Efectos adversos cutáneos inmunomediados por los anti-TNF: revisión de 30 casos / Immune-Mediated Skin Reactions to Tumor Necrosis α Inhibitors: A Review of 30 Cases

Introducción Los fármacos biológicos inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) alfa son usados para tratar diferentes enfermedades inflamatorias. A pesar de su adecuado perfil de seguridad, se han descrito reacciones paradójicas asociadas a estos tratamientos. Material y método Se ha realizado una revisión retrospectiva de los pacientes en tratamiento con un anti-TNF que hubiesen presentado una reacción paradójica con afectación cutánea visitados en el Servicio de Dermatología del Hospital Universitari Parc Taulí de Sabadell. Resultados Registramos 30 pacientes en tratamiento con un anti-TNF que desarrollaron un efecto adverso cutáneo inmunomediado en forma de psoriasis (90%), alopecia (6,7%) o dermatitis neutrofílica (3,3%). Adalimumab fue el fármaco más implicado (56,7%), seguido de infliximab (40%). La morfología de la reacción psoriasiforme más descrita es la generalizada en placas (62,9%), seguida de la pustulosis palmo-plantar (37%). El 43,3% de los pacientes mantuvieron el anti-TNF, y de ellos el 92,3% obtuvieron una resolución total y parcial. De los 5 pacientes que iniciaron otro anti-TNF, ninguno obtuvo una resolución total. De los 8 pacientes que cambiaron a un tratamiento biológico diferente al anti-TNF, el 62,5% obtuvieron una resolución total o parcial. Discusión La aparición de una reacción paradójica no siempre obliga al cambio de tratamiento biológico, puesto que se ha observado la resolución de las lesiones cutáneas con un tratamiento tópico y/o sistémico adicional en más de la mitad de los pacientes, sin necesidad de suspender el anti-TNF. Si la afectación es grave, se debe plantear el cambio de tratamiento biológico, siendo más eficaz iniciar un fármaco dirigido a una diana terapéutica distinta al anti-TNF (AU)

Background Tumor necrosis factor α (TNF) inhibitors are used to treat different inflammatory diseases. Although these biologics have an adequate safety profile, they have been associated with paradoxical reactions. Material and methods Retrospective review of patients on TNF inhibitor therapy who developed a paradoxical skin reaction and were seen at the dermatology department of Hospital Universitari Parc Taulí in Sabadell, Spain. Results We collected data on 30 patients under treatment with a TNF inhibitor who developed an immune-mediated skin reaction in the form of psoriasis (90%), alopecia (6.7%), or neutrophilic dermatitis (3.3%). The most common drugs involved were adalimumab (56.7%) and infliximab (40%). Psoriasiform reactions mostly manifested as generalized plaques (62.9%) or palmoplantar pustulosis (37%). Thirteen patients (43.3%) continued on the same TNF inhibitor and 12 of them (92.3%) achieved partial or complete resolution of lesions. Five patients were switched to a different TNF inhibitor, but none of them achieved complete resolution. Eight patients were switched to a biologic with a different target, and 5 of them (62.5%) achieved partial or complete resolution. Conclusions Paradoxical reactions during TNF inhibitor therapy do not always require a change of treatment. In our series, the addition of a topical and/or systemic treatment resolved the skin lesions in more than half of the patients, and switching to a drug with a different target was more effective. A change of strategy should be contemplated in more serious cases (AU)

[Translated article] Immune-Mediated Skin Reactions to Tumor Necrosis α Inhibitors: A Review of 30 Cases / Efectos adversos cutáneos inmunomediados por los anti-TNF: revisión de 30 casos

Background Tumor necrosis factor α (TNF) inhibitors are used to treat different inflammatory diseases. Although these biologics have an adequate safety profile, they have been associated with paradoxical reactions. Material and methods Retrospective review of patients on TNF inhibitor therapy who developed a paradoxical skin reaction and were seen at the dermatology department of Hospital Universitari Parc Taulí in Sabadell, Spain. Results We collected data on 30 patients under treatment with a TNF inhibitor who developed an immune-mediated skin reaction in the form of psoriasis (90%), alopecia (6.7%), or neutrophilic dermatitis (3.3%). The most common drugs involved were adalimumab (56.7%) and infliximab (40%). Psoriasiform reactions mostly manifested as generalized plaques (62.9%) or palmoplantar pustulosis (37%). Thirteen patients (43.3%) continued on the same TNF inhibitor and 12 of them (92.3%) achieved partial or complete resolution of lesions. Five patients were switched to a different TNF inhibitor, but none of them achieved complete resolution. Eight patients were switched to a biologic with a different target, and 5 of them (62.5%) achieved partial or complete resolution. Conclusions Paradoxical reactions during TNF inhibitor therapy do not always require a change of treatment. In our series, the addition of a topical and/or systemic treatment resolved the skin lesions in more than half of the patients, and switching to a drug with a different target was more effective. A change of strategy should be contemplated in more serious cases (AU)

Introducción Los fármacos biológicos inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) alfa son usados para tratar diferentes enfermedades inflamatorias. A pesar de su adecuado perfil de seguridad, se han descrito reacciones paradójicas asociadas a estos tratamientos. Material y método Se ha realizado una revisión retrospectiva de los pacientes en tratamiento con un anti-TNF que hubiesen presentado una reacción paradójica con afectación cutánea visitados en el Servicio de Dermatología del Hospital Universitari Parc Taulí de Sabadell. Resultados Registramos 30 pacientes en tratamiento con un anti-TNF que desarrollaron un efecto adverso cutáneo inmunomediado en forma de psoriasis (90%), alopecia (6,7%) o dermatitis neutrofílica (3,3%). Adalimumab fue el fármaco más implicado (56,7%), seguido de infliximab (40%). La morfología de la reacción psoriasiforme más descrita es la generalizada en placas (62,9%), seguida de la pustulosis palmo-plantar (37%). El 43,3% de los pacientes mantuvieron el anti-TNF, y de ellos el 92,3% obtuvieron una resolución total y parcial. De los 5 pacientes que iniciaron otro anti-TNF, ninguno obtuvo una resolución total. De los 8 pacientes que cambiaron a un tratamiento biológico diferente al anti-TNF, el 62,5% obtuvieron una resolución total o parcial. Discusión La aparición de una reacción paradójica no siempre obliga al cambio de tratamiento biológico, puesto que se ha observado la resolución de las lesiones cutáneas con un tratamiento tópico y/o sistémico adicional en más de la mitad de los pacientes, sin necesidad de suspender el anti-TNF. Si la afectación es grave, se debe plantear el cambio de tratamiento biológico, siendo más eficaz iniciar un fármaco dirigido a una diana terapéutica distinta al anti-TNF (AU)

