Implicación de las conexinas, integrinas y cilio primario en la actividad de las células óseas / Involvement of connexins, integrins and primary cilium in the activity of bone cells

Introducción: los osteocitos son capaces de detectar diferentes señales, transducirlas en respuestas biológicas y trasmitirlasa los osteoblastos y osteoclastos, permitiendo el mantenimiento de la homeostasis ósea. La mecanotransducción ósea esposible gracias a que los osteocitos presentan diferentes estructuras mecanosensoras como las conexinas (Cx), las integrinas,el cilio primario e incluso receptores acoplados a proteínas G como el receptor de la parathormona tipo 1 (PTH1R).Objetivo: analizar la posible interacción de los diferentes elementos mecanosensores de los osteocitos y ver su influen-cia en la respuesta biológica.Material y métodos: se trabajó con las líneas celulares osteocíticas MLO-Y4 Cx43+/+ (scrambled (SCR) y ARNi α2) yCx43-/-.Resultados y conclusión: los resultados obtenidos muestran que la Cx43 y la integrina α2 se encuentran involucradas enel aumento de la longitud del cilio primario, afectando potencialmente a su funcionalidad como mecanosensor (SCR vs.ARNi α2, p < 0,0001 SCR vs. Cx43-/- y p < 0,0001 ARNi α2 vs. Cx43-/-). La integrina α2 también influyó en la localizacióncelular de Cx43 promoviendo que esta se encuentre en la membrana plasmática. También se observó que la activación dePTH1R por agonistas como parathormona (PTH) y proteína relacionada con la parathormona (PTHrP) inducen la fosforilaciónde la quinasa ERK 1/2, y estos efectos podrían verse afectados por la deficiencia en Cx43, pero no parecen ser mediadospor el silenciamiento de integrina α2. Finalmente, se observó que la presencia de la Cx43 y de integrina α2 en los osteoci-tos aumenta su capacidad de adhesión (Cx43+/+ SCR y ARNi α2 vs. CX43-/- p < 0,001 y p = 0,0039) y que la deficienciaen Cx43 provoca un incremento de la mortalidad de estas células (Cx43-/- vs. Cx43+/+ p = 0,0074).(AU)

Perception and clinical decisions from inflammatory bowel diseases’ specialists towards positioning of new therapies in Crohn's disease and ulcerative colitis: A national web-based survey from the Brazilian IBD study group (GEDIIB) / Percepción y decisiones clínicas de especialistas en enfermedades inflamatorias intestinales hacia el posicionamiento de nuevas terapias en la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa: una encuesta web de práctica clínica nacional del Grupo de Estudios Brasileño de Enfermedades Inflamatorias (GEDIIB)

Background: In the last decade, new therapies with different mechanisms of action have been approved for the treatment of moderate to severe Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC). Due to the lack of comparative head-to-head trials, the ideal positioning of agents as the most appropriate first- or second-line therapies remains to be defined. Objective: This survey aimed to evaluate the perception and decisions of Brazilian Inflammatory Bowel Diseases (IBD) specialists in positioning of new therapies (vedolizumab [VEDO], ustekinumab [UST] and tofacitinib [TOFA]) in the management of IBD in different clinical scenarios. Methodology: An anonymous national web-based questionnaire was used to determine the positioning of treatment options in different clinical scenarios (using Google Forms platform), which involved different age ranges, phenotypes, clinical situations and previous exposure to anti-TNF agents (14 scenarios for CD and 10 scenarios for UC). In CD, physicians could choose between UST or VEDO, whilst in UC, between UST, VEDO or TOFA. Six reasons for the specific choice were proposed, such as mechanism of action, safety, method of administration or onset of action. Statistical analysis was carried out with chi-square and t-tests. Results: A total of 150 out of 672 GEDIIB IBD specialists (22.32%) responded to the survey. In CD scenarios, UST was the most dominant choice (11/14 scenarios), with VEDO dominating only 3 clinical situations. In UC scenarios, VEDO was the dominant choice (8/10), with UST being chosen for scenarios that included extraintestinal manifestations. Among the reasons for specific choices, the most commonly chosen were the higher efficacy due to the intrinsic mechanism of action and safety profile.(AU)

Antecedentes: En la última década se han aprobado nuevas terapias con diferentes mecanismos de acción para el tratamiento de la enfermedad de Crohn (EC) y de la colitis ulcerosa (CU) de moderada a grave. Debido a la falta de ensayos comparativos cara a cara, aún no se ha definido el posicionamiento ideal de los agentes como terapias de primera o segunda línea más adecuadas. Objetivo: El objetivo de esta encuesta fue evaluar la percepción y las decisiones de los especialistas brasileños en enfermedades inflamatorias intestinales (EII) en el posicionamiento de las nuevas terapias (vedolizumab [VEDO], ustekinumab [UST] y tofacitinib [TOFA]) en el manejo de la EII en diferentes escenarios clínicos. Metodología: Se utilizó un cuestionario nacional anónimo basado en la web para determinar el posicionamiento de las opciones de tratamiento en diferentes escenarios clínicos (utilizando la plataforma Google Forms), que implicaban diferentes rangos de edad, fenotipos, situaciones clínicas y exposición previa a agentes anti-TNF (14 escenarios para la EC y 10 escenarios para la CU). En la EC, los médicos podían elegir entre UST o VEDO, mientras que, en la CU, entre UST, VEDO o TOFA. Se propusieron 6 razones para la elección específica, como el mecanismo de acción, la seguridad, el método de administración o el inicio de acción. El análisis estadístico se llevó a cabo con las pruebas de Chi-cuadrado y la t de Student. Resultados: Un total de 150 de los 672 especialistas en EII del Grupo de Estudios Brasileño de Enfermedades Inflamatorias (GEDIIB) (22,32%) respondieron a la encuesta. En los escenarios de la EC, la UST fue la opción más dominante (11/14 escenarios), y la VEDO solo dominó 3 situaciones clínicas. En los escenarios de la CU, la VEDO fue la elección dominante (8/10), siendo la UST la elegida para los escenarios que incluían manifestaciones extraintestinales.(AU)

