Extracellular histones trigger oxidative stress-dependent induction of the NF-kB/CAM pathway via TLR4 in endothelial cells

Extracellular histones have been reported to aggravate different pathophysiological processes by increasing vascular permeability, coagulopathy, and inflammation. In the present study, we elucidate how extracellular histones (10–100 µg/mL) concentration dependently increase cytosolic reactive oxygen species (ROS) production using human umbilical vein endothelial cells (HUVECs). Furthermore, we identify cyclooxygenase (COX) and NADPH oxidase (NOX) activity as sources of ROS production in extracellular histone-treated HUVEC. This COX/NOX-mediated ROS production is also involved in enhanced NF-kB activity and cell adhesion molecules (VCAM1 and ICAM1) expression in histone-treated HUVEC. Finally, by using different toll-like receptor (TLR) antagonists, we demonstrate the role of TLR4 in CAMs overexpression triggered by extracellular histones in endothelial cells. In conclusion, our data suggest that through TLR4 signaling, extracellular histones increase endothelial cell activation, a mechanism involving increased COX- and NOX-mediated ROS. These findings increase our understanding on how extracellular histones enhance systemic inflammatory responses in diseases in which histone release occurs as part of the pathological processes. (AU)

Expressions of PD-L1 and Nectin-4 in urothelial cancer patients treated with pembrolizumab

ObjectivesRecently, the standard of care for advanced urothelial cancer (UC) has been changed by developing immune-checkpoint inhibitors (ICIs). However, its response rate is limited to 20–30%. The identification of biomarkers to predict the therapeutic effects of ICIs is urgently needed. The present study explored the association between immunohistochemical biomarkers and clinical outcomes in UC patients treated with pembrolizumab.Patients and methodsA total of 85 patients with UC who received pembrolizumab after chemotherapy from January 2018 to May 2020 were retrospectively reviewed. Tumor tissues were obtained for immunohistochemical study from 47 out of 85 patients. The protein expressions of PD-L1, WT1, Nectin-4, CD4, CD8, Foxp3, and CD68 in tumor cells and/or tumor infiltrating lymphocytes were immunohistochemically examined. The associations between protein expressions and overall survival (OS), progression-free survival (PFS), and disease control rate (DCR) were statistically analyzed.ResultsPatients with positive PD-L1 in tumor cells showed significantly worse OS (Log-rank test: HR 5.146, p = 0.001, Cox regression analysis: HR 4.331, p = 0.014) and PFS (Log-rank test: HR 3.31. p = 0.022), along with significantly lower DCR (14.3%) compared to the PD-L1 negative patients (67.5%). In addition, patients with strong expression of Nectin-4 in tumor cells showed significantly higher DCR (100%) than the other patients (50%).ConclusionPD-L1 expression in tumor cells was associated with poor prognosis (OS and PFS) and low DCR. Interestingly, the strong expression of Nectin-4 was correlated with high DCR. PD-L1 and Nectin-4 expression in tumor cells could be prognostic biomarkers useful for pembrolizumab in patients with advanced UC.

Novel predictive biomarkers for acute injury superimposed on chronic kidney disease / Novedosos biomarcadores predictivos para lesiones agudas superpuestas a una enfermedad renal crónica

INTRODUCTION AND OBJECTIVES: Chronic kidney disease (CKD) is a risk factor for the development of acute kidney injury (AKI). Recent studies have revealed numerous biomarkers eligible for AKI prediction. However, the expression and performance of AKI biomarkers in acute injury superimposed on preexisting CKD (AonC) remain elusive. The aim of this study was to evaluate whether biomarkers which robustly expressed in acute kidney injury could predict acute injury based on CKD. MATERIALS AND METHODS: Mice were classified into cohorts: AKI, CKD, AonC and sham. The AonC model mice were subjected to renal bilateral ischemia/reperfusion (I/R) injury fourteen days after intraperitoneally administrated with 20 mg/kg aristolochic acid. Severity of acute ischemic injury was stratified by clamping the dissected bilateral renal arteries with non-traumatic microvascular clips for 20 or 35 min. The AKI mice were induced with renal bilateral I/R injury and CKD mice were crafted with 20mg/kg aristolochic acid administrated intraperitoneally. Histology, genetic and protein expression of biomarkers were measured in three cohorts. RESULTS: We found that serum creatinine dramatically increased in severe (sAonC) but not in moderate (mAonC) injury mice. Upregulation of Kidney injury molecule-1 (KIM-1) mRNA, tissue inhibitor of metalloproteinase-2 (TIMP-2), Syndecan-1 (SDC-1) mRNA and insulin-like growth factor binding protein-7 (IGFBP7) protein indicated the onset of mAonC. An increase in neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL), rhomboid-like protein 2 (RHBDL2), Syndecan-1 (SDC-1) mRNA and protein, and a decrease in IGFBP7 protein were associated with sAonC. CONCLUSIONS: Our study revealed the variational expression of AKI biomarkers in AonC kidneys, and uncovered IGFBP7 protein can be used as a sensitive biomarker to predict and differentiate AonC severity. The performance of RHBDL2 and SDC-1 in predicting severe AonC was promising, providing new biomarkers for predicting AonC

INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS: La enfermedad renal crónica (ERC) es un factor de riesgo para el desarrollo de una lesión renal aguda (LRA). Estudios recientes han revelado numerosos biomarcadores para la predicción de LRA. No obstante, la expresión y el rendimiento de los biomarcadores de LRA en lesiones agudas superpuestas a una ERC preexistente (AonC, en inglés) siguen siendo imprecisos. El objetivo de este estudio fue evaluar si los biomarcadores que se encuentran muy expresados en la lesión renal aguda podrían predecir una lesión aguda superpuesta a una ERC. MATERIALES Y MÉTODOS: Se dividieron ratones en cohortes (LRA, ERC, AonC y grupo de referencia). A los ratones del modelo de AonC se les indujo una lesión renal bilateral por isquemia/reperfusión (I/R) 14 días después de la administración intraperitoneal de 20 mg/kg de ácido artistolóquico. La gravedad de la lesión isquémica aguda se estratificó pinzando las arterias renales bilaterales diseccionadas con horquillas microvasculares no traumáticas durante 20 o 35 min. A los ratones de LRA se les indujo una lesión renal bilateral por I/R y a los ratones de ERC se les administraron 20mg/kg de ácido artistolóquico por vía intraperitoneal. Se determinaron la histología, la genética y la expresión de proteínas en las tres cohortes. RESULTADOS: Observamos que la creatinina sérica aumentaba drásticamente en los ratones con lesiones graves (AonCg) pero no en aquellos con lesiones moderadas (AonCm) El aumento del ARNm de la molécula1 de lesión renal (KIM-1), del inhibidor tisular de metaloproteinasas 2 (TIMP-2), del ARNm de sindecán 1 (SDC-1) y de la proteína de unión al factor de crecimiento insulinoide 7 (IGFBP7) fue indicativo de aparición de AonCm. El incremento de la lipocalina asociada a la gelatinasa de neutrófilos (NGAL), la proteína romboidal 2 (RHBDL2) y el ARNm y la proteína de sindecán 1 (SDC-1), así como la reducción de la proteína IGFBP7, se asociaron a una AonCg. CONCLUSIONES: Nuestro estudio mostró la variación de la expresión de los biomarcadores de LRA en riñones con AonC y descubrió que la proteína IGFBP7 puede emplearse como biomarcador sensible para la predicción y la diferenciación de la gravedad de la AonC. El rendimiento de RHBDL2 y SDC-1 en la predicción de AonC graves resultó prometedor, lo que ofrece nuevos biomarcadores para la predicción de AonC

The effect of Salvia miltiorrhiza in a mouse model of hepatic sinusoidal obstruction syndrome induced by Gynura segetum

Background and aims: to investigate the potential effect and mechanism of Salvia miltiorrhiza in Gynura segetum-induced hepatic sinusoidal obstruction syndrome (HSOS). Methods: the mice were gavaged with PBS, Gynura segetum or Gynura segetum, along with 100 or 200 mg/kg Salvia miltiorrhiza. Histological scoring and liver function were performed. The expression of tumor necrosis factor-alpha (TNF-alfa), vascular cellular adhesion molecule-1 (VCAM-1), intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) and nuclear transcription factor P65 (NF-κBp65) were determined by reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) and western blot. Results: liver function were effectively improved in the Salvia miltiorrhiza groups. The levels of TNF-alfa, VCAM-1, ICAM-1 and NF-κBp65 were significantly lower in the Salvia miltiorrhiza groups than in the Gynura segetum group. Conclusions: Salvia miltiorrhiza has a therapeutic effect on Gynura segetum-induced HSOS

No disponible

Serum periostin is not related to asthma predictive index

BACKGROUND: In contrast to adult asthmatic patients, studies on the role of serum periostin levels in schoolchildren with asthma are still conflictive, and very few studies have been performed in pre-schoolers. The aim of this study was to compare serum periostin levels in recurrent wheezer pre-schoolers according to their asthma predictive index (API) condition. METHODS: We performed a case-control study enrolling pre-schoolers with recurrent wheezing episodes (>3 episodes confirmed by physician) presented at one paediatric clinic in Santiago, Chile. The population was divided according to stringent API criteria into positive or negative. RESULTS: In a one-year period, 60 pre-schoolers were enrolled. After excluding 12 (due to not fulfilment of inclusion criteria or refusal of blood sample extraction), 48 remaining pre-schoolers (27 males, age range from 24 to 71 months) completed the study; 34 were API positive and 14 were API negative. There were no significant differences in demographics between groups. The level of serum periostin levels for pre-schoolers with positive API and negative API were (median 46.7 [25.5-83.1] and 67.5 [20.5-131.8], p = 0.9, respectively). The area under the curve for the serum periostin levels for predict positive API was 0.5, 95% CI [0.29-0.70], p = 0.9. No significant correlation between serum periostin levels and peripheral blood eosinophils was found. CONCLUSION: Serum periostin levels were no significantly different between wheezer pre-schoolers with positive and negative API. More studies are needed to confirm this finding

No disponible

Eficacia y seguridad de vedolizumab en el tratamiento de la colitis ulcerosa / Efficacy and safety of vedolizumab in the treatment of ulcerative colitis

Las integrinas desempeñan un papel clave en el desarrollo y mantenimiento del proceso inflamatorio en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Vedolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado con efecto predominante a nivel intestinal. Su mecanismo de acción consiste en una inhibición específica de la integrina α4ß7 de los leucocitos, lo que impide su interacción con la molécula de adhesión celular adresina de la mucosa 1 (MAdCAM-1) que participa en la migración de los linfocitos desde el torrente sanguíneo al tejido intestinal. Vedolizumab está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa activas, de moderadas a graves, en pacientes adultos que hayan tenido una respuesta inadecuada, presenten pérdida de respuesta o sean intolerantes al tratamiento convencional o a un antagonista del factor de necrosis tumoral α (TNF-α). En esta revisión se presentan los resultados clínicos más importantes de vedolizumab en el tratamiento de pacientes con colitis ulcerosa

Integrins play a crucial role in the development and maintenance of the inflammatory process in patients with inflammatory bowel disease. Vedolizumab is a humanized monoclonal antibody with a predominantly gastrointestinal effect. It specifically inhibits leukocyte integrin α4β7, thus preventing its interaction with mucosal vascular addressin cell adhesion molecule 1(MAdCAM-1), which is involved in the migration of lymphocytes from the blood stream to the intestinal tissue. Vedolizumab is indicated in the treatment of moderate to severe active Crohn's disease and ulcerative colitis in adult patients with poor response, loss of response, or intolerance to conventional treatment or to tumour necrosis factor alpha (TNF-α) antagonists. This review presents the most relevant clinical outcomes of vedolizumab in the treatment of patients with ulcerative colitis

Circuit resistance training improved endothelial dysfunction in obese aged women / Mejora de la disfunción endotelial en mujeres mayores obesas mediante entrenamiento de fuerza

