Estimated Worldwide Prevalence of the PI*ZZ Alpha-1 Antitrypsin Genotype in Subjects With Chronic Obstructive Pulmonary Disease

Introduction: The prevalence of α1-antitrypsin PI*ZZ genotypes in patients with COPD is only partially known. We aimed to estimate this prevalence worldwide. Method: A systematic review of the literature was conducted for studies investigating the prevalence of COPD and the prevalence of severe alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD) PI*ZZ genotype. Results are shown in tables and on a whole world interpolation map. Results: Studies from 48 countries with available data (21 from Europe, 9 from the Americas, 5 from Africa, 11 from Asia and 2 from Australasia) were selected. About 235,000 individuals with PI*ZZ genotypes were accounted: 50% in Europe, 37% in America, 9% in Asia, 3% in Australasia and 1% in Africa. The estimated crude prevalence of COPD in adults older than 40 years was 12.45% in Europe, 13.51% in America, 13.22% in Africa, 11.70% in Asia and 11.86% in Australasia. The highest PI*ZZ weighted average prevalence among COPD subjects (expressed as 1/x [95% confidence intervals]) were found in Northern Europe (395 [252–576]) followed by Western (797 [538–1165]), Southern (944 [600–1475]) and Central Europe (1096 [687–1738]). Outside Europe, high values were found in Australia–New Zealand (1007 [684–1509]), Saudi Arabia (1276 [563–2961]), United States (1298 [1094–1540]), Canada (1482 [1057–2083]) and Thailand (1807 [717–4692]). In the rest of the world, prevalence was significantly lower, especially in vast regions of Asia and Africa where the PI*Z gene is practically non-existent. Conclusions: Severe AATD is associated with a significant number of cases of COPD, especially in Europe, USA, Canada, New Zealand and Australia. (AU)

Polimorfismos en el gen FRMD4A se asocian a riesgo de enfermedad pulmonar obstructiva crónica en población latinoamericana / Polymorphisms in the FRMD4A Gene Are Associated With Chronic Obstructive Pulmonary Disease Susceptibility in a Latin American Population

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[Translated article] Polymorphisms in the FRMD4A Gene Are Associated With Chronic Obstructive Pulmonary Disease Susceptibility in a Latin American Population / Polimorfismos en el gen FRMD4A se asocian a riesgo de enfermedad pulmonar obstructiva crónica en población latinoamericana

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miR-320c Regulates SERPINA1 Expression and Is Induced in Patients With Pulmonary Disease / El miR-320c regula la expresión del gen SERPINA1 y se induce en pacientes con enfermedad pulmonar

Introduction: Alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD) is a genetic condition resulting in lung and liver disease with a great clinical variability. MicroRNAs have been identified as disease modifiers; therefore miRNA deregulation could play an important role in disease heterogeneity. Members of miR-320 family are involved in regulating of multiple processes including inflammation, and have potential specific binding sites in the 3′UTR region of SERPINA1 gene. In this study we explore the involvement of miR-320c, a member of this family, in this disease. Methods: Firstly in vitro studies were carried out to demonstrate regulation of SERPINA1 gene by miR-320. Furthermore, the expression of miR-320c was analyzed in the blood of 98 individuals with different AAT serum levels by using quantitative PCR and expression was correlated to clinical parameters of the patients. Finally, HL60 cells were used to analyze induction of miR-320c in inflammatory conditions. Results: Overexpression of miR-320 members in human HepG2 cells led to inhibition of SERPINA1 expression. Analysis of miR-320c expression in patient's samples revealed significantly increased expression of miR-320c in individuals with pulmonary disease. Additionally, HL60 cells treated with the pro-inflammatory factor lipopolysaccharide (LPS) showed increase in miR-320c expression, suggesting that miR-320c responds to inflammation. Conclusion: Our findings demonstrate that miR-320c inhibits SERPINA1 expression in a hepatic cell line and its levels in blood are associated with lung disease in a cohort of patients with different AAT serum levels. These results suggest that miR-320c can play a role in AAT regulation and could be a biomarker of inflammatory processes in pulmonary diseases. (AU)

Introducción: La deficiencia de alfa-1 antitripsina (DAAT) es una condición genética que produce enfermedad pulmonar y hepática con una gran variabilidad clínica. Los microARN se han identificado como modificadores de la gravedad de algunas enfermedades y su desregulación podría desempeñar un papel en la heterogeneidad de esta enfermedad. Los miembros de la familia miR-320 regulan múltiples procesos, incluyendo la inflamación, y tienen lugares de unión en la región 3’UTR del gen SERPINA1. En este estudio exploramos la implicación del miR-320c, un miembro de esta familia, en la DAAT. Métodos: Primero se realizaron estudios in vitro para demostrar la regulación del gen SERPINA1 por parte del miR-320. Además, se analizó la expresión de miR-320c en la sangre de 98 individuos con diferentes niveles de AAT mediante PCR cuantitativa y se correlacionó con los parámetros clínicos. Por último, se utilizaron células HL60 para analizar la inducción de miR-320c en condiciones inflamatorias. Resultados: La sobreexpresión del miR-320 en células HepG2 inhibía la expresión del gen SERPINA1. El análisis de expresión de miR-320c en los pacientes reveló una expresión significativamente aumentada en los casos con enfermedad pulmonar. Por otro lado, las células HL60 tratadas con LPS como factor proinflamatorio mostraron un aumento de expresión de miR-320c, lo que sugiere que este miARN responde a procesos inflamatorios. Conclusión: Nuestros resultados demuestran que el miR-320c inhibe la expresión de SERPINA1 en células hepáticas y que sus niveles en sangre están asociados con la presencia de enfermedad pulmonar en pacientes con diferentes niveles de AAT. Esto sugiere que el miR-320c desempeña un papel en la regulación de los niveles de AAT y podría ser un biomarcador de inflamación en enfermedades pulmonares. (AU)