Vedolizumab, una opción en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal intolerantes a tiopurinas y refractarios a biológicos / Vedolizumab, an option in patients with inflammatory bowel disease intolerant to thiopurines and refractory to biological agents

Vedolizumab (VDZ), un anticuerpo monoclonal humanizado que se une específicamente a -alpha4beta7-integrina, aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU), ha demostrado su eficacia en ensayos clínicos controlados. OBJETIVO: Describir una población tratada con VDZ y evaluar su efectividad y seguridad a largo plazo en práctica clínica. MÉTODOS: Estudio observacional y multicéntrico en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal tratados con VDZ durante al menos un año. Se evaluaron los índices de actividad, niveles de calprotectina fecal y proteína C reactiva, hospitalizaciones, cirugías y eventos adversos. RESULTADOS: Se analizaron un total de 73 pacientes (43 CU y 30 EC). El 74 y 23% de CU y el 90 y 37% de EC habían llevado previamente más de un anti-TNF y más de un inmunosupresor respectivamente. VDZ se suspendió en 17 pacientes (23%), 10 CU y 7 EC, debido a la falta o pérdida de respuesta antes del primer año o a eventos adversos. Veintisiete (63%) CU y 16 (53%) pacientes con EC requirieron intensificación de la dosis. A los 6 meses, el 70 y 42% de CU y el 80 y 43% de EC lograron respuesta clínica y remisión respectivamente. Al año, el 58 y 35% de CU y el 47 y 43% de EC mantuvieron la respuesta clínica y la remisión, respectivamente. La proteína C reactiva disminuyó significativamente tanto en la EC como en la CU. Sin embargo, la disminución de la calprotectina fecal se logró durante el seguimiento solo en CU pero no en EC. Ocho pacientes con EC que habían sido tratados previamente con ustekinumab evitaron la cirugía al año. En 8 CU (18,6%) se realizó colectomía y 4 EC (13,3%) necesitaron cirugía. Seis pacientes (8%) (5 UC y una enfermedad de Crohn) tuvieron eventos adversos. El uso concomitante de corticoides o inmunomoduladores no aumentó la efectividad. A mayor número de anti-TNF previos, menos remisión en la CU y respuesta en la EC. CONCLUSIONES: Tras un año de VDZ se induce respuesta y remisión clínica en una no desdeñable proporción de pacientes refractarios a diferentes biológicos o inmunosupresores. VDZ puede considerarse una alternativa en intolerantes a inmunosupresores con pocos eventos adversos

Vedolizumab (VDZ), a human monoclonal antibody that binds specifically to alpha4beta7-integrin, and is approved for the treatment of Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC), has demonstrated its efficacy in controlled clinical trials. OBJECTIVE: To describe a population treated with VDZ and to evaluate its long-term efficacy and safety in clinical practice. METHODS: An observational and multicentre study was carried out on patients with inflammatory bowel disease treated with VDZ for at least one year. An evaluation was performed on the activity indices, faecal calprotectin and C-reactive protein levels, hospital admissions, surgeries, and adverse events. RESULTS: A total of 73 patients were analysed (43 UC and 30 CD). More than one anti-TNF and more than one immunosuppressive was previously used by 74 and 23%, respectively, of UC patients, and 90 and 37%, respectively of CD patients. VDZ was stopped in 17 (23%) patients, 10 UC and 7 CD, due to a lack or loss of response before the first year, or due to adverse events. An intensification of the dose was required in 26 (63%) UC, and 16 (53%) CD patients. At 6 months, 70 and 42% of UC patients, and 80 and 43% of CD patients achieved a clinical response and remission, respectively. At one year, 58 and 35% of UC patients and 47 and 43% of CD patients, maintained the clinical response and remission, respectively. The C-reactive protein decreased significantly in both CD and UC patients. However, the decrease in faecal calprotectin was only achieved during follow-up in UC, but not in CD patients. Eight patients with CD that had been treated previously with ustekinumab avoided surgery at one year. A colectomy was performed on 8 (18.6%) UC patients, and 4 (13.3%) CD patients needed surgery. Six patients (8%) (5 UC and 1 CD) had adverse events. The concomitant use of corticosteroids or immunomodulators did not increase the efficacy. Those with a higher number of previous anti-TNF treatments showed less remissions in UC and responses in CD. CONCLUSIONS: After one year of VDZ, a clinical response and remission was induced in a considerable percentage of patients refractory to different biological or immunosuppressive therapies. VDZ can be considered as an alternative in those intolerant to immunosuppressives, with few adverse events