Introduction: It is widely accepted that obesity is associated with endothelial dysfunction. In a recent paper, we have also found circuit resistance training may reduce visceral fat in obese aged women. Accordingly, the current study was conducted to ascertain the effects of circuit resistance training on markers of endothelial dysfunction in this population group. Methods: In the present interventional study, a total of 48 obese aged women were recruited from the community. Twenty-four of them were randomly assigned to perform a 12-week resistance circuit training programme, 3-days per week. This training was circularly performed in 6 stations: arm curl, leg extension, seated row, leg curl, triceps extension and leg press. The Jamar handgrip electronic dynamometer was used to assess maximal handgrip strength of the dominant hand. Lastly, serum samples were analysed using an immunoassay (ELISA) for endothelin-1, intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) and vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1). Results: When compared to baseline, resistance training significantly reduced serum levels of endothelin-1 (2.28 ± 0.7 vs. 1.98 ± 1.1 pg/ml; p = 0.019; d = 0.67) and ICAM-1 (290 ± 69 vs. 255 ± 76 ng/ml; p = 0.004; d = 0.92) in the experimental group. No significant changes in any of the tested outcomes were found in the control group. Conclusion: A short-term circuit resistance program improved endothelial dysfunction in aged obese women. Further studies on this topic are still required to consolidate this approach in clinical application (AU)

Introducción: recientes estudios han confirmado que el entrenamiento de fuerza en circuito podría reducir la masa grasa visceral en mujeres mayores obesas. Para seguir avanzando en esta línea de trabajo, nos propusimos determinar su impacto en marcadores de disfunción endotelial. Material y método: participaron voluntariamente 48 mujeres (70-75 años) con obesidad procedentes de la comunidad. De ellas, 24 fueron asignadas aleatoriamente al grupo experimental para desarrollar un programa de entrenamiento de fuerza en circuito de 6 estaciones durante 12 semanas con 3 sesiones/semana. Los marcadores de disfunción endotelial ensayados fueron: endotelina-1, molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) y molécula de citoadhesión vascular-1 (VCAM-1). Asimismo se evaluó su influencia en un test funcional para población mayor como el de sentarse-levantarse en 30 segundos. Este protocolo fue aprobado por un comité de ética institucional. Resultados: tras completar el programa de intervención se observó un descenso significativo de los niveles plasmáticos de entotelina-1 (2,28 ± 0,7 vs. 1,98 ± 1,1 pg/ml; p = 0,019; d = 0,67) e ICAM-1 (290 ± 69 vs. 255 ± 76 ng/ml; p = 0,004; d = 0,92). También mejoró significativamente la puntuación del test funcional (18,7 ± 3,1 vs. 23,0 ± 3,6 repeticiones; p = 0,019; d = 0,98). Por el contrario, no se observaron cambios en el grupo control. Conclusión: el entrenamiento de fuerza en circuito mejora la disfunción endotelial presente en mujeres mayores obesas. Futuros estudios siguen siendo necesarios para consolidar su aplicación en clínica (AU)

Concentraciones circulantes de MCP-1, VEGF-A, sICAM-1, sVCAM-1, sE-selectina y sVE-cadherina: su relación con componentes del síndrome metabólico en población joven / Circulating levels of MCP-1, VEGF-A, sICAM-1, sVCAM-1, sE-selectin and sVE-cadherin: Relationship with components of metabolic syndrome in young population

Introducción. La inflamación y disfunción endotelial son consideradas las primeras manifestaciones clínicas de la enfermedad cardiovascular. Diversos estudios han establecido una relación entre los componentes del síndrome metabólico (Smet), los marcadores de inflamación y la pérdida de la permeabilidad, la vasoconstricción y la vasodilatación endotelial. Objetivo. Determinar la relación entre la concentración de moléculas marcadores de disfunción endotelial, las citocinas inflamatorias y los componentes del Smet en población joven. Material y métodos. Estudio llevado a cabo en 240 estudiantes jóvenes-adultos con edades entre 18 y 28 años. Para definir la presencia de alteraciones clínicas y metabólicas se consideraron los criterios ATP-III modificados. A todos los estudiantes se les determinaron características sociodemográficas, parámetros antropométricos y perfil metabólico. Los niveles circulantes de MCP-1, VEGF-A, sICAM-1, sVCAM-1, sE-selectina y sVE-cadherina fueron determinados por inmunoanálisis ELISA (Bioscience). El análisis estadístico fue realizado utilizando el software STATA v. 9.2. Resultados. Del total de participantes en el estudio, el 44,6% presentó obesidad, el 59,9% obesidad abdominal, el 49,6% niveles bajos de c-HDL y el 16,7% niveles elevados de triglicéridos. El 16,25% de la población mostró al menos 3 componentes de Smet. Los niveles elevados de MCP-1, sICAM-1 y sE-selectina se asociaron a la presencia de obesidad. En un modelo ajustado por edad y género los niveles de MCP-1 y VEGF-A se asociaron a obesidad abdominal (OR=1,83; 1,02-3,28 y OR=2,03; 1,15-3,56; respectivamente), así como también a la presencia de 2 componentes de Smet. Los niveles de sVCAM-1 se asociaron a la alteración de la glucosa (OR=4,74; 1,32-17,0), sE-selectina a c-HDL bajo (OR=1,99; 1,05-3,75), mientras que sICAM-1 y sVE-cadherina se asociaron a la presencia de presión arterial sistólica alterada (OR=4,04; 1,24-13,1 y OR=6,28; 1,90-20,7, respectivamente). Conclusión. Los niveles circulantes de MCP-1 y VEGF-A se asociaron a adiposidad, los niveles de sVCAM-1 a la presencia de glucosa alterada, sE-selectina a c-HDL bajo, mientras que los niveles de sICAM-1 y sVE-cadherina se asociaron a presión arterial sistólica alterada en adultos jóvenes, independientemente de otros factores tradicionales de riesgo cardiovascular (AU)