Tratamiento quirúrgico de estenosis duodenal secundaria a enfermedad de Crohn / Duodenal stenosis surgical treatment in Crohn’s disease

We present the case of a 34-year-old man with daily vomiting and 20% weight loss in a year. A gastroduodenoscopy was performed, noticing 2nd and 3rd duodenal portion dilatation and inflammatory involvement of the 3rd and 4th portion, causing luminal stenosis. These findings are the same than in the magnetic resonance . The biopsy proves the histological diagnosis of Crohn's disease. At the beginning the patient was treated with Prednisone, Adalimumab and Ustekinumab. After 9 months, surgery was decided because the disease was refractory to treatment and there was corticosteroid dependence. A partial resection of 3rd and 4th portion of the duodenum and the first loop of jejunum was performed, with duodenojejunal anastomosis. The patient presents good postoperative evolution and after 1 year he remained asymptomatic under treatment with Ustekinumab.(AU)

Biological treatment interruption in inflammatory bowel disease: Motivation and predictive factors / Interrupción del tratamiento biológico en la enfermedad inflamatoria intestinal: causas y factores predictores

Background: Loss-of-response and adverse events (AE) to biologics have been linked to HLA-DQA1*05 allele. However, the clinical factors or biologic used may influence treatment duration. Our objective was to evaluate the influence of clinical and therapeutic factors, along with HLA, in biological treatment discontinuation. Methods: A retrospective study of consecutive IBD patients treated with biologics between 2007 and 2011 was performed. Main outcome was treatment discontinuation due to primary non-response (PNR), secondary loss of response (SLR) or AE. HLA-DQA1 genotyping was done in all patients. Regression analyses were used to assess risk factors of treatment discontinuation. Results: One hundred fifty patients (61% male) with 312 biologic treatments were included. 147 (47%) were discontinued with a cumulative probability of 30%, 41% and 56% at 1, 2 and 5 years. The use of infliximab (p=0.006) and articular manifestations (p<0.05) were associated with treatment discontinuation. Considering cause of withdrawal, Ulcerative Colitis (UC) had a higher proportion of PNR (HR=4.99; 95% CI=1.71–14.63; p=0.003), SLR was higher if biologics had been indicated due to disease flare (HR=2.32; 95% CI=1.05–5.09; p=0.037) while AE were greater with infliximab (HR=2.46; 95% CI=1.48–4.08; p<0.001) or spondylitis (HR=2.46; 95% CI=1.78–6.89; p<0.001). According to the biological drug, HLA-DQA1*05 with adalimumab showed more SLR in cases with Crohn's disease (HR=3.49; 95% CI=1.39–8,78; p=0.008) or without concomitant immunomodulator (HR=2.8; 95% CI=1.1–6.93; p=0.026). Conclusions: HLA-DQ A1*05 was relevant in SLR of IBD patients treated with adalimumab without immunosupression. In patients treated with other biologics, clinical factors were more important for treatment interruption, mainly extensive UC or extraintestinal manifestations and having indicated the biologic for flare. (AU)

Introducción: Estudios previos han observado una asociación entre el HLA-DQA1*05 y la pérdida de respuesta a biológicos y el desarrollo de efectos adversos (EA). Hay factores clínicos y biológicos que podrían influir en la duración del tratamiento. El objetivo del estudio fue evaluar la influencia del HLA, de factores clínicos y terapéuticos en la interrupción del tratamiento biológico. Métodos: Se realizó un estudio retrospectivo de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) tratados con biológicos entre 2007 y 2011. Los principales eventos analizados fueron la suspensión del tratamiento por fallo de respuesta primaria (PRP), secundaria (PRS) o EA. Se realizó un tipaje del HLA-DQA1*05 y se evaluaron los factores de riesgo de interrupción del tratamiento mediante un análisis de regresión logística. Resultados: Se incluyeron 150 pacientes y 312 tratamientos, de los cuales se suspendieron 147 (47%) en el seguimiento. El infliximab (p=0,006) y las manifestaciones articulares (p<0,05) se relacionaron con la interrupción del tratamiento. La colitis ulcerosa (CU) presentó mayor PRP (HR: 4,99; IC 95%: 1,71-14,63; p=0,003), el brote como indicación de tratamiento se asoció a más PRS (HR: 2,32; IC 95%: 1,05-5,09; p=0,037); el uso de infliximab (HR: 2,46; IC 95%: 1,48-4,08; p<0,001) y la espondilitis (HR: 2,46; IC 95%: 1,78-6,89; p<0,001) a la suspensión por EA. El HLA-DQA1*05 fue un factor de riesgo de PRS en los pacientes tratados con adalimumab (ADA) con enfermedad de Crohn (HR: 3,49; IC 95%: 1,39-8,78; p=0,008) o con EII sin inmunosupresor asociado (HR: 2,8; IC 95%: 1,1-6,93; p=0,026). Conclusiones: El HLA-DQA1*05 se asoció al cese del tratamiento con ADA por PRS en los pacientes con EII sin inmunosupresor asociado. Respecto a otros biológicos, la suspensión se debió más a factores como la CU, las manifestaciones articulares y la indicación para remisión de brote intestinal. (AU)

Antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF) en la enfermedad inflamatoria intestinal pediátrica: Una revisión sistemática / Tumour necrosis factor (TNF) antagonist therapy for paediatric inflammatory bowel disease: A systematic review

La enfermedad inflamatoria intestinal incluye 2 enfermedades crónicas inflamatorias, la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. Su carga de enfermedad está aumentando en el mundo. Se han publicado algunas revisiones que evalúan el uso pediátrico de los antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF), aunque incluyen mayoritariamente estudios observacionales y no consideran las evaluaciones económicas. En esta revisión sistemática se evalúa la evidencia disponible en cuanto a eficacia, seguridad y coste-efectividad de los antagonistas del TNF en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal pediátrica. Se realizaron búsquedas en PubMed/MEDLINE, Embase y Cochrane Central (hasta mayo de 2022). Se incluyeron 9 ensayos clínicos aleatorizados y 4 evaluaciones económicas que estudiaran alguno de los fármacos anti-TNF (infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab) frente a diferentes alternativas. En los estudios que evaluaron la eficacia del tratamiento anti-TNF en enfermedad de Crohn, la mayoría valoraron la pauta de mantenimiento en pacientes que previamente habían respondido a la inducción (respuesta=28-63%, y remisión clínica=17-83% dependiendo de la dosis, fármaco y seguimiento). En colitis ulcerosa, el tratamiento de mantenimiento con anti-TNF presentó tasas de remisión clínica entre 17-44%. Nueve estudios mostraron información sobre acontecimientos adversos. No se encontraron ensayos clínicos que compararan diferentes fármacos anti-TNF. Los resultados de esta revisión indican que el tratamiento de mantenimiento con fármacos anti-TNF (como infliximab y adalimumab) en la enfermedad inflamatoria intestinal pediátrica es probablemente eficaz y seguro. Sin embargo, las evaluaciones económicas incluidas presentaron resultados contradictorios sobre las razones coste-efectividad (AU)

Inflammatory bowel disease includes two chronic inflammatory diseases, ulcerative colitis and Crohn's disease. The burden of disease is increasing worldwide. A few reviews evaluating the paediatric use of tumour necrosis factor (TNF) antagonists have been published, although these mostly include observational studies and do not consider economic evaluations. This systematic review evaluated the available evidence regarding the efficacy, safety, and cost-effectiveness of TNF antagonist therapy for paediatric inflammatory bowel disease. We searched PubMed/MEDLINE, Embase, and Cochrane Central (up to May 2022). Nine randomized clinical trials and four economic evaluations that examined any anti-TNF drugs (e.g., infliximab, adalimumab, golimumab, and certolizumab) against different alternatives were included. In studies evaluating the efficacy of anti-TNF drugs in Crohn's disease, most assessed the efficacy of maintenance regimen in patients who had previously responded to induction (response=28%–63%, and clinical remission=17%–83% depending on dose, drug, and follow-up). In ulcerative colitis, maintenance treatment with anti-TNF drugs reported clinical remission rates between 17% and 44%. Nine studies reported information on adverse events. No clinical trials comparing different anti-TNF drugs were found. The findings from this review suggest that maintenance treatment with anti-TNF drugs (such as infliximab and adalimumab) in paediatric inflammatory bowel disease is probably effective and safe. However, the economic evaluations reported contradictory results of the cost-effectiveness ratios (AU)

Introducción de biosimilares anti-TNF e impacto económico en un hospital de tercer nivel / Introduction of anti-TNF biosimilars and economic impact in a third level hospital

Objetivos: Analizar la introducción de medicamentos biosimilares anti-TNF en primera línea para pacientes con artritis reumatoide (AR). Métodos: Estudio unicéntrico, retrospectivo y observacional en un hospital de tercer nivel. Se incluyeron pacientes con diagnóstico de AR tratados por primera vez con un fármaco biológico (biosimilar u original), entre febrero 2017-febrero 2021. Las variables de resultado recogidas fueron: porcentaje de pacientes que iniciaban tratamiento cada año con cada fármaco biológico y porcentaje de variación anual de utilización de fármacos anti-TNF que tenían biosimilar respecto al resto de alternativas. Resultados: 178 pacientes con diagnóstico de AR fueron tratados por primera vez con un fármaco biológico. Durante los dos primeros años de introducción de biosimilares, el porcentaje de pacientes con AR tratados en primera línea con adalimumab, infliximab y etanercept fue 23,9%, mientras que los dos últimos años aumentaron las prescripciones con estos fármacos, a pesar de la aparición de nuevos originales, de forma que durante el último año de estudio cubrían un 44,6% de las prescripciones. El uso de estos tres fármacos anti-TNF biosimilares en pacientes con AR ha supuesto un ahorro de 213.530 €. Conclusiones: En nuestro centro el uso de biosimilares anti-TNF se ha consolidado en los dos últimos años, a pesar de la incorporación de nuevos originales en el tratamiento de la AR. Considerando las diferentes políticas de introducción de biosimilares existentes, sería interesante que se realizarán estudios similares en otras regiones de nuestro país para poder establecer que política de uso de biosimilares puede ser más aceptada. (AU)

Objectives: To analyze the introduction of first-line anti-TNF biosimilar drugs for patients with rheumatoid arthritis (RA). Methods: Single-center, retrospective, observational study in a tertiary hospital. Patients with a diagnosis of RA treated for the first time with a biologic drug (biosimilar or original) between February 2017-February 2021 were included. The outcome variables collected were: percentage of patients initiating treatment each year with each biologic drug and percentage of annual variation in the use of anti-TNF drugs that had a biosimilar with respect to the other alternatives. Results: 178 patients diagnosed with RA were treated for the first time with a biologic drug. During the first two years of the introduction of biosimilars, the percentage of RA patients treated first line with adalimumab, infliximab and etanercept was 23.9%, while in the last two years prescriptions with these drugs increased, despite the appearance of new originals, so that during the last year of the study they covered 44.6% of prescriptions. The use of these three biosimilar anti-TNF drugs in patients with RA has resulted in savings of 213,530 €. Conclusions: In our center, the use of anti-TNF biosimilars has been consolidated in the last two years, despite the incorporation of new originals in the treatment of RA. Considering the different existing biosimilar introduction policies, it would be interesting to carry out similar studies in other regions of our country in order to establish which biosimilar use policy may be more accepted. (AU)

