances in bone neoformationhas been the identification of important growth factors like the bonemorphogenetic proteins that regulate live cartilage and bonedifferentiation. The cleansing, genetic cloning and expression ofrecombinant human bone morphogenetic proteins (BMP) have laidthe basis for cellular and molecular analysis of bone developmentand regeneration. The genetic study of the BMPs indicates that theyare essential to the normal development and function of animals.BMP post-natal bone development is also very important inembryonic organic, skeletal, craniofacial and dental tissuedevelopment. The availability of BMPs provides several challengesand opportunities to improve insights into the mechanisms thatregulate the regeneration of bone for optimal outcome in the patient(AU)

Bases teóricas y aplicación clínica de las proteínas morfogenéticas óseas en cirugía maxilofacial / Base Theories and the clinical application of bone morphogenetic proteins in maxillofacial surgery

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Biology of BMP signalling and cancer

In recent years, it has been proposed that tumours are not homogeneous but composed of several cellular types like normal tissues. A cellular subtype, which is though to be the origin of tumours as well as their malignant properties (i.e., capacity for regrowth and metastasis), are the cancer stem cells (CSCs). CSCs, like normal stem cells, have a nearly unlimited capacity to self-renew and to proliferate so that are responsible, besides their same auto-perpetuation giving rise to the features previously depicted, also for the generation of the bulk of more differentiated cells in tumour. The altered behaviour of CSCs may be caused by the malfunction of a number of signalling pathways involved in normal embryonic development and in tissue homeostasis in adulthood. Among these signalling pathways are Wnt, Hedgehog, Notch and BMP pathways. In this review, we will focus on the study of molecular aspects of BMP signalling as well as its involvement in cancer (AU)

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Mutaciones en el gen que codifica BMPR2 en pacientes con hipertensión arterial pulmonar esporádica / Mutations in the gene encoding bone morphogenetic protein receptor 2 in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension

Objetivo: La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad poco frecuente que puede tener un componente familiar. En este caso se ha comprobado que un porcentaje superior al 50% se asocia a mutaciones en el gen que codifica el receptor tipo 2 de las proteínas morfogenéticas del hueso (BMPR2), un receptor de la superfamilia del factor transformador del crecimiento beta. Algunos estudios en pacientes con HAP idiopática también muestran porcentajes variables de mutaciones en este gen. El objetivo de nuestro trabajo ha sido conocer la frecuencia de estas mutaciones en nuestros pacientes con HAP idiopática. Pacientes y métodos: Los pacientes con HAP idiopática seguidos en nuestra unidad de HAP durante el año 2006 constituyeron la población de estudio. Se excluyó la existencia de familiares con diagnóstico de esta enfermedad o síntomas que pudieran hacer pensar en ella. El diagnóstico de HAP fue acorde con el protocolo utilizado en la unidad. En todos los casos se realizó estudio hemodinámico y se incluyó a pacientes con presión arterial pulmonar media mayor de 25 mmHg. Se efectuó extracción del ADN de los leucocitos periféricos y se amplificó mediante la técnica de reacción en cadena de la polimerasa. Se utilizaron 17 parejas de cebadores para los 13 exones que componen el gen. Mediante técnica de conformación de hebra simple y electroforesis posterior se detectaron los fragmentos anómalos, para posteriormente proceder a la secuenciación del gen mediante un lector automático. Resultados: Se estudió a 8 pacientes (4 mujeres). En 5 de ellos no se encontraron alteraciones, pero 3 mostraron patrones anómalos en la electroforesis y en la secuenciación se observaron mutaciones. En uno de los casos se presentaron 2 patrones anómalos en la electroforesis, pero sólo fue posible secuenciar uno de ellos por la baja concentración del ADN recogido. Conclusiones: La presencia de mutaciones en el gen que codifica BMPR2 no es infrecuente en pacientes con HAP idiopática, lo que probablemente indique un papel importante de esta familia de factores de crecimiento en la patogenia de la enfermedad y, por tanto, podría tener implicaciones terapéuticas

Objective: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare disease that can have a familial component. It has been shown that more than 50% of cases of familial PAH are associated with mutations in the gene encoding bone morphogenetic protein receptor 2 (BMPR2), which acts as a receptor for members of the transforming growth factor Beta superfamily. Some studies in patients with idiopathic PAH have also shown varying percentages of mutations in this gene. The aim of this study was to determine the frequency of these mutations in a group of patients with idiopathic PAH. Patients and methods: The study population included patients with idiopathic PAH who were seen during 2006 in our unit specialized in this entity. Patients were excluded if they had relatives who had been diagnosed with PAH or who had symptoms that led to suspicion of the disease. Diagnosis was obtained according to the protocol used in our unit. A hemodynamic study was carried out in all cases and patients were included if they had a mean pulmonary arterial pressure of greater than 25 mm Hg. DNA was extracted from peripheral leukocytes and amplified by polymerase chain reaction. Seventeen primer pairs were used for the 13 exons that make up the gene. Using the single strand conformational polymorphism (SSCP) technique we detected anomalous DNA fragments for subsequent sequencing. Results: The study included 8 patients (4 women). In 5 patients, no abnormalities were observed, whereas in the remaining 3, anomalous electrophoresis patterns were obtained in the SSCP and sequencing revealed mutations. In 1 case, 2 different electrophoresis patterns were observed by SSCP, but it was only possible to sequence 1 of them due to the low concentration of DNA obtained. Conclusions: The presence of mutations in the gene encoding BMPR2 is not infrequent in patients with idiopathic PAH, suggesting that this family of growth factors may be important in the pathogenesis of the disease and could have therapeutic implications