Introduction. Inflammation and endothelial dysfunction are considered the primary manifestations of the cardiovascular disease. Studies have established a relationship among components of metabolic syndrome (MetS) with inflammatory markers and the loss of permeability, vasoconstriction and vasodilatation endothelial. Objective. To determine the relationship among the concentrations of soluble endothelial dysfunction molecules and inflammation cytokines and components of the metabolic syndrome in young population. Material and methods. A study was performed in 240 young adult students ages 18-28 years. To define the presence of clinical and metabolic alterations and MetS the modified ATP-III criteria was considered. In all subjects were determined sociodemographic characteristics, anthropometric measures and the metabolic profile. Circulating levels of MCP-1, VEGF-A, sICAM-1, sVCAM-1, sE-selectin and sVE-cadherin were determined by ELISA immunoassay (Bioscience). Statistical analysis was performed using STATA statistical software v. 9.2. Results. From all the participants, 44.6% had obesity, 59.9% had abdominal obesity, 49.6% low HDL-c and 16.7% high levels triglycerids. The 16.25% of the population showed 3 or more components of the MetS. Elevated MCP-1, sICAM-1 and sE-selectin levels were linked to the presence of obesity. In a model adjusted by age-gender, high soluble levels of MCP-1 and VEGF-A were linked with abdominal obesity (OR=1.83; 1.02-3.28 and OR=2.03; 1.15-3.56, respectively), as well as to the presence of the 2 components of MetS. sVCAM-1 levels were associated with impaired glucose (OR=4.74; 1.32-17.0); sE-selectin with low HDL-c (OR=1.99; 1.05-3.75), although sICAM-1 and sVE-cadherin were associated with impaired systolic blood pressure (OR=4.04; 1.24-13.1 and OR=6.28; 1.90-20.7, respectively). Conclusion. Levels of circulating MCP-1 and VEGF-A were associated with adiposity, levels of sVCAM-1 with the presence of impaired glucose, sE-selectin with low HDL-c, while the levels of sICAM-1 and sVE-cadherin were associated with impaired systolic blood pressure in young adults independently of other traditional risk factors (AU)

Adhesion molecules and chemokines: relation to anthropometric, body composition, biochemical and dietary variables / Moléculas de adhesión y quimiocinas; relación con variables antropométricas, de composición corporal, bioquímicas y dietéticas

Introduction: Among the inflammatory mediators involved in the pathogenesis of obesity, the cell adhesion molecules Pselectin, E-selectin, VCAM-1, ICAM-1 and the chemokine MCP-1 stand out. They play a crucial role in adherence of cells to endothelial surfaces, in the integrity of the vascular wall and can be modulated by body composition and dietary pattern. Objectives: To describe and discuss the relation of these cell adhesion molecules and chemokines to anthropometric, body composition, dietary and biochemical markers. Methods: Papers were located using scientific databases by topic searches with no restriction on year of publication. Results: All molecules were associated positively with anthropometric markers, but controversial results were found for ICAM-1 and VCAM-1. Not only obesity, but visceral fat is more strongly correlated with E-selectin and MCP-1 levels. Weight loss influences the reduction in the levels of these molecules, except VCAM-1. The distribution of macronutrients, excessive consumption of saturated and trans fat and a Western dietary pattern are associated with increased levels. The opposite could be observed with supplementation of w-3 fatty acid, healthy dietary pattern, high calcium diet and high dairy intake. Regarding the biochemical parameters, they have inverse relation to HDLC and positive relation to total cholesterol, triglycerides, blood glucose, fasting insulin and insulin resistance. Conclusion: Normal anthropometric indicators, body composition, biochemical parameters and eating pattern positively modulate the subclinical inflammation that results from obesity by reducing the cell adhesion molecules and chemokines (AU)

Introducción: Entre los mediadores inflamatorios involucrados en la fisiopatogenia de la obesidad, se destacan las moléculas de adhesión P-selectina, E-selectina, VCAM-1, ICAM-1 y la quimiocina MCP-1. Estas desempeñan un papel crucial en la adherencia de células en las superficies endoteliales y en la integridad de la pared vascular y pueden ser moduladas por la composición corporal y patrón alimentario. Objetivos: Describir y discutir la relación de esas moléculas de adhesión y quimiocina con marcadores antropométricos, composición corporal, bioquímicas y dietéticas. Métodos: Se utilizaron bases científicas electrónicas para selección de artículos, sin límite de año de publicación. Resultados: Todas las moléculas se asociaron de forma positiva con marcadores antropométricos; sin embargo, se encontraron resultados controvertidos para ICAM-1 y VCAM-1. No solamente la obesidad per si, sino también la grasa visceral está más fuertemente relacionadas con las concentraciones de E-selectina y MCP-1. La pérdida de peso influencia en la reducción de las concentraciones de esas moléculas, con excepción de la VCAM-1. La distribución de macronutrientes, el consumo excesivo de grasa saturada y trans y un patrón alimentario occidental están asociados con aumento de sus concentraciones. El inverso se pudo observar con la suplementación de ácido graso w-3 en la dieta, el patrón alimentario sano y dieta rica en calcio y productos lácteos. Ya en cuanto a los parámetros bioquímicos, las mismas poseen relación inversa con HDL-c y positiva con colesterol total, triacilgliceroles, glicemia e insulinemia de ayuno y resistencia a insulina. Conclusión: Marcadores antropométricos, composición corporal, parámetros bioquímicos y patrón alimentario adecuados modulan positivamente la inflamación subclínica derivada de la obesidad por medio de la reducción de las moléculas de adhesión y quimiocinas (AU)

Implicación de la molécula de adhesión ALCAM en el daño cerebral. Modelo de daño neuronal mediante la administración de MDMA/éxtasis en rata / Implication of the adhesion molecule ALCAM in the experimental rat model of brain damage caused by MDMA/ecstasy

