Benzodiazepines related sexual dysfunctions: A critical review on pharmacology and mechanism of action / Disfunciones sexuales relacionadas con las benzodiazepinas: una revisión crítica sobre farmacología y mecanismo de acción

INTRODUCTION: Normal sexual functioning of both men and women, being a very complex process, is affected by numerous issues besides aging. Many factors affect the sexual function and lifestyle of the young population. In this article, we tried to review the literature to update the knowledge on benzodiazepine-related (BZD) sexual dysfunction (SD) and involved mechanisms of actions based on animal and human studies. METHODS: Different standard websites such as PubMed were used to review the literature and keywords including benzodiazepines, sexual dysfunction, gammaaminobutyric acid A (GABAA) receptor and erectile dysfunction were used. RESULTS: SD is one of the most common disorders in males and females which has recently been demonstrated to be associated with psychotropic medications such as antihypertensive agents, tranquilizers, antihistamines, appetite suppressants, antidepressants and anxiolytics. BZDs are among the most common psychotropic agents worldwide. SD including decreased libido, erectile dysfunction (ED) and other undesired sexual urges were observed in the patients receiving BZDs. DISCUSSION: The mechanisms of action of BZDs to induce SD mainly relate to enhanced GABAA receptor function which reduces penile erection

INTRODUCCIÓN: El funcionamiento sexual normal de los varones y las mujeres, al ser un proceso muy complejo, se ve afectado por numerosos problemas, además del envejecimiento. Muchos factores afectan a la función sexual y al estilo de vida de la población joven. En este artículo intentamos revisar la literatura para actualizar el conocimiento sobre las disfunciones sexuales (SD, por sus siglas en inglés) relacionadas con benzodiacepinas (BZD) y los mecanismos de acción involucrados en estudios con animales y humanos. MÉTODOS: Se utilizaron diferentes sitios web estándar, como PubMed, para revisar la literatura y las palabras clave que incluyen BZD, disfunciones sexuales, ácido gamma-aminobutírico A y disfunción eréctil. RESULTADOS: Las SD son uno de los trastornos más comunes en los varones y las mujeres, ya que recientemente se ha demostrado que están asociados a medicamentos psicotrópicos como agentes antihipertensivos, tranquilizantes, antihistamínicos, supresores del apetito, antidepresivos y ansiolíticos. Las BZD son uno de los agentes psicotrópicos más comunes en todo el mundo. Las SD que incluían disminución de la libido, la disfunción eréctil (DE) y otros impulsos sexuales no deseados, se observaron en los pacientes que recibieron BZD. DISCUSIÓN: Los mecanismos de acción de las BZD para inducir SD se relacionan principalmente con la función mejorada del receptor de ácido gamma-aminobutírico A (GABAA) que reduce la erección del pene

Protein-protein interaction network analysis and identifying regulation microRNAs in asthmatic children

BACKGROUND: Asthma is a chronic inflammatory airway disease, the incidence of which has increased recently. In order to identify the potential biomarkers for allergic asthma therapy, microarray data were analysed to find meaningful information. METHODS: Microarray data GSE18965 were downloaded from Gene Expression Ominibus (GEO), including seven asthmatic epithelium samples from children with allergic asthma and nine healthy controls. Limma package was used to detect differentially expressed genes (DEGs) and the criteria were (log fold change) > 0.5 and p value < 0.05. We used Database for Annotation, Visualization and Integrated Discovery (DAVID) tool to perform GO function and KEGG pathway analysis. STRING database was used to construct protein - protein interaction (PPI) network. MicroRNA (miRNA) regulation network was constructed according to miRecords database. RESULTS: We identified 274 DEGs in asthma epithelium samples comparing with healthy controls. There were 123 up-regulated DEGs and 151 down-regulated DEGs. PPI network analysis showed that TSPO, G6PD and TXN had higher degree. miRNA regulation network demonstrated that miR-16 and miR-15a had higher degree. The target genes of miRNAs were significantly enriched in the apoptosis function. CONCLUSIONS: TSPO, G6PD and TXN, miR-16, miR-15a and apoptosis may be used as the targets for children's allergic asthma therapy