Eficacia y seguridad de vedolizumab en el tratamiento de la colitis ulcerosa / Efficacy and safety of vedolizumab in the treatment of ulcerative colitis

Las integrinas desempeñan un papel clave en el desarrollo y mantenimiento del proceso inflamatorio en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Vedolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado con efecto predominante a nivel intestinal. Su mecanismo de acción consiste en una inhibición específica de la integrina α4ß7 de los leucocitos, lo que impide su interacción con la molécula de adhesión celular adresina de la mucosa 1 (MAdCAM-1) que participa en la migración de los linfocitos desde el torrente sanguíneo al tejido intestinal. Vedolizumab está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa activas, de moderadas a graves, en pacientes adultos que hayan tenido una respuesta inadecuada, presenten pérdida de respuesta o sean intolerantes al tratamiento convencional o a un antagonista del factor de necrosis tumoral α (TNF-α). En esta revisión se presentan los resultados clínicos más importantes de vedolizumab en el tratamiento de pacientes con colitis ulcerosa

Integrins play a crucial role in the development and maintenance of the inflammatory process in patients with inflammatory bowel disease. Vedolizumab is a humanized monoclonal antibody with a predominantly gastrointestinal effect. It specifically inhibits leukocyte integrin α4β7, thus preventing its interaction with mucosal vascular addressin cell adhesion molecule 1(MAdCAM-1), which is involved in the migration of lymphocytes from the blood stream to the intestinal tissue. Vedolizumab is indicated in the treatment of moderate to severe active Crohn's disease and ulcerative colitis in adult patients with poor response, loss of response, or intolerance to conventional treatment or to tumour necrosis factor alpha (TNF-α) antagonists. This review presents the most relevant clinical outcomes of vedolizumab in the treatment of patients with ulcerative colitis

Elevación de la troponina cardiaca I en corredoras de raids de aventura / Cardiac troponin I increases in female adventure racers

No disponible

Tratamiento supresor de la TSH en el cáncer diferenciado de tiroides. Un dogma en revisión / TSH-Suppressive treatment in differentiated thyroid cancer. A dogma under review

El tratamiento supresor (TS) de la TSH forma parte del protocolo terapéutico en el carcinoma diferenciado de tiroides (CDT). No obstante, existe poca evidencia sobre su efectividad clínica. Además, esta práctica no está exenta de efectos secundarios relacionados con el estado de hipertiroidismo subclínico a la que se somete al paciente durante un largo periodo de tiempo. Por todo ello, recientemente se ha empezado a poner en duda que la TS deba ser aplicada de forma generalizada en todos los pacientes, proponiéndose un uso individualizado en función de las características de cada caso en concreto. La acción de las hormonas tiroideas (HT) depende de su unión a receptores nucleares específicos. Pero en los últimos años se ha establecido una segunda vía mediada por un receptor de membrana presente en la integrina αVβ3. Se ha postulado que el efecto proliferativo e inductor de angiogénesis atribuido a las HT dependería de este segundo mecanismo. Se desconoce si la acción tumorogénica demostrada en otras neoplasias pueda tener repercusión en el CDT. El objetivo del presente trabajo es revisar la relación entre TS y cáncer, especialmente en la evolución del tumor y en la aparición de segundas neoplasias primarias. Uno de los retos de futuro en el campo del CDT será establecer el papel específico de la TSH y de las HT en la célula tiroidea malignizada para poder definir unas pautas terapéuticas más optimizadas(AU)

TSH-suppressive therapy (ST) is part of the treatment protocol for differentiated thyroid carcinoma (DTC). There is however little evidence of its clinical effectiveness. On the other side, ST is not free from side effects related to the subclinical hyperthyroidism status induced in patients for a long time period. Because of this, widespread use of ST in all patients has recently been questioned, and individualized treatment based on the characteristics of each particular case has been proposed. Action of thyroid hormones (THs) depends on their binding to specific nuclear receptors. However, a second pathway mediated by a membrane receptor located in integrin αVβ3 has recently been established. It has been postulated that the proliferative and angiogenic effects attributed to THs would depend on this second mechanism. It is not known whether the tumorigenic action shown in other neoplasms may have an impact on DTC.The objective of this study was to review the relationship between ST and cancer, particularly as regards tumor evolution and occurrence of second primary neoplasms. One of the future challenges in the field of DTC will be to establish the specific role of TSH and THs in malignant thyroid cells, in order to be able to define more optimized therapeutic schemes(AU)

Respuesta inflamatoria durante los procesos de isquemia: moléculas de adhesión e inmunomodulación / Inflammatory response during ischaemic processes: adhesion molecules and immunomodulation