Objetivo: Caracterizar la expresión de ALCAM en vasos de corteza cerebral de ratas tratadas con MDMA. 2) Estudiar el efecto que sobre su expresión y sobre la neurotoxicidad producida por MDMA tiene ibuprofeno. Materiales y métodos: Se administró una dosis neurotóxica de MDMA a ratas Dark Agouti e buprofeno a diferentes tiempos. Se midió la temperatura de los animales durante los tratamientos y se estudió la expresión de ALCAM en los vasos de corteza. El daño cerebral se estudió midiendo los niveles de ácido 5-indolacético, serotonina y la densidad de su transportador. Resultados: MDMA produce un aumento de ALCAM a las 24 horas (p<0.01). El co-tratamiento con ibuprofeno lo disminuye (p<0.01) y atenúa el daño cerebral disminuyendo los efectos neurotóxicos de MDMA sobre los niveles de serotonina cortical (p<0.0001) y la densidad del transportador (p<0.0001). Ibuprofeno disminuye ligeramente la hipertermia producida por MDMA. Conclusiones: MDMA aumenta la expresión de ALCAM. Los datos sugieren la posibilidad de utilizar compuestos anti-inflamatorios como ibuprofeno que reducen este efecto sobre ALCAM y que disminuyen parcialmente el daño cerebral, si bien es necesario analizar la participación de la disminución de la temperatura en dicha protección (AU)

Objective: 1) Characterization of ALCAM adhesion molecule expression in cortical vessels of MDMA-treated rats. 2) Study of the effect of the anti-inflammatory compound ibuprofen on ALCAM expression and on the neurotoxicity produced by MDMA. Material and methods: Male Dark Agouti rats were given a neurotoxic dose of MDMA. Ibuprofen was given before and at various times after MDMA. Rectal temperature was monitored during the treatment and ALCAM expression in vessels from cerebral cortex was determined at 24 h. In neurotoxicity studies, cortical 5-HT tissue levels and 5-HT transporter density were measured. Results: ALCAM expression was increased 24 h after MDMA treatment (p<0.01). Co-treatment with ibuprofen attenuated the increase in ALCAM levels (p<0.01) and partially prevented cerebral injury, reducing MDMA-induced 5-HT (p<0.0001) and 5-HT transporter (p<0.0001) loss. Ibuprofen produced a minor modification in the MDMA-induced hyperthermia. Conclusions: Our study demonstrates an effect of MDMA on ALCAM expression. Thus, anti-inflammatory compounds such as ibuprofen may result useful in brain protection by inhibiting the effects of ALCAM and reducing brain damage although the potential contribution of the attenuation of MDMA-induced hyperthermia must also be considered (AU)

Nuevas dianas terapéuticas en el lupus sistémico (parte 2/2) / New targets in systemic lupus (part 2/2)

Glucocorticoides, aspirina, antipalúdicos e inmunosupresores convencionales constituyen la base del tratamiento del lupus eritematoso sistémico (LES). Hasta recientemente, los 3 primeros eran los únicos agentes aprobados para su tratamiento. El mejor conocimiento de la fisiopatología del sistema inmunitario ha permitido identificar nuevas dianas terapéuticas. De hecho, belimumab, un anticuerpo monoclonal humano inhibidor de BLyS, se ha convertido hace pocos meses en el primer fármaco aprobado para el tratamiento del LES desde 1957, lo que subraya las dificultades de todo tipo, incluyendo las económicas y organizativas, inherentes a los ensayos clínicos sobre esta enfermedad. Otras muchas moléculas se encuentran en distintas fases de desarrollo y en poco tiempo dispondremos de resultados concretos. En esta revisión repasamos el mecanismo de acción y los datos clínicos más relevantes de estas moléculas (AU)

Glucocorticoids, aspirin, conventional antimalarials and immunosuppressants are the mainstay of treatment of Systemic Lupus Erythematosus (SLE). Until recently, the first three were the only agents approved for treatment. A better understanding of the pathophysiology of the immune system has identified new therapeutic targets. In fact, belimumab, a human monoclonal antibody to BLyS inhibitor has become, in recent months, the first drug approved for the treatment of SLE since 1957, underscoring difficulties of all kinds, including economic and organizational ones inherent to clinical trials on this disease. Many other molecules are in various stages of development and soon will have concrete results. In this review, we examined the mechanism of action and most relevant clinical data for these molecules (AU)

¿Cómo se conecta la olfacción? Mecanismos celulares y moleculares que dirigen el desarrollo de las conexiones sinápticas desde la nariz a la corteza (II) / How is the sense of smell connected? Cellular and molecular mechanisms guiding the development of the synaptic connections from the nose to the cortex (II)

Como iniciamos en la primera parte de esta revisión, el desarrollo del sistema olfativo presenta una serie de peculiaridades fascinantes, lo que lo convierte en uno de los modelos más estudiados para entender los mecanismos del desarrollo del sistema nervioso. Si en la primera parte revisamos los diferentes mecanismos por contacto (lamininas, moléculas de adhesión celular, efrinas, etc.) y secretables (semaforinas, slits, factores de crecimiento, etc.) que intervienenen la formación de las conexiones sinápticas entre el epitelio olfativo, el bulbo olfativo y la corteza olfativa, en esta segunda parte revisaremos los mecanismos moleculares responsables de las conexiones intracorticales del sistema olfativo principal, así como la limitada información disponible acerca del sistema olfativo accesorio. También revisaremos los mecanismos implicados en la migración de los precursores de interneuronas desde la zona subventricular del cerebro anterior hasta el bulbo olfativo, otro de los eventos fundamentales en el desarrollo de este sistema (AU)

As discussed in the first part of this review, the development of the olfactory system offers a series of fascinating peculiarities that make it one of the models that has been most widely studied in order to reach an understanding of the mechanisms involved in the development of the nervous system. In the first part we reviewed the different mechanisms based on contact (laminins, cell adhesion molecules, ephrins, etc.) and on secretion (semaphorins, slits, growth factors, etc.) that are involved in the formation of the synaptic connections among the olfactory epithelium, the olfactory bulb andthe olfactory cortex. In this second part we will review the molecular mechanisms responsible for the intracortical connections in the main olfactory system, as well as the limited information available concerning the accessory olfactory system. We shall also review the mechanisms involved in the migration of the interneuron precursors from the subventricular area of the forebrain to the olfactory bulb, which is another crucial event in the development of this system (AU)