La monitorización proactiva de niveles de anti-TNF mejora el seguimiento de los pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn / Proactive monitoring of anti-TNF agents improves follow-up of paediatric patients with Crohn disease

Introducción y objetivos: La incidencia de la enfermedad inflamatoria intestinal pediátrica ha aumentado en las últimas décadas. El objetivo del presente estudio fue evaluar el papel de la monitorización proactiva y en serie de los niveles de fármacos anti-TNF (factor de necrosis tumoral) para mantener la remisión clínica y la curación mucosa durante el seguimiento de pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn (EC). Método: Estudio prospectivo que incluye a todos los pacientes diagnosticados de EC y tratados con adalimumab o infliximab entre mayo de 2015 y noviembre de 2020, en los que se ha realizado una monitorización seriada y proactiva de los niveles de anti-TNF. Resultados: Se incluyeron treinta pacientes, 21 varones (70%). La edad en el momento del diagnóstico fue de 11,3±2,0 años, la edad en el momento de iniciar el anti-TNF fue de 12,6±1,9 años con un tiempo medio de seguimiento de 27,1±9,1 meses. Se consideró remisión clínica si weighted Pediatric Crohn's Disease Activity Index (wPCDAI)<12,5 puntos y curación mucosa si el índice Mucosal Inflammation Non-invasive Index (MINI)<8. Durante el seguimiento, el paciente estuvo en remisión clínica en el 87,1% de las visitas, el 11,4% presentó enfermedad leve, el 1,5% enfermedad moderada y se asumió curación mucosa en el 83% de las visitas. Las tasas de remisión clínica y mucosa tras 1, 2 y 3 años de seguimiento fueron del 83,3%, 95,8%, 92,8% y 86,7%, 87,5% y 85,7%, respectivamente. Conclusiones: La monitorización proactiva y seriada de los niveles séricos de anti-TNF podría permitir al paciente mantener la remisión clínica y la curación mucosa durante el seguimiento, optimizando individualmente la dosis requerida y minimizando la pérdida secundaria de respuesta. (AU)

Introduction and aims: The incidence of paediatric inflammatory bowel disease has increased in recent decades. The aim of the present study was to evaluate the role of proactive and serial monitoring of tumour necrosis factor (TNF) inhibitor levels to maintain clinical remission and mucosal healing in the followup of paediatric patients with Crohn disease (CD). Method: Prospective study that included all patients diagnosed with CD and treated with adalimumab or infliximab between May 2015 and November 2020 who underwent serial and proactive monitoring of TNF inhibitor levels. Results: The study included 30 patients, 21 male (70%). The mean age at diagnosis was 11.3 years (SD, 2.0), the mean age at initiation of TNF inhibitors was 12.6 years (SD, 1.9) with a mean duration of follow-up of 27.1±9.1 months. Clinical remission was defined as a weighted Pediatric Crohn's Disease Activity Index (wPCDAI) of less than 12.5 and mucosal healing as a Mucosal Inflammation Non-invasive Index (MINI) of less than 8. During the follow-up, patients were in clinical remission in 87.1% of the visits, presented with mild disease in 11.4% and with moderate disease in 1.5%, and mucosal healing was assumed in 83% of the visits. The rates of clinical remission and mucosal healing at 1, 2, and 3 years of follow-up were 83.3%, 95.8%, 92.8%, and 86.7%, 87.5% and 85.7%, respectively. Conclusions: Proactive and serial monitoring of serum TNF inhibitor levels may make it possible for patients to maintain clinical remission and mucosal healing in the maintenance phase, with individualised optimization of the required dosage and minimization of secondary loss of response. (AU)

Protocolo de optimización de uso de medicamentos biológicos en enfermedades inflamatorias inmunomediadas / Protocol for optimization of the use of biological drugs in immune-mediated inflammatory diseases

Objetivo: La artritis reumatoide (AR), espondilitis anquilosante, psoriasis (Ps), artritis psoriásica (APs) están mediadas por factor de necrosis tumoral (TNF). El objetivo es el diseño multidisciplinar de un protocolo personalizado de agentes biológicos en enfermedades reumáticas y dermatológicas. Métodos: Se seleccionaron pacientes con AR, APs, espondiloartritis y Ps que recibían etanercept o adalimumab durante al menos 6 meses ininterrumpidamente. La monitorización terapéutica consideró criterios bioquímicos y criterios clínicos. Rangos terapéuticos óptimos de adalimumab: 5-8 μg/mL para AR y APs, 3.2-7 μg/mL para Ps y 4.6-12 μg/mL para espondiloartritis. Rangos óptimos de etanercept fueron: 2-3 μg/mL para AR y espondiloartritis, y 2-7 μg/mL para Ps y APs. Resultados: Se realizaron propuestas de optimización del tratamiento en pacientes con adecuada respuesta clínica y niveles de fármaco biológico superiores al rango terapéutico óptimo. Si la propuesta de optimización fue aceptada por facultativo, se valoró percepción de la enfermedad del paciente al primer y tercer mes. Los pacientes con niveles plasmáticos de fármaco inferiores al rango terapéutico óptimo, ausencia de anticuerpos anti-fármaco y adecuada respuesta clínica fueron propuestos a optimización de tratamiento mediante discontinuación o espaciamiento de administración. Los pacientes con niveles plasmáticos de fármaco inferiores al rango óptimo y anticuerpos anti-fármaco fueron propuestos a cambio de tratamiento o discontinuación, si se pudiera alcanzar control de enfermedad. Conclusiones: Este protocolo permite la personalización terapéutica de etanercept y adalimumab para enfermedades inflamatorias inmunomediadas en áreas de dermatología y reumatología. La implantación del protocolo podría mejorar la eficacia, seguridad, conveniencia y eficiencia de etanercept y adalimumab. (AU)