Introducción. Tras la isquemia cerebral se produce la muerte necrótica de las células afectadas por la ausencia de oxígeno y glucosa, especialmente de las neuronas. Esta necrosis desencadena la activación del sistema inmune y el inicio de la respuesta inflamatoria. El sistema nervioso central cuenta con células inflamatorias innatas como la microglía y los macrófagos, que poseen una función importante en la recepción y propagación de señales inflamatorias. Desarrollo. La respuesta inflamatoria se caracteriza por la expresión de mediadores inflamatorios y la invasión de células inflamatorias circulantes. El paso de los leucocitos a través del endotelio implica dos etapas coordinadas en el tiempo: la adhesión y la subsiguiente migración transendotelial. Por ello, las moléculas de adhesión en leucocitos y células endoteliales, como son las selectinas, las sialomucinas, la superfamilia de las inmunoglobulinas y las integrinas, constituyen moléculas clave que contribuyen al daño cerebral. Sin embargo, dicha respuesta precisa eliminar los restos celulares tanto necróticos como apoptóticos para iniciar los posibles procesos de reparación y plasticidad cerebral. Por tanto, la respuesta inflamatoria es una respuesta coordinada, y tras la activación de la inflamación se desencadena también una respuesta inmunosupresora y antiinflamatoria. Conclusiones. La inflamación se ha asociado a un aumento en el daño cerebral en pacientes con infarto cerebral, aunque es necesaria para activar los mecanismos de reparación. Por ello resulta preciso un estricto control de la respuesta inflamatoria después del infarto cerebral para reducir el daño del tejido afectado sin la inhibición de los mecanismos de reparación (AU)

Introduction. After cerebral ischemia, necrotic cell death occurs specially for neurons, mainly due to the privation of oxygen and glucose. Cell necrosis triggers the activation of the immune system followed by an inflammatory response. This reaction is characterized by the activation of astrocytes and microglia together with the infiltration of peripheral immune cells. Development. Both, microglia and inflammatory cells, including circulating peripheral inflammatory cells, get activated and release a plethora of inflammatory mediators, cytokines, chemokines, etc. Such released factors induce the overexpression of adhesion molecules, increasing the blood brain barrier permeability, thus favoring even more inflammatory cell infiltration. In the end, this contributes to increase brain damage. Inflammatory response is nevertheless necessary in order to eliminate cellular debris from both apoptotic and necrotic cells. It seems to be also implicated in the initiation of certain mechanisms responsible for brain repair and plasticity. As a result, the inflammatory response is a coordinated effort. Activation of inflammation triggers an immunosuppressant and anti-inflammatory response. A high rate of infections in patients suffering from stroke, together with increased serum levels of anti-inflammatory molecules in these patients, support this statement. The anti-inflammatory response could be interpreted as the organism attempting to control the heightened inflammatory response that occurs after cerebral ischemia. On the other hand, following an ischemic event, there are several new cerebral epitopes that get exposed to the immune system, which would never have been exposed under normal physiological conditions. Conclusion. Therefore immunosuppression after an ischemic accident hinders the development of auto-immune responses (AU)

La matriz extracelular: de la mecánica molecular al microambiente tumoral (parte II) / The extracellular matrix: From the molecular mechanics to the tumoral microenvironment (part II)

IntroducciónLa matriz extracelular (MEC) representa una red tridimensional que engloba todos los órganos, tejidos y células del organismo. Constituye un filtro biofísico de protección, nutrición e inervación celular y el terreno para la respuesta inmune, angiogénesis, fibrosis y regeneración tisular. También representa el medio de transmisión de fuerzas mecánicas a la membrana basal, que a través de las integrinas soporta el sistema de tensegridad y activa los mecanismos epigenéticos celulares.Método y resultadosLa revisión de la literatura y actualización del tema muestran como la alteración de la MEC supone la pérdida de su función de filtro eficaz, nutrición, eliminación, denervación celular, pérdida de la capacidad de regeneración y cicatrización y alteración de la transmisión mecánica o mecanotransducción. También la pérdida del sustrato para una correcta respuesta inmune ante agentes infecciosos, tumorales y tóxicos.Método y resultadosEsta segunda parte de revisión de la MEC considera los tumores como tejidos funcionales conectados y dependientes del microambiente. El microambiente tumoral, constituido por la MEC, células del estroma y la propia respuesta inmune son determinantes de la morfología y clasificación tumoral, agresividad clínica, pronóstico y respuesta al tratamiento del tumor.ConclusiónTanto en condiciones fisiológicas como patológicas, la comunicación recíproca entre células del estroma y el parénquima dirige la expresión génica. La capacidad oncogénica del estroma procede tanto de los fibroblastos asociados al tumor como de la celularidad de la respuesta inmune y la alteración de la tensegridad por la MEC. La transición epitelio-mesenquimal es el cambio que transforma una célula normal o «benigna» en «maligna»...(AU)

IntroductionThe extracellular matrix (ECM) is a three-dimensional network that envelopes all the organs, tissues and cells of the body. A biophysical filter that provides protection, nutrition and cell innervation, it is the site for the immune response, angiogenesis, fibrosis and tissue regeneration. It is also the transport medium for mechanical forces to the basal membrane through integrins that support the tensegrity system, activating cellular epigenetic mechanisms.Method and resultsThe review of the literature shows how the disruption of the ECM leads to a functional loss of nutrition, elimination, cell innervation, regenerative capacity and wound healing as well as alterations in mechanical transduction. This loss also disrupts the immune response to pathogens, tumour cells and toxins.Method and resultsThe second part of our revision of the ECM considers tumours as interconnected, functional tissues dependant on their microenvironment. The tumoural microenvironment, which is comprised of the ECM, stromal cells and the immune response, determines the morphology of the tumour and its classification as well as its clinical aggressivity, prognosis and response to treatment.ConclusionsBoth in physiological and pathological conditions, the reciprocal communication between the cells of the stroma and the parenchyma direct the genetic expression. The onocogenic capacity of the stroma depends not only on the fibroblasts associated with the tumour but also on the cellularity of the immune response and the alteration in the tensegrity model of the ECM. The epithelial-mesenchymal transition is the change which transforms a normal, or benign, cell into a malignant one. The “pseudomesenchymal” cytoskeleton provides the properties of migration, invasion and dissemination, and vice-versa: the malignant phenotype is reversible by correction of the key factors that create the tumoural microenvironment(AU)

