Na+/H+ exchanger and cardiac hypertrophy / Intercambiador Na+/H+ e hipertrofia cardiaca

Reactive cardiac hypertrophy (CH) is an increase in heart mass in response to hemodynamic overload. Exercise-induced CH emerges as an adaptive response with improved cardiac function, in contrast to pathological CH that represents a risk factor for cardiovascular health. The Na+/H+ exchanger (NHE-1) is a membrane transporter that not only regulates intracellular pH but also intracellular Na+ concentration. In the scenario of cardiovascular diseases, myocardial NHE-1 is activated by a variety of stimuli, such as neurohumoral factors and mechanical stress, leading to intracellular Na+ overload and activation of prohypertrophic cascades. NHE-1 hyperactivity is intimately linked to heart diseases, including ischemia-reperfusion injury, maladaptive CH and heart failure. In this review, we will present evidence to support that the NHE-1 hyperactivity constitutes a "switch on/off" for the pathological phenotype during CH development. We will also discuss some classical and novel strategies to avoid NHE-1 hyperactivity, and that are therefore worthwhile to improve cardiovascular health

La hipertrofia cardiaca (HC) reactiva es un incremento de la masa cardiaca, como respuesta a la sobrecarga hemodinámica. La HC inducida por ejercicio surge de una respuesta adaptativa con mejora de la función cardiaca, en contraste a la HC patológica, que representa un factor de riesgo para la salud cardiovascular. El intercambiador Na+/H+ (NHE-1) es un transportador de la membrana que no solo regula el pH intracelular, sino también la concentración de Na+ intracelular. En el escenario de las enfermedades cardiovasculares, el NHE-1 miocárdico se activa por una serie de estímulos, tales como los factores neurohumorales y el estrés mecánico, que origina una sobrecarga intracelular de Na+ y la activación de cascadas pro-hipertróficas. La hiperactividad de NHE-1 está íntimamente ligada a las enfermedades cardiacas, incluyendo lesión por isquemia-reperfusión, HC mal adaptada e insuficiencia cardiaca. En esta revisión, presentaremos la evidencia que respalda que la hiperactividad de NHE-1 constituye una «conexión/desconexión» para el fenotipo patológico durante el desarrollo de la HC. También trataremos algunas estrategias clásicas y nuevas para evitar la hiperactividad de NHE-1 y, por tanto, mejorar considerablemente la salud cardiovascular

Alteraciones del pH intracelular en fibroblastos peritoneales inducida por factores implicados en la esclerosis peritoneal / Intracellular ph changes induced by sclerosing agents in peritoneal fibroblasts

La esclerosis peritoneal encapsulante se ha asociado epidemiológicamente al empleo de acetato, líquidos hipertónicos o desinfectantes en la Diálisis Peritoneal. Los mecanismos fisiopatológicos por los que estos agentes inducen la proliferación fibrosa no han sido completamente explicados. En un modelo experimental de fibroblastos peritoneales en cultivo, estudiamos la evolución del pH intracelular y de la actividad del intercambiador Na+/H+ bajo perfusión con líquidos similares a los de Diálisis Peritoneal conteniendo acetato, lactato, glucosa hipertónica o interleukina 1 en presencia de HCO3/CO2 a pH 7,4.Resultados: El acetato produjo una intensa acidosis intracelular (6,80 ñ 0,08), superior a la del lactato (6,95 ñ 0,07), con recuperación del pH basal en unos 30'. La IL-1 produjo un descenso (7,10 ñ 0,03) asociado a la extrusión de Ca2+ del citosol por la Ca-AT Pasa, con recuperación en 5 minutos. La ausencia de Na extracelular o el amiloride inhibieron totalmente la recuperación del pHi en todos los casos. La glucosa hipertónica aumentó el pHi (7,31 ñ 0,06) con recuperación a los 10 minutos. La elevación también se inhibió con Na = 0 o amiloride. La actividad del intercambiador Na+/H+ se elevó hasta un 58 por ciento, persistiendo elevada minutos después de la recuperación del pHi basal. En conclusión, los agentes implicados en la esclerosis peritoneal secundaria a diálisis peritoneal estimulan el intercambiador sodio-protones por diferentes mecanismos. Esta activación podría constituir parte de una señal implicada en la fibrosis peritoneal (AU)

Implicaciones del ion hidrógeno y el antiportador Na+/H+ en la angiogénesis y antiangiogénesis tumoral / Implications of the hydrogen ion and the Na+/H+ antiports in tumor angiogenesis and antiangiogenesis