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Dolor miofascial en el territorio craneocervical: Una revisión de la patología y su relación con polimorfismos genéticos del sistema GABAérgico / Myofascial Pain in the craneocervical territory: A review of the pathology and its relationship with the GABAergic system genetic polymorphisms

El dolor miofascial es una patología muscular regional no inflamatoria caracterizada por la presencia de una zona hiperirritable de tejido muscular que se encuentra en una banda tensa, denominado punto gatillo. En la región orofacial pertenece a un conglomerado de patologías denominadas trastornos temporomandibulares, correspondiendo al de mayor prevalencia. Las manifestaciones clínicas van desde dolor local, tensión muscular y disfunción estructural hasta dolor referido, fenómenos autonómicos e hiperexcitabilidad en el sistema nervioso central. Durante las últimas décadas se han asociado variantes genéticas con diferentes expresiones en patologías dolorosas, algunas de las cuales se encuentran en el sistema GABAérgico. En el presente artículo se realiza una revisión del dolor miofascial como patología y su relación con estos polimorfismos genéticos (AU)

Myofascial pain is noninflammatory regional muscular disorder characterized by the presence of a muscle tissue area hyperirritable located on a taut band, called trigger point. In the orofacial region myofascial pain belongs to a cluster of diseases called temporomandibular disorder. Within these pathologies, it is to the most prevalent of its, clinical manifestations include local pain, muscle tension, structural dysfunction, referred pain, autonomic phenomena and hyperexcitability in the central nervous system. During the last decades have been associated genetic variants to painful pathologies, some of which are in the GABAergic system. This article performs a review of myofascial pain as pathology and its relation to genetic polymorphisms in GABAergic system (AU)

GABA: ¿dualidad funcional? Transición durante el neurodesarrollo / GABA: a functional duality? Transition during neurodevelopment

Introducción. El ácido gamma-aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor de tipo inhibitorio y sus acciones son mediadas por receptores de tipo ionotrópico (GABAA) y metabotrópico (GABAB), ampliamente distribuidos en el tejido nervioso central. Objetivo. Revisar la estructura de los receptores GABA y su implicación en procesos fisiológicos en el sistema nervioso central. Desarrollo. Se aborda el estudio de la estructura y diversidad de los receptores GABA, especialmente durante el neurodesarrollo, y se hace referencia a la naturaleza excitatoria e inhibitoria de la transmisión gabérgica, donde la participación de los cotransportadores NKCC1 y KCC2 tiene un papel clave en dicha dualidad funcional en la transición de un estadio embrionario a uno posnatal. De igual forma, se plasma el interés por los receptores GABA como diana farmacológica de uso clínico, lo que se manifiesta por la presencia de sitios de modulación alostérica poco explorados en dicho complejo-receptor. Conclusiones. El conocimiento fisiológico y farmacológico de la gran diversidad de subunidades que conforman un determinado subtipo de receptor GABA, así como la correcta expresión en tiempo y espacio para garantizar la viabilidad de un organismo, prometen ser la respuesta a trastornos graves y añejos como la epilepsia o la drogadicción, y tan complejos como el neurodesarrollo (AU)

Introduction. Gamma-aminobutyric acid (GABA) is the most important inhibitory-type neurotransmitter and its actions are mediated by ionotropic (GABAA) and metabotropic (GABAB) type receptors, which are widely distributed throughout the tissue of the central nervous system. Aim. To review the structure of GABA receptors and their involvement in physiological processes in the central nervous system. Development. The study addresses the structure and diversity of the GABA receptors, especially during neurodevelopment, and reference is made to the excitatory and inhibitory nature of GABAergic transmission, where the participation of the cotransporters NKCC1 and KCC2 plays a key role in this functional duality in the transition from an embryonic to a postnatal state. Likewise, the interest in GABA receptors as a pharmacological target for clinical use is also discussed. This is manifested by the presence of under-explored allosteric modulation sites in the aforementioned complex-receptor. Conclusions. The physiological and pharmacological knowledge of the great diversity of subunits that make up a particular subtype of GABA receptor, as well as the correct expression in time and space in order to ensure the viability of the organism, promise to be the answer to long-time severe disorders like epilepsy or drug addiction, and such complex ones as neurodevelopment (AU)