Objective: Rheumatoid arthritis (RA), ankylosing spondylitis, psoriasis (Ps), psoriatic arthritis (PAs) are mediated by tumor necrosis factor (TNF). The objective is the multidisciplinary design of a personalized protocol of biological agents in rheumatic and dermatological diseases. Methods: Patients with RA, PAs, spondyloarthritis and Ps receiving etanercept or adalimumab for at least 6 months uninterruptedly were selected. Therapeutic monitoring considered biochemical criteria and clinical criteria. Optimal therapeutic ranges of adalimumab were: 5-8 μg/mL for RA and APs, 3.2-7 μg/mL for Ps and 4.6-12 μg/mL for spondyloarthritis. Optimal ranges of etanercept were: 2-3 μg/mL for RA and spondyloarthritis, and 2-7 μg/mL for Ps and APs. Results: Proposals were elaborated to optimize treatment in patients with adequate clinical response and levels of biological drug higher than the optimal therapeutic range. If the optimization proposal was accepted by the physician, the patient’s perception of disease was evaluated at the first and third months. Patients with plasma drug levels below the optimal therapeutic range, absence of anti-drug antibodies and adequate clinical response were proposed for treatment optimization by discontinuation or spacing of administration. Patients with plasma drug levels below the optimal range and anti-drug antibodies were proposed in exchange for treatment or discontinuation -if disease control could be achieved-. Conclusions: This protocol allows the therapeutic personalization of etanercept and adalimumab for immune-mediated inflammatory diseases in areas of dermatology and rheumatology. Implementation of the protocol could improve the efficacy, safety, convenience and efficiency of etanercept and adalimumab. (AU)

Estudio del switch de adalimumab por su biosimilar en un hospital de tercer nivel / Study of adalimumab switch for its biosimilar in a tertiary hospital

Objetivos: Debido al aumento en el consumo de los medicamentos biológicos y al impacto que esto supone en el gasto hospitalario, los objetivos de este estudio son: calcular el ahorro económico anual generado por el switch a adalimumab biosimilar y analizar el porcentaje de pacientes que mantienen dicho tratamiento en un hospital de tercer nivel. Material y métodos: Estudio descriptivo, observacional, longitudinal, retrospectivo en el que se incluyeron un grupo de pacientes a los que se les realizó switch de adalimumab por su biosimilar cuando en la Comisión Asesora Técnica de medicamentos de la comunidad se autorizó dicho cambio. Resultados: De los 218 pacientes, nueve tuvieron que volver al medicamento original (4,13%). La motivación fue: pérdida de eficacia en cinco, reacción alérgica en tres y otro, un paciente pediátrico con dolor tras la inyección del medicamento biosimilar. El coste de adquisición en nuestro hospital de una unidad del medicamento original es de 195,6 €, mientras que del biosimilar es de 75 €. Si consideramos una posología cada dos semanas, ya que es la más frecuente en nuestros pacientes, el coste anual por paciente con el original sería de 5.085 € y con el biosimilar de 1.950 €. Por lo tanto, el ahorro anual que supone el cambio del medicamento original al biosimilar es de 683.560 €. Conclusiones: El switch de adalimumab original al biosimilar supone un importante ahorro económico sin que se reduzca la efectividad en el proceso de su enfermedad. Lo que contribuye a la eficiencia y sostenibilidad del sistema sanitario. En nuestra población, el 4,13% tuvo que volver al medicamento original. Sería conveniente realizar estudios en un número superior de pacientes y continuar su seguimiento a largo plazo para obtener conclusiones más firmes. (AU)

Objectives: Due to the increase in the consumption of biologic drugs and the impact this has on hospital spending, the objectives of this study are: to calculate the economic savings generated by switching to biosimilar adalimumab and to analyze the percentage of patients who maintain this treatment in a tertiary level hospital. Material and methods: Descriptive, observational, longitudinal, retrospective study that included a group of patients who were switched from adalimumab to its biosimilar, when the Technical Advisory Committee for Medicines of the community authorized the change. Results: Of the 218 patients, nine had to return to the original drug (4.13%). The motivation was: loss of efficacy in five, allergic reaction in three and the other was a pediatric patient with pain after injection of the biosimilar drug. The acquisition cost in our hospital of an unit of the original drug is €195.6, while that of the biosimilar is €75. If we consider a dosage every two weeks, since this is the most frequent in our patients, the annual cost per patient with the original drug would be €5,085 and with the biosimilar €1,950. Therefore, the annual savings from switching from the original drug to the biosimilar is €683,560. Conclusions: Switching from the original adalimumab to the biosimilar means significant economic savings without reducing the effectiveness of the disease process. This contributes to the efficiency and sustainability of the halthcare system. In our population, 4.13% had to return to the original drug. It would be advisable to carry out the study in a larger number of patients and to continue its long-term follow-up to obtain firmer conclusions. (AU)

Pharmacokinetic and clinical monitoring through posologic changes in adalimumab intensification regimen from 40 mg every week to 80 mg every other week