La matriz extracelular: morfología, función y biotensegridad (parte I) / Extracellular matrix: morphology, function and biotensegrity (part I)

La matriz extracelular (MEC) representa una red tridimensionalque engloba todos los órganos, tejidos y células delorganismo. Constituye un filtro biofísico de protección, nutricióne inervación celular y el terreno para la respuesta inmune,angiogénesis, fibrosis y regeneración tisular. Y representael medio de transmisión de fuerzas mecánicas a la membranabasal, que a través de las integrinas soporta el sistema de tensegridady activa los mecanismos epigenéticos celulares. Laalteración de la MEC supone la pérdida de su función de filtroeficaz, nutrición, eliminación, denervación celular, pérdidade la capacidad de regeneración y cicatrización y alteración dela transmisión mecánica o mecanotransducción. También lapérdida del sustrato para una correcta respuesta inmune anteagentes infecciosos, tumorales y tóxicos.Los tumores son tejidos funcionales conectados y dependientesdel microambiente. El microambiente tumoral, constituidopor la MEC, células del estroma y la propia respuestainmune, son determinantes de la morfología y clasificacióntumoral, agresividad clínica, pronóstico y respuesta altratamiento del tumor. Tanto en condiciones fisiológicascomo patológicas, la comunicación recíproca entre célulasdel estroma y el parénquima dirige la expresión génica. Lacapacidad oncogénica del estroma procede tanto de losfibroblastos asociados al tumor como de la celularidad de larespuesta inmune y la alteración de la tensegridad por laMEC. La transición epitelio-mesenquimal es el cambio quetransforma una célula normal o «benigna» en «maligna». Elcitoesqueleto pseudomesenquimal otorga las propiedades demigración, invasión y diseminación. Y viceversa, el fenotipomaligno es reversible a través de la corrección de las clavesque facilita el microambiente tumoral(AU)

Extracellular matrix (ECM) is a three-dimensional networkthat envelopes all the organs, tissues and cells of thebody. A biophysical filter that provides protection, nutritionand cell innervation, it is the site for immune response,angiogenesis, fibrosis and tissue regeneration. It is also thetransport medium for mechanical forces to the basal membranethrough integrins that support the tensegrity system,activating cellular epigenetic mechanisms. The disruptionof the ECM leads to a functional loss of nutrition, elimination,cell innervation, regenerative capacity and wound healingas well as alterations in mechanical transduction. Thisloss also disrupts the immune response to pathogens,tumour cells and toxins.Tumours are functionally connected tissues whichdepend on the microenvironment. This tumour microenvironment,made up of ECM, stromal cells and the immuneresponse, determines the morphology and tumour histopathologicalclassification, clinical behaviour, prognosis andimmune response to the tumour. Both in physiological andpathological conditions, reciprocity in the communicationbetween stromal and parenchymal cells determine geneexpression. The oncogenic capacity of the stroma dependson tumour associated fibroblasts, immune system cellularityand disruption of tensegrity by ECM. Epithelialmesenchymaltransition is the change that transforms a normalor benign cell into a malignant cell. The «pseudo-mensenchymal» cytoskeleton is responsible for migration,invasion and dissemination, and vice-versa, the malignantphenotype is reversible through the correction of the microenvironmentalfactors that favour tumour growth(AU)

Novedades en biología molecular y su aplicación en el diagnóstico y el tratamiento del melanoma / Advances in Molecular Biology and Their Application in the Diagnosis and Treatment of Melanoma

El melanoma (MM) es la primera causa de muerte por cáncer cutáneo, pese a que sólo representa un 4 % dentro del conjunto de las neoplasias cutáneas. El mecanismo patogénico implicado en el desarrollo del melanoma no se conoce bien en la actualidad. Sin embargo, es indudable la existencia de una interacción de factores ambientales y genéticos. El desarrollo de la biología molecular en el campo de la Medicina ha mostrado un crecimiento exponencial en los últimos años. En el área de la Dermatología su aplicación al estudio del MM ha supuesto importantes avances en cuanto al conocimiento de las principales vías moleculares implicadas en su desarrollo. Estos hallazgos no sólo permiten un mejor conocimiento en cuanto a la patogenia de la enfermedad, sino que además tienen una utilidad práctica. Por una parte, la caracterización molecular del MM puede ser de gran ayuda en el diagnóstico diferencial entre lesiones melanocíticas benignas y malignas, en las que los criterios histopatológicos resultan insuficientes, como ocurre en el caso del nevus de Spitz y del melanoma spitzoide. Por otro lado, el conocimiento de las vías moleculares alteradas en las diversas lesiones melanocíticas malignas establece nuevas dianas terapéuticas en el manejo de los melanomas con diseminación a distancia, en los que el tratamiento quimioterápico utilizado en la actualidad ha fracasado en su objetivo de alargar la esperanza de vida. Actualmente el empleo de estas técnicas en el campo dermatológico tiene principalmente la limitación de la disponibilidad, ya que su uso en muchos casos se restringe a trabajos de investigación, de manera que no están accesibles en la mayoría de los hospitales. Sin embargo, este problema probablemente se solventará en el momento en el que se estandaricen los patrones moleculares que permitan establecer una caracterización pronóstica y terapéutica de esta importante entidad (AU)