La aplicación de la ingeniería tisular a la regeneración de la pulpa y la dentina en endodoncia / The application of tissue engineering to regeneration of pulp and dentin in endodontics

La caries, la pulpitis y la periodontitis incrementan los costes de la atención sanitaria y por pérdida de productividad económica de los afectados. El resultado final es la pérdida prematura de dientes y por lo tanto la disminución de la calidad de vida. Los avances en el tratamiento de la pulpa vital con células madre / progenitoras puede dar impulso a la regeneración del complejo pulpo-dentinario sin la eliminación de toda la pulpa. La ingeniería tisular es la ciencia del diseño y la fabricación de tejidos nuevos para reemplazar partes perdidas debido a enfermedades, entre ellas el cáncer y los traumatismos. Los tres ingredientes clave de la ingeniería tisular son las señales para la morfogénesis, las células madre para responder a los morfógenos y el soporte o matriz extracelular. En estudios preclínicos se han desarrollado tratamientos celulares y genéticos para muchos tejidos y órganos, como el hueso, el corazón, el hígado y el riñón, como método de liberar factores de crecimiento, citocinas o morfógenos con células madre / progenitoras en un soporte en las zonas de lesión tisular para acelerar y/o inducir una regeneración biológica natural. El tejido pulpar contiene células madre / progenitoras que tienen el potencial de diferenciarse en odontoblastos en respuesta a proteinas morfogenéticas óseas (BMPs). Hay dos estrategias para regenerar la dentina. La primera es el tratamiento in vivo, en que las proteínas BPM o los genes BMP se aplican directamente a la pulpa expuesta o amputada. La segunda es el tratamiento ex vivo y consiste en el aislamiento de células madre / progenitoras del tejido pulpar, la diferenciación en odontoblastos con genes BMP recombinantes o BMP y finalmente el trasplante autólogo para regenerar la dentina. Esta revisión está enfocada al progreso reciente en este área y discuta las barreras y los retos para la utilidad clínica en endodoncia

Caries, pulpitis, and apical periodontitis in crease health care costs and attendant loss of economic productivity. They ultimately result in premature tooth loss and therefore diminishing the quality of life. Advances in vital pulp therapy ith pulp stem/progenitor cells might give impetus to regenerate dentin-pulp complex without the removal of the whole pulpo Tissue engineering is the science of design and manufacture of new tissues to replace lost parts because of diseases including cancer and trauma. The three key ingredients for tissue engineering are signals for morphogenesis, stem cells for responding to morphogens and the scaffold of extracellular matrix. In preclinical studies cell/ therapy and gene therapy have been developed for many tissues and organs such as bone, heart, liver, and kidney as a menas of delivering growth factors, cytokines, or morphogens with stem/progenitor cells in a scaffold to the si/es of tissue injury to accelerate and/or induce a natural biological regeneration. The pulp tissue contains stem/progenitor cells that potential/y differentiate into odontoblasts in response to bone morphogenetic proteins (BMPs). There are two strategies to renerate dentin. First, is in vivo therapy, where BMP proteins or BMP genes are directly applied to the exposed or amputated pulpo Second is ex vivo therapy and consists of isolation os stem/progenitor cells from pulp tissue, differentiation into odontoblasts with recombinant BMPs or BMP genes and final/y transplanted autogenously to regenerate dentin. This review is focused on the recent progress in this area and discusses the barriers and challenges for clinical utility in endodontics

Nuevas estrategias terapéuticas para el hiperparatiroidismo secundario en diálisis (II): análogos de la vitamina D y calcimiméticos / New therapeutic strategies in secondary hyperparathyroidism on dialysis (II): vitamin d analogues and calcium-mimetics

El hiperparatiroidismo secundario (HPS) sigue siendo una complicación frecuentedel paciente renal. En este segundo artículo se analizarán los análogos dela vitamina D capaces de disminuir la hormona paratiroidea (PTH) pero con menorefecto sobre la absorción de calcio y fósforo intestinal. Aparte de otras ventajasobservadas en el animal experimental, el paricalcitol ha demostrado una mejoríade la supervivencia en relación al calcitriol, al menos en estudios retrospectivos,por lo que lo consideramos el derivado de elección. Los calcimiméticos serán losúnicos fármacos capaces de disminuir la PTH sin inducir aumentos de calcio y/ofósforo séricos. De hecho en un porcentaje notable de estos pacientes, calcio yfósforo disminuyen. Pendientes de su incorporación al mercado español, se describela mejoría de cumplimiento de los objetivos de las guías y sus otros efectosbeneficiosos en el animal experimental. Finalmente se hace mención al potencialbeneficio de la acidosis metabólica leve, el uso de bisfosfonatos, el papel de laproteína morfogenética del hueso BMP-7 y la utilización de teriparatide. El futurode la terapia del HPS probablemente pasa por el manejo independiente de calcio,fósforo (P), vitamina D y PTH, de modo que los tratamientos combinados adosis bajas con drogas selectivas parecen más adecuados que las monoterapiassecuenciales