La hidrofobicidad de la superficie celular como indicador de otros factores de virulencia en Candida albicans / Cell surface hydrophobicity as an indicator of other virulence factors in Candida albicans

Objetivo. Evaluar factores de virulencia implicados en el proceso de adhesión, como la hidrofobicidad de la superficie celular (HSC), capacidad de adherencia a plástico y a células epiteliales bucales (CEB), así como formación de biocapa, en 17 cepas de Candida albicans aisladas de aspirados bronquiales de pacientes críticos. Método. Se determinó la HSC de las cepas utilizando el método MATH, test de adheresión microbiana a hidrocarburos. El estudio de adherencia al plástico se llevó a cabo en placas de microtitulación según la técnica de Christensen. Se estudió la formación de biocapa sobre placas de microtitulación de poliestireno según el método de Ramage. La adherencia a CEB se valoró cuantificando el porcentaje de levaduras adheridas a células. Resultados. Todas las cepas estudiadas mostraron factores implicados directamente en la adherencia existiendo variabilidad en el grado de expresión de los mismos. Un 52,9% de las cepas presentaron niveles medio-altos de HSC. El 35,3% de las cepas tenían valores altos de adherencia a plástico. Las cepas más hidrofóbicas fueron las más adherentes a plástico, encontrándose un coeficiente de correlación de 0,76. De las 12 cepas productoras de biocapa, 6 de ellas eran altamente productoras. Estas cepas presentaban también altos niveles de HSC y adherencia a plástico con resultados significativos. Todas las cepas estudiadas se adhirieron a CEB dentro de un amplio rango de resultados, desde 45 a 157 lev/100 CEB, sin correlación significativa con el resto de parámetros estudiados, aunque la HSC se mostró como un requisito previo indispensable para la adherencia a células. Conclusión. La HSC es una característica variable en C. albicans y está directamente relacionada con la adherencia a plástico y con la formación de biocapa. La facilidad de valoración de la HSC nos permite su cuantificación y posibilita su utilización como indicador de la presencia de otros determinantes de patogenicidad(AU)

Objective. To evaluate virulence factors involved in the adhesion process, such as cell surface hydrophobicity (CSH), adherence to plastic capacity, adherence capacity to buccal epithelial cells (BEC), and biofilm formation, in 17 strains of C. albicans isolated from bronchial aspirates of critically ill patients. Method. The CSH of the strains of C. albicans was determined using the MATH method, a microbial adhesion to hydrocarbons test. The study of adherence to plastic was performed in microtitre plates in accordance with Christensen's technique. Biofilm formation was studied in polystyrene microtitre plates, according to the method of Ramage. Adherence to BEC was evaluated by quantifying the percentage of adhered yeasts to cells. Results. All the strains studied showed factors directly involved in adhesion, with variability in the degree of expression among them. Medium-high levels of CSH were found in 52.9% of the strains. The percentage of strains with high values in adherence to plastic was 35.3%. The most hydrophobic strains were the most adherent to plastic, with a correlation coefficient of 0.76. Of the 12 biofilm-producing strains, 6 were high producers. These strains had also high levels of CSH and adherence to plastic, with significant results. All the strains studied adhered to BEC, with results ranging widely from 45 to 157 yeasts/100 BEC, with no significant correlation with the rest of the parameters studied, although CSH was seen to be an indispensable prior requisite for adherence to cells. Conclusion. CSH is a variable characteristic in C. albicans and is directly related to adherence to plastic and biofilm formation. Ease in evaluating CSH permits its quantification, and could be used as an indicator of the presence of other determinants of pathogenicity(AU)

Análisis comparativo de la expresión de moléculas de adhesión celular en linfomas cutáneos (micosis fungoide/síndrome de Sézary) y dermatosis inflamatorias mediadas por células T / Comparative Analysis of the Expression of Cell Adhesion Molecules in Cutaneous T-Cell Lymphomas (Mycosis Fungoides/Sézary Syndrome) and Inflammatory Skin Diseases

Introducción y objetivos: Las moléculas de adhesión celular (MAC) desempeñan un papel fundamental en la localización de los linfocitos T en la piel. El presente estudio cuantifica la expresión de MAC en pacientes con linfoma cutáneo de células T (LCCT) y lo compara con la observada en otras dermatosis. Material y métodos: Se dispuso de material congelado de 42 pacientes distribuidos en 5 grupos: LCCT iniciales, micosis fungoide en fase de mácula y placa (11 pacientes); LCCT avanzados (n=7): micosis fungoide y síndrome de Sézary; enfermedades cutáneas inflamatorias (n=12): psoriasis y dermatitis atópica; dermatosis crónicas persistentes en placas que no cumplen criterios histológicos de micosis fungoide (pre-LCCT) (n=8) y pacientes sanos (n=4). Se ha estudiado la expresión de los antígenos LFA-1, ICAM-1, ICAM-3, CLA, selectina E, VLA-4, VCAM-1, αE β7 y cadherina E. Resultados: Los parámetros de inmunotinción valorados no han permitido demostrar diferencias estadísticamente significativas entre los grupos LCCT inicial y avanzado, pero sí con respecto a otras dermatosis. La expresión de CD103 e ICAM-3 por campo epidérmico de 400× puede emplearse como variable para distinguir entre los distintos subgrupos estudiados, salvo en el caso de la comparación entre LCCT y pre-LCCT. Estos dos últimos grupos presentan diferencias estadísticamente significativas en la observación de la expresión de selectina E a 400× y la determinación del patrón en forma de panal de ICAM-1 en los queratinocitos epidérmicos. Conclusión: La expresión de MAC que participan en los fenómenos de adhesión y trasmigración de los linfocitos en la piel no difiere significativamente entre las fases inicial y avanzada de los LCCT (AU)