Papel de los receptores Gaba-a en el tratamiento del insomnio: eszopiclona. Revisón de su eficacia y seguridad en adultos y ancianos / The role of nonbenzodiazepine Gaba-a agonist ininsomnia treatment: eszopiclone, efficacy and safety review in adults and the elderly

Eszopiclona es un nuevo hipnótico para el tratamiento del insomnio, especialmente desarrollado en el insomnio crónico que requiere tratamiento a largo plazo. Eszopiclona pertenece al grupo de los hipnóticos no-benzodiacepínico agonistas del receptor GABA-A y constituye el isómero (S) del compuesto racémico zopiclona. Está comercializado en Estados Unidos desde abril de 2005 (Sepracor) y actualmente está en proceso de registro en Europa (Sepracor/GlaxoSmithKline). Eszopiclona ha demostrado su eficacia no sólo al mejorar la latencia del sueño, sino también en el mantenimiento del mismo, sin provocar síntomas residuales al día siguiente, en comparación con placebo, tanto en adultos como en ancianos, en un amplio programa de desarrollo clínico (11 ensayos clínicos). Es el primer hipnótico que ha demostrado eficacia en el tratamiento a largo plazo del insomnio en dos estudios de 6 meses de duración, controlados con placebo, en los que también se evidenció que eszopiclona, a dosis de 3mg, es bien tolerado. No se ha observado el desarrollo de tolerancia en un estudio de 12 meses a dosis diarias de 3mg. La retirada de eszopiclona no evidenció insomnio de rebote significativo o síntomas intensos de discontinuación. Igualmente se ha demostrado eficacia en estudios en pacientes con insomnio comórbido con depresión mayor, trastorno de ansiedad generalizada (TAG), menopausia y artritis reumatoide/ dolor. Eszopiclona a dosis de 3 mg, en adultos, y 2 mg, en ancianos, ha demostrado ser un hipnótico no-benzodiacepínico eficaz y bien tolerado en pacientes con insomnio. Mejora significativamente los parámetros del sueño y el funcionamiento diario, sin evidencia de tolerancia en estudios a largo plazo. Eszopiclona constituye una opción terapéutica útil en el tratamiento del insomnio ya sea primario o comórbido, a corto o largo plazo (AU)

Eszopiclone was developed as a new hypnotic treatment for insomnia, including chronic insomnia that requires longterm treatment. Eszopiclone belongs to the nonbenzodiazepine GABA-A agonist group. It is the (S)- enantiomer of racemic zopliclone developed by Sepracor. Eszopiclone is approved in US since April 2005 and is undergoing approval process in Europe (Sepracor/GlaxoSmithKline). Eszopiclone, in a wide clinical development plan including 11 well designed clinical trials, has demonstrated its efficacy by improving sleep latency as well as improving sleep maintenance, among others sleep parameters, without next-day residual effects, compared to placebo, in adults and the elderly. It is the first hypnotic that has demonstrated efficacy in the long-term use up to 6 months, in two placebo-controlled trials, and it is well tolerated at a 3 mg dose. There was no evidence of development of tolerance during 12 months of treatment with every day 3mg dose. On discontinuation of eszopiclone, there was no evidence of significant rebound insomnia or serious withdrawal effects. Also efficacy has been demonstrated in insomnia comorbid with conditions such as major depression, generalized anxiety disorder, menopausal transition and rheumatoid arthritis. Eszopiclone, at a 3 mg dose in adults and 2 mg in the elderly, has demonstrated to be an effective and well tolerated nonbenzodiazepine hypnotic for insomnia patients. It significantly improved sleep parameters and daytime functioning, with no evidence of tolerance in long-term studies. Eszopiclone is a useful therapeutic option in the management of primary or comorbid insomnia, at short and long-term (AU)