Background: adalimumab dose escalation is often recommended for inflammatory bowel disease (IBD) patients incases of loss of response (LOR). The usual adalimumabintensification regimen was 40 mg every week. Recently,the pharmaceutical companies commercialized the 80 mginjection pen. In the biosimilars era, this pen was sold atthe same price as the 40 mg pen. Due to this and for patientcomfort, we proposed that our stable intensified adalimumab patients on a 40 mg every-week (ew) regimen change toa dose of 80 mg every-other-week (eow).Aim and methods: an observational study was performedto monitor outcome through this posologic change. Clinical,analytic parameters and adalimumab trough levels wereprospectively obtained at baseline, four and 12 monthsafter posologic change. The evolution of this cohort andcalculates savings were described.Results: thirteen patients were included in the study and themedian time of adalimumab intensification prior to posologic change to 80 mg eow was 32 months (IQR 29-63). Atfour months, all patients maintained adalimumab 80 mgeow. After month 4, two patients returned to the previousregimen after mild worsening, without significant changes in C-reactive protein (CRP), calprotectin or adalimumab-trough-levels. At one year, adalimumab was stoppedin one patient in remission with undetectable levels andpositive adalimumab-antibodies. No significant differencesin adalimumab-trough-levels were noted before and afterthe posologic change. Costs fell from 16,276 €/patient/yearof treatment to 8,812.15 €/patient/year of treatment.Conclusion: in IBD patients with stable response to adalimumab intensification regimen of 40 mg ew, changingto 80 mg eow seems to maintain response and similaradalimumab-trough-levels. Furthermore, it is cost-saving,although some patients may perceive mild symptoms. (AU)

Niveles de fármacos anti-TNFα en pacientes con artritis reumatoide y espondiloartritis / Anti-TNFα Drug Levels in Patients with Rheumatoid Arthritis and Spondyloarthritis

Antecedentes y objetivos: El conocimiento de los niveles de fármacos anti-TNFα puede modificar el tratamiento en pacientes con artritis reumatoide (AR) y espondiloartritis (EspA). Objetivos: Comparar los niveles de anti-TNFα en los pacientes con AR vs. EspA, en diferentes situaciones clínicas. Materiales y métodos: Se realizó un estudio retrospectivo, observacional donde se midieron los niveles de anti-TNFα y la presencia de anticuerpos antifármacos en pacientes seleccionados consecutivamente, utilizando la técnica de ELISA. Resultados: Se estudiaron 53, 73 y 78 pacientes en tratamiento con infliximab, adalimumab y etanercept, respectivamente. Los niveles medios de fármaco en pacientes con dosis estándar fueron: infliximab 2,2μg/ml (1,4-5,2), adalimumab 4,9μg/ml (0,8-8,9) y etanercept 3,1μg/ml (2,3-4,4). No se encontraron diferencias en los niveles fármacos según la actividad de la enfermedad, sin embargo, hubo diferencias en los niveles de etanercept e infliximab según el uso de fármacos modificadores de la enfermedad sintéticos (FAMEsc). Conclusiones: Los niveles de fármacos anti-TNFα se verán modificados por el tratamiento con FAMEsc.(AU)

Background and objectives: Knowledge of the levels of anti-TNFα drugs can modify treatment in patients with rheumatoid arthritis (RA) and spondyloarthritis (SpA).ObjectivesTo compare the levels of anti-TNFα in patients with RA vs SpA, in different clinical situations. Materials and methods: A retrospective, observational study was conducted. Levels of anti-TNFα and the presence of anti-drug antibodies were measured in consecutively selected patients, using the ELISA technique. Results: Fifty-three, 73 and 78 patients treated with infliximab, adalimumab and etanercept were studied, respectively. The median drug levels in patients using standard doses were infliximab 2.2μg/ml (1.4-5.2), adalimumab 4.9μg/ml (0.8-8.9) and etanercept 3.1μg/ml (2.3-4.4). There were no differences in drug levels according to disease activity but we found differences in etanercept and infliximab levels according to DMARD use. Conclusions: Levels of anti-TNFα drugs will change with DMARD treatment.(AU)

Caso clínico: coroiditis serpiginosa-like con afectación macular y buena evolución tras tratamiento con adalimumab / Clinical case: Serpiginous-like choroiditis with macular involvement and good response after treatment with adalimumab

Se presenta el caso clínico de una mujer de 42 años, que consultó por disminución de visión del ojo izquierdo de 2 meses evolución, asociada a coroiditis multifocal. Se realizaron diferentes pruebas diagnósticas para descartar enfermedad infecciosa, al igual que se realizó una vitrectomía diagnóstica, que resultó negativa. Se encontró QuantiFERON® positivo y se realizó el diagnóstico de coroiditis serpiginosa-like (CS-L). Se inició tratamiento antituberculoso con empeoramiento de la visión y de la coroiditis multifocal. Una vez que se agregaron inmunoterapia convencional y tratamiento biológico, la paciente presentó mejoría significativa de la visión. Para concluir, en casos de CS-L no solo es necesario el tratamiento de la infección, sino también del componente inflamatorio, sea con inmunoterapia convencional o inmunosupresión con biológicos, y así disminuir el número de reactivaciones mejorando el pronóstico visual (AU)

Clinical case of a 42-year-old woman who consulted for decreased vision in the left eye over 2months, associated with multifocal choroiditis. Different diagnostic tests were performed to rule out infectious pathologies, as well as a diagnostic vitrectomy test, which was negative. QuantiFERON® was found to be positive and a diagnosis of serpiginous-like choroiditis (SLC) was made. Anti-tuberculosis treatment was started with worsening of vision and multifocal choroiditis. Once conventional immunotherapy and biological treatment were added, the patient presented a significant improvement in vision. To conclude, in cases of SLC, it is not only necessary to treat the infection but also the inflammatory component either with steroids or conventional immunotherapy or immunosuppression with biologics, thus reducing the number of reactivations and improving the visual prognosis (AU)

Rapidity of clinical response to adalimumab and improvement of quality of life in luminal Crohn's disease: RAPIDA study / Rapidez de la respuesta clínica a adalimumab y mejora de la calidad de vida en la enfermedad de Crohn luminal: estudio RAPIDA