Secondary hyperparathyroidism (SHP) is still an early and frequent complicationof chronic renal disease (CRD). Currently, CRD is an independent cardiovascularrisk factor, and calcium-phosphorus metabolism is one of the modifiable relatedfactors. In this first article, we summarize the recent SHP treatment paradigmshift in dialysis patients, derived from the better knowledge and understanding ofvascular calcification. We analyze the most recent guidelines (K/DOQI), and describethe general implications of hyperphosphatemia, as well as our therapeuticapproach with phosphorus-binders. Since sevelamer additionally presents somepleiotropic effects and it attenuates the progression of vascular calcification, weconsider it in the first-line of treatment despite it is not yet demonstrated a survivalbenefit. We also minimize the use of elemental calcium to a maximum of 1,000to 1,500 mg/day. Lanthanum carbonate may well be an important therapeuticagent in the near future, especially if security concerns related to metal accumulation are overcome. Ferric citrate, colestilan and nicotinamide may soon play arole. All these drugs, isolated or in combination, are important in the treatment ofSHP since a great deal of its success and the avoidance of some dialysis-relatedcomplications depend on an efficient phosphorus controlSecondary hyperparathyroidism (SHP) is a frequent complication of dialysis patients.In this second article we will analyze the new vitamin D analogs, capableof decreasing parathyroid hormone (PTH) levels with a lower effect on intestinalcalcium and phosphorus absorption. Among other advantages described in the experimentalsetting, paricalcitol shows a survival benefit in dialysis patients as comparedto calcitriol, at least in retrospective studies, and thus it became our firstlinevitamin D derivative. Calcimimetics are unique since they decrease PTH levelswithout increasing serum calcium and phosphorus. Actually, calcium and phosphorusdecrease in a significant number of patients. These drugs will soon be authorizedin Spain, and we describe the better achievement of K/DOQI guidelinesas well as other beneficial effects observed in the experimental animal with them.Finally, we mention the potential benefit of mild metabolic acidosis, the use of albisphosphonates,the role of bone morphogenetic protein BMP-7, and the use ofteriparatide. The future treatment of SHP will probably require the independentmanagement of calcium, phosphorus, vitamin D and PTH. Thus, low-dose combinedtreatments with selective drugs may prove more effective than sequential therapies

Proteínas Hedgehog: expresión y función en el timo / Hedgehog proteins: expression and function in the thymus

Evidencias crecientes demuestran que los morfógenos clásicos, altamente conservados durante la evolución y tradicionalmente implicados en el desarrollo embrionario, donde determinan diferenciación celular y patrones de desarrollo, son expresados en tejidos adultos, como son la médula ósea y el sistema inmunitario. Estas moléculas podrían ser piezas importantes del rompecabezas que orquesta la diferenciación y la homeostasis del sistema inmune, aunque sea sólo recientemente cuando estamos comenzando a entender donde encajan en el entramado del sistema inmune. En esta revisión, describimos la ruta de señalización de las proteínas Hedgehog (Hh) centrándonos en su implicación en la diferenciación de las células T y su posible conexión con otros morfógenos, como son las proteínas morfogénicas del hueso (Bone Morphogenetic Proteins, BMPs) (AU)

Reconstrucción mandibular: pasado, presente y futuro / Mandibular reconstruction: past, present and future

La reconstrucción mandibular continua siendo uno de los grandes retos para el cirujano de cabeza.y cuello. Presentamos en este trabajo una revisión de los métodos empleados en nuestro Servicio en los últimos quince años en la reconstrucción mandibular, sus ventajas, inconvenientes y los éxitos de cada técnica. Revisamos el colgajo osteomiocutáneo trapecial como colgajo pediculado regional, las indicaciones actuales de los colgajos microquirúrgicos, peroné, cresta ilíaca y escapular, sin hacer una descripción exhaustiva de los mismos sino haciendo hincapié en las indicaciones, las controversias y nuestros propios resultados en cada colgajo en la última década. Exponemos unas guías clínicas para el estudio de cada defecto que nos ayuden a la selección de uno u otro colgajo. La superioridad de la reconstrucción primaria y de los colgajos microquirúrgicos, sobre los métodos tradicionales, unidos a los implantes osteointegrados nos ha permitido proporcionar una adecuada calidad de vida (estética y función) a los pacientes mandibulectomizados (AU)