Receptores y transportadores en la glía de Bergmann: posibles funciones en la fisiología del cerebelo / Bergamann glia receptors and transporters: Possible roles in cerebellum physiology

Introducción. La glía de Bergmann es un tipo de astrocito especializado de la corteza del cerebelo de los vertebrados. Por su localización y morfología, este tipo de célula glial se relaciona estrechamente con las sinapsis que establece la célula de Purkinje, la cual es la neurona encargada de integrar las diferentes señales de la corteza del cerebelo y emitir la única respuesta de este sistema. Desarrollo y conclusiones. En la presente revisión se hace una descripción de los transportadoresy de los receptores presentes en la membrana de la glía de Bergmann, que interactúan con los principales neurotransmisores del sistema nervioso central, el glutamato y el ácido gamma-aminobutírico (GABA). La actividad de estas proteínas se analiza con un enfoque sobre su posible repercusión en la regulación de la actividad sináptica de la célula de Purkinje

Introduction. Bergmann glia is a specialized astrocyte of the vertebrate cerebellar cortex. By its localization and morphology, this glial cell type is tightly related with Purkinje cell, which is the neuron that integrates the different inputs signals in the cerebellum cortex and the unique output of this system. Development and conclusions. This review makes adescription of plasma membrane transporters and receptors in Bergmann glia, which interact with the major neurotransmitters in the central nervous system, glutamate and gamma-aminobutiric acid (GABA). Activity of these proteins is analyzed with respect to their possible role in the regulation of Purkinje cell synaptic activity

Anxiogenic-like effects of gamma-hydroxybutyric acid (GHB) in mice tested in the light-dark box / Efectos ansiogénicos del ácido gamma-hidroxibutírico (GHB) en ratones evaluados en el test del «light-dark»

Gamma-hydroxybutyric acid (GHB) is a drug with abuse potential, popularly known as «liquid ecstasy». It is an endogenous compound of the mammalian brain which satisfies many of the criteria for consideration as a neurotransmitter or neuromodulator. In this study, the effects of acute administration of GHB (40, 80 and 120 mg/kg, ip) on anxiety, tested in the light/dark box, were examined in male mice of the OF.1 strain. Likewise, we compared the behavioural profile of GHB with that induced by mCPP (1 mg/kg, ip), a compound with known anxiogenic actions. GHB-treated mice spent notably less time in the lit area (40 and 80 mg/kg) and more time in the dark area (all doses), whereas the total number of ‘rearings’, transitions and latency were significantly reduced. A very similar behavioural profile was observed in mCPP-treated animals. Overall, these findings indicate that GHB exhibits anxiogenic-like properties in male mice. It is suggested that the anxiogenic effects of GHB could be related to its ability to modulate GABA and/or dopaminergic receptors (AU)

El ácido gamma-hidroxibutírico es una droga con potencial de abuso popularmente conocida como «éxtasis líquido». Es un compuesto endógeno presente en el cerebro de mamíferos que cumple muchos de los criterios para ser considerado como neurotransmisor o neuromodulador. En este estudio examinamos el efecto de la administración aguda de GHB (40, 80 y 120 mg/kg, ip) sobre la ansiedad evaluada en el test de «light-dark» en ratones machos de la cepa OF.1. Asimismo, comparamos el perfil conductual del GHB con el inducido por mCPP (1 mg/kg, ip), un compuesto con conocidos efectos ansiogénicos. Los animales tratados con GHB pasaron significativamente menos tiempo en el compartimento iluminado (40 y 80 mg/kg) y más tiempo en el compartimento oscuro (con todas las dosis), mostrando además una reducción significativa del número total de «rearings», transiciones y latencia. En los animales que recibieron mCPP se observó un perfil conductual muy similar. En conjunto, estos resultados indican que el GHB exhibe propiedades ansiogénicas en ratones machos. Se sugiere que los efectos ansiogénicos del GHB podrían estar relacionados con su capacidad para modular los receptores GABAérgicos y/o dopaminérgicos (AU)