La angiogénesis tumoral y la dinámica celular de hidrogeniones (H+) han sido consideradas hasta el momento como dos entidades enteramente separadas de la investigación oncológica. Este artículo trata de exponer la evidencia existente en la actualidad, relacionando entre sí bajo un amplio concepto paradigmático, una multitud de hallazgos experimentales desperdigados. La racionalidad científica de esta perspectiva permite desvelar la existencia de una íntima conexión entre ambas áreas de investigación, abarcando desde el nivel genético al microambiental y terapéutico. Este enfoque unitario facilita a su vez nuevas líneas de investigación dirigida a la incorporación de fármacos anticancerosos de forma selectiva, sinérgica y menos tóxica en el diseño de protocolos terapéuticos dirigidos a controlar el proceso metastático. Finalmente, el conocimiento resultante de la aplicación de estos hallazgos ha obtenido esperanzadores resultados preliminares, tanto en diferentes estudios en animales como en seres humanos, los que parecen estar relacionados tanto con el control de la angiogénesis tumoral como, a su vez, con el del proceso metastático. (AU)

Curación aparente de un caso de carcinoma de ovario metastásico después de tratamiento crónico con inhibidores del antiportador Na+-H+ / Apparent cure of a case of metastic ovarian carcinoma after the chronic treatment with Na+H+ antiport inhibitors

Propósito: Descripción de un caso atípico de curación aparente de carcinoma de ovario metastático después de fracaso a la quimioterapia convencional. Material y métodos: Se investiga un caso de carcinoma de ovario libre de enfermedad más de doce años después del diagnóstico inicial y once años después de cirugía por enfermedad metastática. Resultados: La utilización crónica de altas dosis de amiloride como medida terapéutica parece haber contribuido significativamente en la evolución positiva del marcador CA-125 así como en la aparente curación de esta paciente. Conclusiones: Se discute si, tal como se ha propuesto con anterioridad, y este caso parece corroborar, el tratamiento adyuvante y/o neoadyuvante con inhibidores del antiportador Na+-H+ en ciertos casos de cáncer pueda influenciar significativamente de forma positiva la evolución clínica y el proceso metastático. (AU)

Ausencia de asociación entre el polimorfismo C825T de la subunidad beta3 de la proteína g y la sensibilidad a la sal en la hipertensión arterial esencial / G-protein beta3 subunit C825T polymorphism and salt sensitivity in essential hypertension

La variante genética funcional que cursa con la transición C por T en la posición 825 del gen que codifica para la subunidad !3 de la proteína G (GNB3), ha sido asociada con un aumento de la activación de la proteína G y de la actividad del intercambiador Na+-H+, así como con el desarrollo de hipertensión. La sensibilidad a la sal es un fenotipo intermedio con un componente genético y estudios previos la han relacionado con alteraciones en el intercambio Na+-H+. El objetivo de este trabajo es investigar la posible asociación de este polimorfismo con la sensibilidad a la sal en pacientes con hipertensión arterial esencial. Se estudiaron un total de 46 pacientes que fueron clasificados en sal-sensibles (SS, n = 20) y sal resistentes (SR, n = 26) en función de su respuesta presora medida mediante MAPA, ante dietas de bajo (20 mmol/día) y alto contenido en sal (260 mmol/día). Para la determinación de las variantes alélicas de GNB3 se utilizaron técnicas de PCR con cebadores específicos y posterior restricción enzimática con BseDI. La distribución de genotipos en los individuos SS fue: 8 CC y 12 CT + TT, mientras que en los SR fue: 10 CC y 16 CT + TT (p = 0,577). La respuesta presora ( " de presión arterial media de 24 h) a la sal no fue diferente en los pacientes CC (4,1 ñ 5,4 mmHg) en comparación a los pacientes CT + TT (2,9 ñ 6,3 mmHg) (p = 0,51). Tampoco se detectaron diferencias significativas en los cambios de niveles plasmáticos de renina, aldosterona, ANF o noradrenalina entre los diferentes genotipos. Estos resultados indican que el polimorfismo C825T de la proteína G no influencia de forma significativa la respuesta presora a la sal en los individuos hipertensos estudiados y por lo tanto no permiten defender la idea de utilizarlo como identificador de individuos hipertensos con diferente respuesta presora a la sal. (AU)