Objective: No studies evaluating the rapidity of response to biological therapies are available for Crohn's disease (CD). The aim of this study was to evaluate rapidity of onset of clinical response and impact on quality of life (QoL) of adalimumab therapy in adult anti-TNF-naïve patients with moderately-to-severely active CD.Patients and methods: RAPIDA was an open-label, single-arm, prospective, multicenter clinical trial. Adult patients with moderately-to-severely active luminal CD, anti-TNF-naïve, and unresponsive to conventional therapy were treated with adalimumab. Clinical disease activity, QoL and inflammatory biomarkers were measured at day 4, and weeks 1, 2, 4, and 12 after treatment initiation. Results: Eighty-six patients were included in the intention-to-treat (ITT) analyses. Clinical disease activity was reduced from a median of 9.0 points to 6.0 points at day 4. Clinical response (≥ 3-point reduction in the Harvey-Bradshaw Index, HBI) was achieved by 61.6% (d4) and 75.6% (w1) of patients in the ITT population (median 2.5 days) and with non-responder imputation (NRI), by 55.8% and 53.4%, respectively. The proportion of patients in clinical remission (HBI<5) at weeks 2 and 4 in the ITT population was 54.7% and 62.8%, respectively (median 7.0 days), and 38.4% and 45.3% in the NRI population. All QoL scores significantly improved and inflammatory biomarkers significantly decreased from day 4 onwards (p<0.0001).Conclusion: Rapid clinical response and remission, improvement in QoL and fatigue, and a reduction of inflammatory biomarkers were achieved with adalimumab as early as day 4 in adult anti-TNF-naïve patients with moderately-to-severely active CD. (AU)

Objetivo: No hay estudios que evalúen la rapidez de la respuesta a las terapias biológicas en la enfermedad de Crohn (EC). El objetivo fue evaluar la rapidez del inicio de la respuesta clínica y el impacto en la calidad de vida (CdV) de la terapia con adalimumab en pacientes adultos con EC moderada-grave. Pacientes y métodos: RAPIDA fue un ensayo clínico abierto, de un solo brazo, prospectivo y multicéntrico. Se trató con adalimumab a pacientes adultos con EC luminal activa moderada-grave, sin tratamiento previo con anti-TNF y sin respuesta a terapia convencional. Se midieron la actividad clínica de la enfermedad, la CdV y los biomarcadores inflamatorios el día 4 y las semanas 1, 2, 4 y 12 tras el tratamiento.Resultados: Se incluyeron 86 pacientes en los análisis por intención de tratar (IdT). La actividad clínica de la enfermedad se redujo de una mediana de 9,0 a 6,0 puntos en el día 4. La respuesta clínica (reducción ≥3 puntos en el Índice Harvey-Bradshaw, IHB) se dio en un 61,4% (d4) y un 75,6% (s1) de los pacientes IdT y en un 55,8% y un 53,4% con imputación de no respondedores (INR). La proporción de pacientes IdT en remisión clínica (IHB<5) en las s2 y s4 fue de 54,7% y 62,8%, respectivamente, y 38,4% y 45,3% en la población INR. Todas las puntuaciones de CdV mejoraron significativamente y los biomarcadores inflamatorios disminuyeron significativamente desde el día 4 (p<0,0001).Conclusiones: Se logró una rápida respuesta clínica y remisión, mejoría en la CdV y fatiga, y una reducción de los biomarcadores inflamatorios en los pacientes tratados con adalimumab ya en el día 4. (AU)

Aftas orales refractarias en tratamiento con adalimumab y apremilast en paciente con enfermedad de Behçet. Informe de un caso / Refractory oral aftas in treatment with adalimumab and apremilast in patient with Behçet syndrome. A case report

La enfermedad de Behçet es un trastorno inflamatorio multisistémico que se manifiesta de forma muy variada a nivel cutáneo, especialmente en forma de aftas orales frecuentemente refractarias. Los tratamientos con utilidad en la sintomatología de esta patología, resultan poco específicos y poco efectivos; teniendo que recurrir a veces a tratamientos sistémicos, como los biológicos: entre ellos, los anti-TNFα. Presentamos el caso de una paciente con enfermedad de Behçet, con aftas orales severas, recurrentes y refractarias a múltiples tratamientos. Actualmente, la paciente ha alcanzado la remisión clínica en tratamiento combinado de adalimumab y apremilast. (AU)

Behçet’s disease is a multisystemic inflammatory disorder that manifests itself in a variety of ways at the cutaneous level, especially in the form of oral thrush, very often very refractory. Treatments that are useful in the symptomatology of this pathology are not very specific and not very effective; sometimes it is necessary to resort to systemic treatments, such as biologi-cal ones: among them, anti-TNFα.We present the case of a patient diagnosed with Behçet’s disease, with severe oral aphthae, very recurrent and refractory to multiple treatments. Currently, the patient has reached clinical remission in combined treatment of adalimumab and apremilast. (AU)

Monitorización farmacocinética de antagonistas del factor de necrosis tumoral: utilidad clínica en enfermedad inflamatoria intestinal / Pharmacokinetics monitoring of tumour necrosis factor inhibitors: utility in inflammatory bowel disease management

Introducción: El fracaso de la terapia con biológicos en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es un problema común. La monitorización farmacocinética es una herramienta que podría permitir optimizar estos tratamientos mediante la individualización de la posología en los diferentes escenarios clínicos. Objetivo: Describir las determinaciones de concentraciones séricas de infliximab y adalimumab en pacientes con EII y evaluar el impacto de las recomendaciones farmacocinéticas en la toma de decisiones clínicas y la evolución de los pacientes.Métodos: Estudio trasversal observacional retrospectivo de dos años de duración (2017-2018) de las determinaciones de inhibidores del factor de necrosis tumoral (anti-TNF) realizadas en pacientes del Servicio de Medicina Digestiva de un hospital general. Resultados: Se realizaron 133 determinaciones correspondientes a 66 sujetos (38% tratados con adalimumab; 62% infliximab). El principal motivo de monitorización (>55%) fue la presencia de enfermedad activa. Más de la mitad de los pacientes tenían concentraciones fuera del intervalo terapéutico (el 51% de adalimumab y 37% de infliximab presentaban una exposición subóptima). La recomendación de mantener la pauta posológica previa se propuso en <40% de los informes farmacocinéticos, siendo el grado de aceptación de la recomendación superior al 80% en todos los casos. Los datos analíticos de inflamación se redujeron tras la monitorización sin mostrar significación estadística en todos los casos.Conclusión: La mayoría de pacientes con EII tratados con anti-TNF presentan concentraciones de fármaco inadecuadas. La monitorización ha demostrado ser una herramienta útil para guiar la toma de decisiones terapéuticas y podría contribuir en la mejora de los parámetros clínicos de estos pacientes. (AU)