Even though malignant melanoma accounts for 4 % of all skin cancers, it is the type responsible for most deaths. The pathogenesis of melanoma is currently not well understood, although an interaction of environmental and genetic factors doubtlessly plays a role. Molecular biology in medicine has progressed increasingly rapidly in recent years. In dermatology, application of molecular biology techniques to the study of malignant melanoma has led to important advances in our knowledge of the main molecular pathways implicated in its development. These findings not only can improve our knowledge of the pathogenesis of the disease but may also have practical implications. Thus, molecular characterization of malignant melanoma may be of great help in differentiating between benign and malignant melanocytic lesions when histopathological features prove insufficient as is the case, for example, in Spitz nevu sand spitzoid melanoma. In addition, knowledge of the abnormal molecular pathways in different malignant melanoma lesions can point to new therapeutic targets for treating patients with melanomas with distant metastases, in whom current chemotherapy has failed to extend life expectancy. At present, lack of availability is the main barrier to use of these techniques in dermatology-they are often limited to research, so not generally available in most hospitals. This problem will, however, be overcome when the molecular patterns become standardized, allowing a prognostic and therapeutic characterization of this important disease (AU)

Natalizumab en esclerosis múltiple / Natalizumab in multiple sclerosis

Introducción y desarrollo. El natalizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra la integrina alfa-4 que ha demostrado una eficacia marcada en el tratamiento de la esclerosis múltiple. Los ensayos clínicos publicados demuestran una reducción significativa de la tasa de brotes y una disminución de la progresión de la discapacidad y de la actividad de la enfermedad medida mediante resonancia magnética. El natalizumab se tolera bien, aunque se han descrito efectos secundarios graves que han condicionado su uso como fármaco de segunda línea para el tratamiento de la esclerosis múltiple en aquellos pacientes que muestran una falta de respuesta a los inmunomoduladores convencionales. Conclusiones. Los últimos datos en pacientes de estas características continúan demostrando que el natalizumab sigue presentando un perfil de eficacia y seguridad muy bueno. La presente revisión examina los últimos datos sobre la respuesta al natalizumab en pacientes que presentan un fallo terapéutico a los fármacos convencionales (AU)

Introduction and development. Natalizumab is a monoclonal antibody targeted against alpha-4 integrin that has proved to be very effective in the treatment of multiple sclerosis. The results of clinical trials published to date show a significant reduction in the rate of outbreaks and a decrease in the progression of the disability and of the disease activity as measured by means of magnetic resonance imaging. Natalizumab is well tolerated, although severe side effects have been reported that have conditioned its use as a second-line drug for the treatment of multiple sclerosis in patients who do not respond to conventional immunomodulators. Conclusions. The latest data in patients with these characteristics continue to show that natalizumab still offers a very good effectiveness and safety profile. This review examines the latest data on the response to natalizumab in patients who fail to respond to therapy with conventional drugs (AU)

Bases moleculares de las interacciones leucocito-endotelio durante la respuesta inflamatoria / Molecular basis of leukocyte–endothelium interactions during the inflammatory response

El proceso de extravasación leucocitaria, un paso crucial de la respuesta inflamatoria, implica la migración de los leucocitos desde la corriente sanguínea hasta los tejidos diana donde ejercen su función efectora. La extravasación de los leucocitos está orquestada por la acción conjunta de receptores de adhesión celular y factores quimiotácticos, e implica cambios morfológicos drásticos tanto en leucocitos como en células endoteliales. De este modo, constituye un proceso activo para ambos tipos celulares que promueve la rápida y eficiente llegada de los leucocitos a los focos inflamatorios sin comprometer la integridad de la barrera endotelial. Este artículo revisa la extravasación leucocitaria, con especial hincapié en los hallazgos más recientes en este campo, tanto desde el punto de vista molecular como mecanístico. Incluye la descripción de nuevos pasos en la cascada de adhesión tales como el enlentecimiento del rodamiento, la locomoción intraluminal o la ruta alternativa de migración transcelular, así como el papel funcional de nuevos receptores de adhesión, la organización espaciotemporal de los receptores en la membrana plasmática y las rutas de señalización que controlan los diferentes estadios del proceso de extravasación (AU)

The process of leukocyte extravasation, a critical step in the inflammatory response, involves the migration of leukocytes from the bloodstream towards target tissues, where they exert their effector function. Leukocyte extravasation is orchestrated by the combined action of cellular adhesion receptors and chemotactic factors, and involves radical morphological changes in both leukocytes and endothelial cells. Thus, it constitutes an active process for both cell types and promotes the rapid and efficient influx of leukocytes to inflammatory foci without compromising the integrity of the endothelial barrier. This article provides a review of leukocyte extravasation from both molecular and mechanical points of view, with a particular emphasis on the most recent findings on the topic. It includes a description of newly revealed steps in the adhesion cascade, such as slow rolling motion, intraluminal crawling and alternative pathways for transcellular migration, and discusses the functional role of novel adhesion receptors, the spatiotemporal organization of receptors at the plasma membrane, and the signaling pathways that control different phases of the extravasation process. for transcellular migration, and discusses the functional role of novel adhesion receptors, the spatiotemporal organization of receptors at the plasma membrane and the signaling pathways that control different phases of the extravasation process (AU)

