Systematic review of gender bias in clinical trials of monoclonal antibodies for the treatment of multiple sclerosis / Revisión sistemática sobre el sesgo de género en los ensayos clínicos de anticuerpos monoclonales para el tratamiento de la esclerosis múltiple

Introduction: This article analyses the presence of gender bias in clinical trials of monoclonal antibodies used to treat multiple sclerosis. Material and methods: We performed a systematic review of controlled clinical trials of 4 monoclonal antibodies used to treat multiple sclerosis (natalizumab, rituximab, alemtuzumab, and ocrelizumab). We searched the PubMed/MEDLINE database for articles published in English before March 2020. The study was conducted in accordance with the relevant international recommendations. Results: The search identified 89 articles, 55 of which met the inclusion criteria. Of all patients included in these trials, 64.6% were women. The lead authors of 10 of the studies were women. Fifteen of the 55 studies included a sex-based analysis of the primary endpoint. Only 8 articles discussed the results separately for men and for women. Conclusions: The clinical trials of these 4 monoclonal antibodies present a significant gender bias. In most cases, the primary and secondary endpoints are not analyzed according to patient sex, despite the fact that international recommendations include this as a minimum requirement for ensuring scientific validity and obtaining appropriate results for extrapolation to the wider population.(AU)

Introducción: Este artículo evalúa el sesgo de género presente en los ensayos clínicos sobre anticuerpos monoclonales para el tratamiento de la esclerosis múltiple. Materiales y métodos: Se realizó una revisión sistemática de ensayos clínicos controlados de 4 anticuerpos monoclonales (natalizumab, rituximab, alemtuzumab y ocrelizumab) para el tratamiento de la esclerosis múltiple a través de las bases de datos Pubmed/Medline, publicados hasta marzo de 2020 y los cuales fueron escritos en inglés. El estudio siguió las correspondientes recomendaciones internacionales. Resultados: Se identificaron 89 artículos, de los cuales 55 cumplieron los criterios de inclusión. Se encontró que el 64,6% del total de pacientes eran mujeres. El sexo del primer autor era femenino en 10 ensayos clínicos. El análisis de la variable principal en función del sexo se realizó en 15 de los 55 artículos incluidos. Además, solo 8 ensayos clínicos discutieron los resultados separadamente de acuerdo al sexo. Conclusiones: Los ensayos clínicos de estos 4 anticuerpos monoclonales muestran un sesgo de género significativo. En su mayoría, la variable principal y secundarias no son analizadas en función del sexo. Esto se produce a pesar de las recomendaciones internacionales que lo establecen, como requisito mínimo, para dar validez científica y obtener unos resultados apropiados para extender su aplicación a la población global.(AU)

Efectividad clínica y radiológica del intervalo extendido de dosis con natalizumab en pacientes con esclerosis múltiple recurrente / Clinical and radiological effectiveness of natalizumab extended dosage interval in patients with relapsing multiple sclerosis

Introducción: El natalizumab (NTZ) es un tratamiento de alta eficacia aprobado para la esclerosis múltiple de alta actividad. El principal riesgo del tratamiento con NTZ es la posibilidad de desarrollar una leucoencefalopatía multifocal progresiva, que está en relación con la positividad al virus JC y el número de infusiones del NTZ. Este riesgo disminuye con el intervalo extendido de dosis (IED), lo que supone 9 infusiones/año o menos. Sin embargo, es materia de controversia si el IED mantiene la efectividad sobre la reducción de las recurrencias y la presencia de nuevas lesiones en la resonancia magnética (RM). Pacientes y métodos: Se ha realizado un estudio observacional prospectivo desde el 1 de abril de 2019 hasta el 30 de junio de 2021, siguiendo a los pacientes en tratamiento con NTZ que se pasaron al IED. Los pacientes deberían tener al menos una RM a los seis meses del inicio del IED. Se registró la presencia de brotes o de actividad en la RM (nuevas lesiones en T2) durante el IED. Resultados: Se incluyó a 23 pacientes con una media de edad de 43,5 ± 9,4 años. La mediana de infusiones de NTZ fue de 68 (mínimo, 25; máximo, 127). La mediana del intervalo entre el inicio del IED y la última RM fue de 14 meses (mínimo, 6; máximo, 25), y de 23 meses respecto a la última visita de seguimiento médico (mínimo, 7; máximo, 28). Dos pacientes (8,7%) presentaron brotes y otros dos pacientes (8,7%) presentaron actividad en la RM. Conclusiones: El IED de NTZ mantiene una alta efectividad clínica y de actividad en la RM.(AU)