Introduction: Cell adhesion molecules play a pivotal role in the establishment of T-cell populations in the skin. In this study, we quantify the expression of cell adhesion molecules in patients with cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) and compare it with the expression found in other skin diseases. Material and methods: Frozen material was obtained from 42 patients in 5 different groups: early CTCL, comprising patients with patch- and plaque-stage of mycosis fungoides (n=11); advanced CTCL (n=7), comprising patients with mycosis fungoides (n=3) and Sézary syndrome (n=4); inflammatory skin disease (n=12), comprising patients with psoriasis (n=9) and atopic dermatitis (n=3); chronic skin diseases with persistent plaques that do not fulfil the histological criteria for mycosis fungoides (pre-CTCL) (n=8); and healthy volunteers (n=4). Expression of the following cell adhesion molecules was analyzed: lymphocyte function-associated antigen 1, intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1), ICAM-3, cutaneous lymphocyte-associated antigen, E-selectin, very late antigen 4, vascular cell adhesion molecule 1, alpha E beta7 integrin, and E-cadherin. Results: The immunohistochemical analyses used here revealed statistically significant differences between CTCL and other skin diseases but not between early and advanced CTCL. The expression of alphaEbeta7 integrin and ICAM-3 in the epidermis per high-power field (400× magnification) allowed the different groups to be distinguished from each other, except for advanced CTCL and pre-CTCL. There were statistically significant differences between advanced CTCL and pre-CTCL in terms of the expression of E-selectin at 400× magnification and the expression of ICAM-1 in a honeycomb pattern in epidermal keratinocytes. Conclusions: The expression of cell adhesion molecules involved in the adhesion and migration of lymphocytes in the skin does not differ significantly between initial and advanced stages of CTCL (AU)

La hipoxemia nocturna asociada al SAHS aumenta la liberación de moléculas de adhesión celular / Night hypoxemia associated with SAHS increased the liberations of cellular adhesion molecules

Introducción: en el síndrome de apneas-hipopneas del sueño (SAHS) la lesión del endotelio vascular es uno de los mecanismos involucrados en la aterogénesis (..) (AU)

Introduction: In Sleep Apnoea-Hypopnea Syndrome (SAHS) an injury to the vascular endothelium is one of the mechanism (..) (AU)

Respuesta inflamatoria durante los procesos de isquemia: moléculas de adhesión e inmunomodulación / Inflammatory response during ischaemic processes: adhesion molecules and immunomodulation

Introducción. Tras la isquemia cerebral se produce la muerte necrótica de las células afectadas por la ausencia de oxígeno y glucosa, especialmente de las neuronas. Esta necrosis desencadena la activación del sistema inmune y el inicio de la respuesta inflamatoria. El sistema nervioso central cuenta con células inflamatorias innatas como la microglía y los macrófagos, que poseen una función importante en la recepción y propagación de señales inflamatorias. Desarrollo. La respuesta inflamatoria se caracteriza por la expresión de mediadores inflamatorios y la invasión de células inflamatorias circulantes. El paso de los leucocitos a través del endotelio implica dos etapas coordinadas en el tiempo: la adhesión y la subsiguiente migración transendotelial. Por ello, las moléculas de adhesión en leucocitos y células endoteliales, como son las selectinas, las sialomucinas, la superfamilia de las inmunoglobulinas y las integrinas, constituyen moléculas clave que contribuyen al daño cerebral. Sin embargo, dicha respuesta precisa eliminar los restos celulares tanto necróticos como apoptóticos para iniciar los posibles procesos de reparación y plasticidad cerebral. Por tanto, la respuesta inflamatoria es una respuesta coordinada, y tras la activación de la inflamación se desencadena también una respuesta inmunosupresora y antiinflamatoria. Conclusiones. La inflamación se ha asociado a un aumento en el daño cerebral en pacientes con infarto cerebral, aunque es necesaria para activar los mecanismos de reparación. Por ello resulta preciso un estricto control de la respuesta inflamatoria después del infarto cerebral para reducir el daño del tejido afectado sin la inhibición de los mecanismos de reparación (AU)

Introduction. After cerebral ischemia, necrotic cell death occurs specially for neurons, mainly due to the privation of oxygen and glucose. Cell necrosis triggers the activation of the immune system followed by an inflammatory response. This reaction is characterized by the activation of astrocytes and microglia together with the infiltration of peripheral immune cells. Development. Both, microglia and inflammatory cells, including circulating peripheral inflammatory cells, get activated and release a plethora of inflammatory mediators, cytokines, chemokines, etc. Such released factors induce the overexpression of adhesion molecules, increasing the blood brain barrier permeability, thus favoring even more inflammatory cell infiltration. In the end, this contributes to increase brain damage. Inflammatory response is nevertheless necessary in order to eliminate cellular debris from both apoptotic and necrotic cells. It seems to be also implicated in the initiation of certain mechanisms responsible for brain repair and plasticity. As a result, the inflammatory response is a coordinated effort. Activation of inflammation triggers an immunosuppressant and anti-inflammatory response. A high rate of infections in patients suffering from stroke, together with increased serum levels of anti-inflammatory molecules in these patients, support this statement. The anti-inflammatory response could be interpreted as the organism attempting to control the heightened inflammatory response that occurs after cerebral ischemia. On the other hand, following an ischemic event, there are several new cerebral epitopes that get exposed to the immune system, which would never have been exposed under normal physiological conditions. Conclusion. Therefore immunosuppression after an ischemic accident hinders the development of auto-immune responses (AU)

Descifrando la asociación de los anticuerpos antiproteína P ribosomal y el cuadro neuropsiquiátrico del lupus eritematoso sistémico / No disponible

No disponible

Modificaciones en la activación y la expresión de moléculas de adhesión y receptores celulares monocitarios en pacientes hipercolesterolémicos tratados con pravastatina / Changes in the activation and expression of monocyte adhesion molecules and receptors in hypercholesterolemic patients treated with pravastatin