Results of a Diagnostic Procedure Based on Multiplex Technology on Dried Blood Spots and Buccal Swabs for Subjects With Suspected Alpha1 Antitrypsin Deficiency / Resultados de un procedimiento diagnóstico basado en tecnología multiplex que usa manchas de sangre seca y frotis bucales en sujetos con sospecha de deficiencia de alfa-1 antitripsina

INTRODUCTION: The objective of this analysis was the evaluation of a new national circuit used for diagnosing alpha1 antitrypsin deficiency (AATD) based on multiplex technology using online registration and mail posted samples from dried blood spots (DBS) and buccal swabs. METHODS: This is an observational, ongoing study conducted in Spain since March 2018. Samples are coded on a web platform and sent by postal mail to the central laboratory. Allele-specific genotyping for the 14 most common mutations was done with the Luminex 200 Instrument System. Gene sequencing was done if none of the mutations were found and the AAT serum level was < 60 mg/dl, or by request from the clinician in charge. RESULTS: At the time of the present report, 5803 (92.9%) samples were processed, 4984 (85.9%) from buccal swab and 819 (14.1%) from DBS. The prevalence of the frequent allele combinations were: MS 19.0%, MZ 14.4%, SS 2.9%, SZ 3.7%, and ZZ: 1.4%. Globally, Z carriers represented 20.0% and S carriers 26.6% of this population, with differences seen between regions. 209 (3.6%) were identified carrying rare alleles, 12 (0.2%) carrying null alleles and 14 (0.3%) new mutations were described. Respiratory diseases other than COPD, including poorly controlled asthma or bronchiectasis, also presented AATD mutations. CONCLUSIONS: The availability of a diagnostic system based on the simultaneous testing of 14 genetic variants from buccal swabs or DBS sent by postal mail and with web registration has proven to be useful, and the system can improve the timely diagnosis of AATD

INTRODUCCIÓN: El objetivo de este análisis fue la evaluación de un nuevo circuito nacional utilizado para diagnosticar la deficiencia de alfa-1 antitripsina (DAAT) basado en tecnología multiplex con muestras de manchas de sangre seca (DBS, por sus siglas en inglés) y frotis bucales enviados por correo postal tras un registro previo en línea. MÉTODOS: Este es un estudio observacional en curso que se está llevando a cabo en España desde marzo de 2018. Las muestras se codifican en una plataforma web y se envían por correo postal al laboratorio central. El genotipado de un alelo específico buscando las 14 mutaciones más comunes se realizó con el sistema Luminex(R) 200. Se realizó secuenciación génica si no se encontraba ninguna de las mutaciones y el nivel sérico de AAT era < 60mg/dl, o por solicitud del médico responsable. RESULTADOS: En el momento del presente informe se habían procesado 5.803 (92,9%) muestras, 4.984 (85,9%) de frotis bucal y 819 (14,1%) de DBS. La prevalencia de las combinaciones frecuentes de alelos fue: MS 19,0%, MZ 14,4%, SS 2,9%, SZ 3,7% y ZZ 1,4%. Globalmente, los portadores de Z representaron el 20,0% y los portadores de S el 26,6% de esta población, observándose diferencias entre las regiones. Se identificaron 209 (3,6%) portadores de alelos raros, 12 (0,2%) portadores de alelos nulos y se describieron 14 (0,3%) nuevas mutaciones. Otras enfermedades respiratorias que no eran EPOC, incluyendo el asma mal controlado o las bronquiectasias, también presentaron mutaciones DAAT. CONCLUSIONES: La disponibilidad de un sistema de diagnóstico con registro web basado en el análisis simultáneo de 14 variantes genéticas de frotis bucales o DBS enviados por correo postal ha demostrado ser útil, y el sistema puede mejorar el diagnóstico temprano de DAAT

Una visión inmunológica del déficit de alfa 1 antitripsina / No disponible

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What Do Alpha-1 Antitrypsin Levels Tell Us About Chronic Inflammation in COPD? / ¿Qué nos dicen los niveles de alfa-1 antitripsina sobre la inflamación crónica en EPOC?