Introduction: Natalizumab (NTZ) is a very effective treatment approved for highly active multiple sclerosis. The main risk of treatment with NTZ is the possibility of developing progressive multifocal leukoencephalopathy, which is related to JC virus positivity and the number of NTZ infusions. This risk decreases with the extended dosage interval (EDI), which involves 9 or fewer infusions/year. However, it is a matter of controversy as to whether EDI remains effective in reducing recurrences and the presence of new lesions in magnetic resonance imaging (MRI). Patients and methods: A prospective observational study was conducted from 1 April 2019 to 30 June 2021, following up patients on NTZ treatment who switched to EDI. Patients should have at least one MRI six months after the start of EDI. The presence of attacks or MRI activity (new lesions in T2) during the EDI was recorded. Results: Twenty-three patients with a mean age of 43.5 ± 9.4 years were included. The median number of NTZ infusions was 68 (minimum, 25; maximum, 127). The median interval between the start of the EDI and the last MRI was 14 months (minimum, 6; maximum, 25), and 23 months from the last medical follow-up visit (minimum, 7; maximum, 28). Two patients (8.7%) presented with attacks and two others (8.7%) showed MRI activity. Conclusions: EDI with NTZ maintains high clinical and activity effectiveness in MRI.(AU)

Evolución de una serie de pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente tratados con natalizumab durante 7 años mediante el parámetro no evidencia enfermedad activa / Progression of a series of patients with relapsing-remitting multiple sclerosis treated for 7 years with natalizumab using the “no evidence of disease activity” parameter

Introducción: La efectividad y seguridad de natalizumab en pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente (EMRR) se demostró en ensayos clínicos. Sin embargo, por las limitaciones de estos es importante saber cómo se comporta en condiciones de práctica clínica a largo plazo.ObjetivoConocer la eficacia a largo plazo de natalizumab en pacientes con EMRR mediante la evaluación anual del no evidence of disease activity (NEDA), que incluye número de brotes, discapacidad medida con EDSS y parámetros de RM cerebral.Pacientes y métodosEstudio retrospectivo y multicéntrico (n = 3) de pacientes con EMRR tratados con una o más dosis de natalizumab. Se evaluó el estado NEDA cada año y la seguridad a partir del porcentaje de pacientes que discontinuaron y que presentaron efectos adversos.ResultadosIncluimos 89 pacientes, la mayoría recibieron tratamiento durante 2 a 4 años, con una duración del seguimiento de hasta 7 años. Natalizumab reduce significativamente la progresión radiológica y clínica de la enfermedad, así como la tasa anual de brotes, demostrándose su eficacia con el parámetro NEDA, 75,28% al primer año y 66,67% al séptimo año. Veinticinco pacientes (28,1%) han abandonado el estudio en una mediana de tiempo de 4 años, 14 pacientes (56%) por aparición de anticuerpos contra el virus JC, como causa única o asociada a otro motivo, 4 abandonos (16%) fueron por ineficacia, un paciente falleció a causa de LMP.ConclusionesNatalizumab presenta una alta eficacia medida mediante el parámetro de remisión NEDA a largo plazo. (AU)

Introduction: The safety and effectiveness of natalizumab in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) has been demonstrated in clinical trials. However, due to the limitations of these trials, it is important to know how the condition behaves under long-term clinical practice conditions.ObjectiveTo determine the long-term effectiveness of natalizumab in patients with RRMS by means of annual evaluation of the “no evidence of disease activity” (NEDA) parameter, which includes number of relapses, disability (measured with the Expanded Disability Status Scale), and brain MRI parameters.Patients and methodsWe performed a retrospective study of patients with RRMS from 3 centres who were treated with one or more doses of natalizumab. Each year, we evaluated NEDA status and safety based on the percentage of patients who discontinued treatment with natalizumab and experienced adverse reactions.ResultsThe study included 89 patients, most of whom received treatment for 2 to 4 years, with a follow-up period of up to 7 years. Natalizumab significantly reduces the radiological and clinical progression of the disease, as well as the annual rate of relapses. The NEDA parameter demonstrates the effectiveness of the drug, with values of 75.28% for year one and 66.67% for year 7. Twenty-five patients (28.1%) dropped out after a median of 4 years. Fourteen of these patients (56%) dropped out due to the appearance of anti–JC virus antibodies, either in isolation or associated with another cause. Four dropouts (16%) were due to treatment ineffectiveness, with one patient dying due to progressive multifocal leukoencephalopathy.ConclusionsNatalizumab is highly effective as measured by the NEDA long-term remission parameter. (AU)