Introduction: The failure of biologic therapy in inflammatory bowel disease (IBD) is a common problem. The pharmacokinetic monitoring is a useful tool that allows to optimize these treatments.Objective: To describe the pharmacokinetic determinations of plasma concentrations of infliximab and adalimumab in patients with IBD and evaluate its impact on clinical decision.Method: Retrospective, observational study of two years duration (2017-2018) of the tumor necrosis factor (anti-TNF) inhibitor determinations performed in patients of the Digestive Service of a general hospital.Results: A total of 133 determinations were obtained about 66 subjects (38% adalimumab, 62% infliximab). The main reason (>55%) of the request for monitoring was the presence of active disease. More than half of the patients had concentrations outside the therapeutic range (51% of patients with adalimumab and 37% of those with infliximab had plasma levels below the lower range considered suboptimal). The maintenance of the previous dosage was recommended only in <40% of the monitoring and the degree of acceptance of the interventions were more than 80% in all cases. The analytical data of inflammation were reduced after monitoring without showing statistical significance in all cases.Conclusion: Standard anti-TNF regimen was not adequate to obtain range concentrations in more than half of analyzed cases. Monitoring has proven to be very useful in supporting clinical decision and it may promote an improvement in the clinical parameters of patients with IBD. (AU)

A cost-consequence analysis of the preferential use of secukinumab versus adalimumab for the treatment of psoriatic arthritis / Análisis de las consecuencias en materia de costos del uso preferencial del secukinumab en comparación con el adalimumab para el tratamiento de la artritis psoriásica

Objectives: To assess the efficiency of secukinumab compared to adalimumab as first biologic treatment for psoriatic arthritis (PsA) from the Spanish National Health System (SNHS) perspective. Methods: A cost-consequence analysis of the cost and clinical response of two treatment strategies was conducted over a 2-year time horizon. A hypothetical cohort of 10 patients with PsA initiated treatment with secukinumab 150mg (cohort A) or adalimumab 40mg (cohort B), respectively. Patients achieving clinical response (ACR20/50/70) at week 24 continued the initial treatment, while patients with inadequate response switched to secukinumab 300mg. Pharmacological costs were calculated based on SmPC (notified ex-factory price). The lowest cost of adalimumab biosimilar was considered. Data on clinical response were extracted from the two matching-adjusted indirect comparison (MAIC) published comparing secukinumab vs adalimumab. Results were expressed as the cost difference between the two cohorts (€, 2019) and were calculated for each clinical response criteria (ACR20/50/70) and for each MAIC. Sensitivity analysis assessed the impact of potential discounts on the cost of adalimumab while maintaining the cost of secukinumab unchanged. Results: Depending on the MAIC used, the cost of initiating biologic treatment for PsA with secukinumab 150mg was 18–33% lower than the one estimated for adalimumab 40mg, for ACR20, 18–28% for ACR50, and 16–23% for ACR70 response rate. Sensitivity analysis showed that it would be necessary a discount of 40–60%, 40–65% and 50–75% over the adalimumab cost to compensate for the differences in efficacy observed for ACR20/50/70, respectively, depending on the MAIC used. Conclusion: In patients with PsA, secukinumab could be considered a more efficient first-line biologic treatment compared to adalimumab, from the SNHS perspective.(AU)

Objetivos: Evaluar la eficiencia de secukinumab comparado con adalimumab como primer tratamiento biológico para la artritis psoriásica desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud español. Métodos: Se realizó un análisis de coste-consecuencia considerando el coste y la respuesta clínica a dos estrategias de tratamiento, en un horizonte temporal de 2 años. Una cohorte hipotética de 10 pacientes con artritis psoriásica inició el tratamiento con secukinumab 150mg (cohorte A) o adalimumab 40mg (cohorte B), respectivamente. Los pacientes con respuesta clínica (ACR20/50/70) en la semana 24 continuaron el tratamiento inicial, mientras que los pacientes con respuesta inadecuada recibieron 300mg de secukinumab. Los costes farmacológicos se calcularon en base a la ficha técnica (precio notificado). Se consideró el coste más bajo de adalimumab biosimilar. Los datos de respuesta clínica se extrajeron de los dos estudios publicados de comparación indirecta ajustada entre secukinumab y adalimumab. Se calculó la diferencia de coste entre las dos cohortes (€, 2019) para cada criterio de respuesta (ACR20/50/70) y para cada estudio. El análisis de sensibilidad evaluó los resultados aplicando posibles descuentos sobre el coste de adalimumab, manteniendo constante el coste de secukinumab. Resultados: Dependiendo del estudio utilizado, el coste de iniciar el tratamiento biológico con secukinumab 150mg fue un 18-33% menor que el estimado para adalimumab 40mg, para ACR20, 18-28% para ACR50, y 16-23% para ACR70. El análisis de sensibilidad mostró que sería necesario un descuento del 40-60%, 40-65% y 50-75% sobre el coste del adalimumab para compensar las diferencias de eficacia observadas para ACR20/50/70, respectivamente.Conclusión: En pacientes con artritis psoriásica, la elección de secukinumab como terapia biológica inicial podría considerarse una opción más eficiente comparado con adalimumab desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud español.(AU)