Implication of the tetraspanin CD9 in the immune system and cancer

Las tetraspaninas son moléculas de la superficie celular de ampliadistribución en los organismos eucarióticos. Poseen como característicaestructural peculiar cuatro dominios transmembranales, regionesN- y C-terminales intracitoplásmicas, y dos lazos extracelularesde distinto tamaño. También poseen un motivo de secuencia CCGen el lazo extracelular mayor, así como residuos polares conservadosen los dominios transmembranales. Las células sanguíneas delos mamíferos expresan combinaciones peculiares de distintas tetraspaninas,incluyendo los antígenos de diferenciación CD9, CD37,CD53, CD81/TAPA-1, CD82, CD151/PETA-3 y CD231/TALLA1.En este trabajo se resumen la estructura y las interacciones desus regiones citoplásmicas con proteínas del citoesqueleto y señalizadoras,como la proteína cinasa C (PKC) o la Fosfatidil-Inositol 4-cinasa (PI4-K). Sus interacciones específicas con otras tetraspaninas,con integrinas, antígenos de histocompatibilidad, y miembros dela superfamilia de las inmunoglobulinas son también revisadas.Las tetraspaninas son proteínas “adaptadoras” o “facilitadoras”.Al formar parte de complejos moleculares, modulan funcionescelulares clave que incluyen la fusión celular, la adhesión, lamigración, la diferenciación y la transducción de señales. Las tetraspaninasse organizan en una red con distintos niveles de asociación,determinados por su resistencia a la solubilización por detergentes.En concreto, se analizan las tetraspaninas como reguladorasdel Sistema Inmunitario gracias a sus interacciones con los receptoresde antígeno de los linfocitos T y B, las moléculas de histocompatibilidadde clase I y clase II, y los co-receptores CD2, CD4,CD5, CD8 y CD19. Por último, se revisa detalladamente el papelde la tetraspanina CD9 en la función de las células linfoides y mieloides,su relevancia en infecciones como el HIV, y la importanciade su asociación con integrinas en la progresión cancerosa

Tetraspanins are cell surface proteins widely distributed ineukaryotic organisms. They characteristically span four times theplasma membrane, have intracellular N and C terminal regions,and two extracellular loops of unequal size. Tetraspanins also possessa CCG motif in the large extracellular loop, and conservedpolar residues in the transmembrane domains. Mammalian bloodcells express different sets of tetraspanins including the differentiationantigens CD9, CD37, CD53, CD81/TAPA-1, CD82,CD151/PETA-3 and CD231/TALLA1.Here, tetraspanin structure and their cytoplasmic tail interactionswith cytoskeletal and signalling proteins like Protein kinaseC (PKC) or Phosphatidyl Inositol 4-kinase (PI4-K) are brieflysummarized. The specific interactions with other cell surface proteins,forming complexes with other tetraspanins and membersof the integrin family, MHC histocompatibility antigens, or membersof the immunoglobulin superfamily are also reviewed.Tetraspanins are considered as “adapter” or “facilitating” proteinsand, through their participation in complexes, they modulatekey cellular functions like cell fusion, adhesion, migration,differentiation and signal transduction. The organization of thetetraspanin web, based on different association levels determinedby their resistance to detergent solubilization, is described. In particular,tetraspanins participating in the regulation of the ImmuneSystem through interactions with the B- and T-cell receptors,the class I and class II MHC antigens, and co-receptors such asCD2, CD4, CD5, CD8, or CD19 are analyzed. At last, the role ofCD9 in myeloid and lymphoid cell function, its relevance to HIVinfection, and the importance of tetraspanin association with integrinsto cancer progression are described in detail

Inhibición de la motilidad de células de melanoma con ARN de interferencia de CD9 / Inhibition of the motility of melanoma cells using interference RNA CD9

Introducción. Aunque el 65 % de las muertes causadas por cáncer de piel son debidas a melanomas, todavía se desconocen las posibles causas que puedan explicar la agresividad de este tipo de tumor. Se han utilizado distintos abordajes con el fin de encontrar una terapia efectiva, pero sin éxito. El ARN de interferencia (ARNi) es una técnica imprescindible para la investigación. Con esta técnica podemos silenciar selectivamente la expresión de proteínas (knockdown). Las tetraspaninas CD9 y CD151 son moléculas implicadas en la motilidad celular, incluidas las células de melanoma. Material y métodos. Línea de melanoma A375, anticuerpos monoclonales anti-CD9 y anti-CD151, y ARNi para CD9 y CD151. Técnicas de inmunofluorescencia, citometría de flujo, transfección celular, selección celular con bolas magnéticas y evaluación de la migración celular en modelo de curación de heridas. Resultados. Las células A375 expresan CD9 y CD151. Utilizando ARNi de CD9 y CD151 se ha conseguido inhibir la expresión de estas proteínas. Las células transfectadas con ARNi de CD9 mostraron una inhibición significativa de su motilidad. Discusión. Nosotros hemos conseguido silenciar la expresión de CD9 y CD151 usando técnicas de ARNi en la línea celular de melanoma A375. La reducción de CD9 produjo una inhibición de la motilidad celular, mientras que la interferencia de la expresión de CD151 tuvo un efecto más moderado. Estos datos apuntan a que el silenciamiento de tetraspaninas puede ser en un futuro una diana para el tratamiento del melanoma