Hipointensidad cortical en secuencias eco de gradiente T2 en la leucoencefalopatía multifocal progresiva / Cortical hypointensity in T2-weighted gradient-echo sequences in patients with progressive multifocal leukoencephalopathy

INTRODUCCIÓN: La leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) es una enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central causada por la reactivación del virus JC. Esta encefalopatía oportunista se asocia mayormente a pacientes inmunodeprimidos con VIH en estadio III, y en los últimos años se ha asociado a tratamientos inmunosupresores como el natalizumab. La resonancia magnética (RM) tiene un papel importante tanto en el diagnóstico precoz como en el seguimiento de esta enfermedad. Recientemente, se han descrito en las secuencias eco de gradiente T2 (EGT2) y secuencias de susceptibilidad magnética (SWI) hipointensidades en las fibras-U y en la corteza adyacente a las lesiones de sustancia blanca características de la enfermedad. OBJETIVO: Nuestro objetivo es analizar la presencia y utilidad del signo de la hipointensidad cortical en secuencias EGT2 en relación con el diagnóstico de LMP, así como realizar una revisión bibliográfica sobre el tema. MATERIAL Y MÉTODOS: En este trabajo se analizan tres casos de LMP vistos en nuestro centro en 3 pacientes diferentes con inmunosupresión de distinto origen: uno con enfermedad por VIH en estadio III, otro con esclerosis múltiple en tratamiento con natalizumab y otro con artritis reumatoide en tratamiento con rituximab. RESULTADOS: En los tres casos se observa en la RM el hallazgo de hipointensidad cortical adyacente a la lesión de la sustancia blanca en la secuencia EGT2. En la paciente con esclerosis múltiple, este signo fue más precoz que la alteración de señal en la sustancia blanca. El paciente en tratamiento con rituximab fue diagnosticado post mortem y se presenta una correlación radiopatológica. CONCLUSIÓN: La hipointensidad cortical descrita en el EGT2 en los estudios de RM parece ser un hallazgo que apoyaría el diagnóstico de la LMP, independientemente del tipo de inmunosupresión, lo que nos hace plantear su inclusión de forma rutinaria entre los hallazgos a evaluar en RM en los pacientes con sospecha de LMP

INTRODUCTION: Progressive multifocal leukoencephalopathy is a demyelinating disease of the central nervous system caused by the reactivation of the JC virus. This opportunistic encephalopathy mainly affects immunodepressed patients with stage III HIV infection, although in recent years it has also been found in association with treatment with immunosuppressors such as natalizumab. MRI plays an important role in both the early diagnosis and follow-up of this disease. Recently, it has been reported that hypointensities in U-fibers and cortex adjacent to white-matter lesions characteristic of the disease can be identified on T2-weighted gradient-echo and susceptibility-weighted sequences in patients with progressive multifocal leukoencephalopathy. OBJECTIVE: We aimed to analyze the presence and usefulness of cortical hypointensity on T2-weighted gradient-echo sequences in relation to the diagnosis of progressive multifocal leukoencephalopathy and to review the literature on the topic. MATERIAL AND METHODS: We analyze three cases of progressive multifocal leukoencephalopathy seen at our center in three patients with immunosuppression of different origins: one with stage III HIV infection, one with multiple sclerosis being treated with natalizumab, and one with rheumatoid arthritis being treated with rituximab. RESULTS: In all three cases MRI showed the cortical hypointensity adjacent to the white-matter lesion in the T2-weighted gradient-echo sequence. In the patient with multiple sclerosis, this sign appeared earlier than the abnormal signal in the white matter. The patient being treated with rituximab was diagnosed postmortem and the pathology findings correlated with the MRI findings. CONCLUSION: The finding of cortical hypointensity on T2-weighted gradient-echo MRI sequences seems to support the diagnosis of progressive multifocal leukoencephalopathy, regardless of the type of immunosuppression, so this finding should routinely assessed in patients suspected of having this disease