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Serum Levels of Alpha1-antitrypsin and Their Relationship With COPD in the General Spanish Population / Niveles séricos de alfa-1 antitripsina y su relación con la EPOC en la población española

BACKGROUND: Low plasma level of alpha1-antitrypsin (AAT) is an established risk factor for early-onset chronic obstructive lung disease (COPD). However, less attention is given to the levels of AAT in the general population. METHODS: This is a part of a multicentre, population-based study conducted at 11 sites throughout Spain. Plasma levels of AAT were available for 837 persons with a mean (SD) age of 58.05 (11.3) years: 328-smokers, 272-ex-smokers and 237 non-smokers. Out of 837, 303 (36.2%) had a diagnosis of COPD, 222 (26.5%) had respiratory symptoms but no COPD, and 312 (37.3%) were healthy controls. RESULTS: In the whole cohort, the mean level of plasma AAT was 1.51 (0.47) g/L. Levels were higher in COPD patients [1.55 (0.45) g/L] and individuals with respiratory symptoms [1.57 (0.47) g/L] than in controls [1.43 (0.47) g/L], p < 0.001, a finding which persisted after correction for age and CRP. Plasma AAT levels were negatively associated with FEV1/FVC ratio, after adjustment for age, sex, smoking status, CRP, TNFα, fibrinogen and albumin. The risk for COPD was significantly associated with higher AAT levels in univariate and multivariate models, with odds ratios of 1.8 and 1.5, respectively. In the univariate and multivariate models smoking status, gender, and CRP levels were also associated with COPD probability, demonstrating that they act independently. CONCLUSION: Increased circulating levels of AAT, similarly to CRP and other markers of systemic inflammation, is an important feature of COPD. Our results highlight a complex interrelationship between levels of AAT and health of respiratory system

INTRODUCCIÓN: Los niveles plasmáticos bajos de alfa-1 antitripsina (AAT) constituyen un factor de riesgo para el desarrollo temprano de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Sin embargo, se ha prestado una menor atención a los niveles de AAT en la población general. MÉTODOS: Este trabajo forma parte de un estudio poblacional multicéntrico llevado a cabo en 11 centros españoles. Se incluyeron niveles de AAT de 837 personas con una edad media (DE) de 58,05 (11,3) años: 328 fumadores, 272 exfumadores y 237 no fumadores. De los 837, a 303 (36,2%) se les diagnosticó EPOC, 222 (36,5%) presentaron síntomas respiratorios pero no EPOC y 312 (37,3%) eran controles sanos. RESULTADOS: En la cohorte total, los niveles plasmáticos medios de AAT fueron 1,51 (0,47) g/l. Los pacientes con EPOC y los individuos con síntomas respiratorios presentaron niveles más elevados (1.55 [0.45] g/l y 1.57 [0.47] g/l respectivamente) que los sujetos control (1.43 [0.47] g/l, p < 0.001). Este resultado se mantuvo tras la corrección por edad y niveles de proteína C reactiva (PCR). Los niveles plasmáticos de AAT se asociaron negativamente con la relación FEV1/FVC tras el ajuste por edad, sexo, hábito tabáquico, niveles de PCR, TNFα, fibrinógeno y albúmina. El riesgo de EPOC se asoció significativamente con niveles más elevados de AAT tanto en el modelo univariante como el multivariante, con odds ratios de 1,8 y 1.5 respectivamente. En los modelos univariantes y multivariantes, el hábito tabáquico, el sexo, y los niveles de PCR también se asociaron con la probabilidad de sufrir EPOC, lo cual demostró que se trataba de variables independientes. CONCLUSIÓN: Un aumento de los niveles circulantes de AAT, al igual que los niveles de PCR y otros marcadores de inflamación sistémica, son características importantes de la EPOC. Nuestros resultados evidencian la compleja interrelación existente entre los niveles de AAT y la salud del aparato respiratorio

Respuesta al artículo prevalencia y características de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en no fumadores / Response to the article prevalence and characteristics of the chronic obstructive pulmonary disease in non smokers

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Pulmonary Emphysema in a Child With Alpha-1 Antitrypsin Deficiency: Evaluation of 2 Years of Intravenous Augmentation Therapy / Enfisema pulmonar en un niño con deficiencia de alfa 1 antitripsina: evaluación tras dos años con terapia de aumento

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¿Existen diferencias entre los tratamientos disponibles para el enfisema pulmonar por déficit de alfa-1 antitripsina? / Are There Differences Between the Available Treatments for Emphysema Associated with Alpha-1 Antitrypsin Deficiency?

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Terapia de aumento en la actualidad: con / Augmentation Therapy Nowadays: Con

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Enfisema pulmonar severo en un paciente joven con una vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo tipo proteinasa-3 (ANCA-PR3) / Severe pulmonary emphysema in a young patient with vasculitis associated with proteinase-3 anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (PR3-ANCA)

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Déficit de alfa-1-antitripsina asociado a la variante Mmalton. Descripción de una familia / Alpha-1 antitrypsin deficiency associated with the Mmalton variant. Description of a family

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