Introduction. Although 65 % of the deaths caused by skin cancer are due to melanomas, the possible causes that may explain the aggressiveness of this type of tumor are still unknown. Different approaches have been used to try to find an effective treatment, but they have been unsuccessful. Interference RNA (iRNA) is an essential technique for this research. With this technique, we can selectively «knock down» or silence protein expression. The tetraspanins CD9 and CD151 are molecules involved in cell motility, including melanoma cells. Material and methods. A375 melanoma cell line, anti-CD9 and anti-CD151 monoclonal antibodies, and iRNA against CD9 and CD151. Immunofluorescence techniques, flow cytometry, cell transfection, cell selection with magnetic beads and evaluation of cell migration in a wound-healing model. Results. The A375 cells express CD9 and CD151. By using iRNA against CD9 and CD151, we managed to inhibit the expression of these proteins. The cells transfected with iRNA against CD9 showed significant inhibition of their motility. Discussion. We managed to silence the expression of CD9 and CD151 using iRNA techniques in the A375 melanoma cell line. The reduction in CD9 caused the inhibition of cell motility, while the interference with CD151 expression had a more moderate effect. This data indicates that the knockdown of tetraspanins may be a future target for the treatment of melanoma

Enfermedad pulmonar intersticial / Interstitial lung disease

El estudio molecular de la fisiopatología de las enfermedades pulmonares intersticiales cobra especial interés en diversos estudios desarrollados en la última década. En dichos estudios parece destacar el papel de varias moléculas, como las citocinas (factor de transformación del crecimiento, factor de crecimiento derivado de plaquetas) y las integrinas en los procesos que llevan al desarrollo de una fibrosis pulmonar durante la evolución de una enfermedad pulmonar intersticial, así como se demuestra el importante papel que desempeña la angiotensina II en la estimulación de la secreción del factor de transformación del crecimiento por diversas células. Dichos estudios permiten plantear nuevos enfoques terapéuticos que, posiblemente, mejoren el mal pronóstico de estas enfermedades cuando han alcanzado la fase final de su evolución, la fibrosis pulmonar (AU)

Nuevas dianas terapéuticas en la enfermedad inflamatoria intestinal: moléculas de adhesión / New therapeutic targets in Inflammatory Bowel Disease (IBD): cell adhesion molecules

El reclutamiento de leucocitos hacia las áreas de inflamación es un proceso finamente regulado que tiene importantes implicaciones en la patogenia, diagnóstico y tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. La expresión de moléculas de adhesión, incluyendo selectinas y miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas, se halla aumentada en la microcirculación de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal activa. La detección de este aumento en la expresión de moléculas de adhesión endoteliales puede utilizarse para localizar áreas que presentan inflamación activa mediante técnicas de imaten. Los fármacos que modulan la expresión o función de las moléculas de adhesión implicadas en el reclutamiento de leucocitos hacia el intestino inflamado son eficaces para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. Estudios experimentales han demostrado que la inmunoneutralización de VLA-4, VCAM-1 o P-selectina produce una mejoría de las lesiones inflamatorias en diversos modelos de colitis. La inmunoneutralización de VLA-4 resulta muy eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Crohn humana, logrando unas tasas de respuesta y remisión similares a las obtenidas con la utilización de anticuerpos anti-factor de necrosis tumoral alfa (AU)

Manifestaciones de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana en la cavidad bucal / Oral manifestations of HIV

Las manifestaciones orales por la infección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son, en ocasiones, el primer signo de la enfermedad, y en muchos casos un indicador de la progresión de la infección hacia el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida); por ello es importante que los profesionales de la salud (médicos y odontoestomatólogos) dispongan de unos conocimientos suficientes sobre estas lesiones. Actualmente, gracias a la mejora de los tratamientos antirretrovirales, y en concreto tras la aparición de los tratamientos antirretrovirales de gran actividad (TARGA), la prevalencia de las lesiones orales asociadas al VIH está disminuyendo paulatinamente. Por otro lado, el aumento de la esperanza de vida de estos pacientes está condicionando una mayor presencia en nuestros gabinetes de pacientes infectados por el VIH, lo que implica una actualización continua en el diagnóstico y tratamiento de estos procesos. A partir de la clasificación de consenso (EEC-Clearinghouse, 1993) realizamos una revisión de los criterios diagnósticos y las pautas de tratamiento actuales de las diversas lesiones orales relacionadas con la infección por el VIH tanto en adultos como en niños (AU)

Moléculas de adhesión y glomerulonefritis. Orientación hacia nuevas estrategias terapéuticas / Adhesion molecules and glomerulonephritis. Towards novel therapeutic strategies

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La Citometría de Flujo en el Análisis de las Plaquetas. (I) Aspectos Estructurales y Funcionales de las Plaquetas / The flow cytometry in the functional analysis of the platelets. (I) Structure and function

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