Introducción. Numerosos estudios han demostrado que las estatinas reducen la mortalidad cardiovascular. Si bien la mayor parte del efecto es probablemente debido a su acción hipolipemiante, se han descrito otras acciones de estos fármacos, independientes de la reducción del colesterol, que podrían contribuir a este efecto beneficioso. El objetivo del presente estudio fue evaluar el efecto del tratamiento con estatinas sobre la expresión de moléculas de adhesión, citocinas y receptores celulares de monocitos de sangre periférica, células estrechamente ligadas al desarrollo de la arteriosclerosis. Pacientes y métodos. Se seleccionó a 22 pacientes con hipercolesterolemia moderada (59% mujeres, edad media 51 años). Tras seguir durante 6 semanas una dieta baja en grasas, se aleatorizaron a recibir 40 mg/día de pravastatina o placebo durante 8 semanas, tras lo cual recibieron durante otras 8 semanas el tratamiento contrario. Resultados. El tratamiento con pravastatina redujo de manera significativa, respecto al período placebo, la concentración de colesterol total (22%; p < 0,01) y el colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (30%; p < 0,01). La expresión intracitoplasmática monocitaria del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) se redujo en un 17,3% (p = 0,03). No se observaron modificaciones en la expresión de CD62L, CD162, CD11a, CD11b, CD49d, CD54, MCP-1 y CCR2. Conclusión. El tratamiento con pravastatina durante 8 semanas en pacientes con hipercolesterolemia moderada induce un descenso en la intensidad media de fluorescencia con la que los monocitos de sangre periférica expresan TNFα, sin modificar la expresión de otras moléculas de adhesión (AU)

Introduction. Numerous studies have shown that statins reduce cardiovascular mortality. While most of the effect is probably due to their lipid-lowering action, other actions of these drugs, independent of cholesterol reduction, have been described that could influence these beneficial action. The aim of this study was to evaluate the effect of statins on the expression of adhesion molecules, cytokines and receptors of peripheral blood monocytes, cells closely linked to development of atherosclerosis. Patients and methods. We selected 22 patients with moderate hypercholesterolemia (59% female, mean age 51 years). After 6 weeks of a low fat they were randomized to receive 40 mg of pravastatin or placebo for 8 weeks. After that period they received for another 8 weeks the other treatment. Results. Treatment with pravastatin significantly reduced the concentration of total cholesterol (22%; p < 0.01) and LDL-cholesterol (30%; p < 0.01). Monocytic intracytoplasmic expression of TNFα was reduced by 17.3% (p = 0,03). Other cellular markers, CD62L, CD162, CD11a, CD11b, CD49d, CD54, MCP-1 and CCR2, did not change their expression Conclusion. Treatment with pravastatin for 8 weeks in patients with moderate hypercholesterolemia induces a decline in the average intensity of fluorescence with which peripheral blood monocytes express TNFα without changing the expression of other adhesion molecules (AU)

Efecto de la ingesta de una sobrecarga de glucosa sobre los marcadores séricos de adhesión en mujeres obesas / Effect of a high glucose load on serum adhesion markers in obese women

Fundamento y objetivo: tanto la disfunción endotelial como la inflamación están presentes en la obesidad. La ingesta de una alta carga de glucosa puede afectar a la expresión de las moléculas de adhesión. El objetivo de este trabajo es evaluar los valores séricos de la forma soluble de la molécula de adhesión intercelular-1 (sICAM-1), la forma soluble de la molécula de adhesión a células vasculares-1 (sVCAM-1) y la forma soluble de la molécula de adhesión de los leucocitos al endotelio (sE-selectina) en mujeres obesas con tolerancia normal a la glucosa, así como evaluar el rol de la ingesta de una sobrecarga de glucosa sobre estos valores. Sujetos y método: la población del estudio estuvo conformada por 21 mujeres obesas (índice de masa corporal [IMC] medio de 37,7kg/m2 [±8,0]) y 19 mujeres con normopeso (IMC medio de 21,6kg/m2 [±1,9]). Se midieron los valores de la sICAM-1, la sVCAM-1 y la sE-selectina en ayuno. Para determinar el efecto de la ingesta de una sobrecarga de glucosa, se les realizó a las mujeres con normopeso (n=6) y a las mujeres obesas (n=6) una prueba de tolerancia oral a la glucosa (carga de 75g, 2h). Se determinaron los valores precarga y poscarga (30, 60 y 120min) de la sICAM-1, la sVCAM-1 y la sE-selectina. Resultados: las mujeres obesas presentaron valores de la sICAM-1 (p=0,03), de la sVCAM-1 (p ≤ 0,0001) y de la sE-selectina (p=0,047) mayores que las mujeres con normopeso. Los valores séricos de la sICAM-1 y la sVCAM-1 se correlacionaron positivamente con el IMC en el grupo de mujeres obesas. Los valores séricos de las moléculas de adhesión no aumentaron luego de la ingesta de una sobrecarga de glucosa en ninguno de los 2 grupos. Conclusión: los valores de la sICAM-1, la sVCAM-1 y la sE-selectina están incrementados en mujeres obesas. La administración de una sobrecarga de glucosa no produce un aumento de los valores séricos de la forma soluble de las moléculas de adhesión (AU)

Background and objective: Obesity is associated with endothelial dysfunction and increased inflammation. The expression of adhesion molecules may be influenced by a high glucose load. The aim of the present study was to evaluate serum sICAM-1, sVCAM-1 and sE-selectin concentrations in obese women, and to evaluate the role of high-glucose load on postload circulating levels of sICAM-1, sVCAM-1 and sE-selectin in obese women with normal glucose tolerance. Patients and methods: A total of 21 obese women (BMI=37,7±8,0kg/m2) and 19 lean controls women (BMI= 21,6±1,9kg/m2) were recruited and serum sICAM-1, sVCAM-1 and sE-selectin levels were measured in fasting state. After an overnight fast, obese (n=6) and lean women (n=6) underwent a 2h–75g oral glucose tolerance test. Pre and postglucose load (30, 60, 120min) sICAM-1, sVCAM-1 and sE-selectin were measured. Results: Obese women had fasting serum levels of sICAM-1 (p=.03), sVCAM-1 (p<.0001) and sE-selectin (p=.047) higher than those of control women. Serum sICAM-1 and sVCAM-1 levels were positively related to body mass index in the obese group. Serum adhesion molecules levels were no affected by a high glucose load. Conclusion: Serum sICAM-1, sVCAM-1 and sE-selectin levels are increased in obese women. A high glucose load is not associated with an increase in serum adhesion molecules levels (AU)