Vías neurofisiológicas de la dependencia a la nicotina. Oportunidades terapéuticas / Neurophysiological pathways of nicotine dependence. Therapeutic opportunities

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Bases neurobiológicas del empleo de antiepilépticos en el trastorno bipolar / Neurobiological background in the use of antiepileptics in bipolardisorder

Los fármacos antiepilépticos constituyen en la actualidad una alternativa terapéutica al litio en el abordaje del trastorno bipolar. Entre ellos, la carbamazepina, el valproato y la lamotrigina han sido autorizados para el tratamiento, bien de las fases maníacas o para la prevención de episodios depresivos. En el presente trabajo revisaremos los mecanismos de acción de estos fármacos como agentes eutimizantes, a pesar de que aún no han sido completamente dilucidados. A nivel sináptico, los agentes anticonvulsivantes pueden actuar bloqueando el canal de sodio dependiente de voltaje, con la consecuente estabilización de la membrana neuronal y la inhibición de la liberación de neurotransmisores excitatorios, modulando los mecanismos de neurotransmisión glutamatérgicos al actuar sobre los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), kainato o ácido propiónico alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isixazol (AMPA), o potenciando los gabérgicos (incremento de la acción de la enzima descarboxilasa del ácido glutámico (DAG), inhibición de la enzima epsilon-aminobutírico (GABA)-transaminasa, inhibición selectiva de la recaptación de GABA o potenciación de las acciones agonistas del receptor GABA). Con respecto a los complicados mecanismos moleculares relacionados con la transducción de señales en las neuronas postsinápticas y al efecto sobre ellos de los antiepilépticos, únicamente se dispone de datos relevantes con carbamazepina y valproato. Los sistemas de transducción de la señal de segundos mensajeros más estudiados son los referentes a la adenilatociclasa y a las vías del fosfoinositol, que incluyen a las proteincinasas Ay C, respectivamente. En relación con los eutimizantes, la hipótesis más discutida es la de la depleción del mioinositol, que frena toda una cascada de efectos de transducción, en los que están implicados la fosfolipasa C, segundos mensajeros como el diacilglicerol y el inositol-trifosfato, la proteincinasa C, la proteína MARCKS (myristoylated alanine-rich C kinase substrate) y los genes de respuesta inmediata c-jun, c-fos o Egr-1. Finalmente se comentarán los efectos de los eutimizantes sobre la vía de la glucógeno-sintetasa-cinasa-3 y otras vías de transducción intracelulares relacionadas con los fenómenos de neuroplasticidad, que están cobrando cada vez mayor importancia en la fisiopatología del trastorno bipolar. Entre los factores neurotróficos relacionados con el mecanismo de acción de los reguladores del humor cabe mencionar el BDNF, el ERK o el CREB, así como la proteína bcl-2, dotada de propiedades neuroprotectoras y antiapoptósicas (AU)

Currently, antiepileptic drugs are a therapeutic alternative to lithium when treating bipolar disorder. Among these, carbamazepine, valproate and lamotrigine have been authorized both for the treatment of manic phases and for the prevention of depressive episodes. In this paper, we will review the mechanisms of action of these drugs as euthymic agents, despite they have not been completely elucidated yet. At a synaptic level, the anticonvulsivant agents might act blocking the sodium voltage-depending channel with the subsequent stabilization of the neuronal membrane and the inhibtion of the release of excitatory neurotransmitters, modulating the glutamatergic mechanisms of neurotransmission. This is due to the action exerted on the NMDA, kainate or AMPA receptors or potentiating the gabergic mechanisms (increase of action of DAG enzyme, inhibition of GABA transaminase, selective GABA recaptation or potentiation of GABA receptor’s agonist actions). With regard to the complicated molecular mechanisms associated to the signal transduction in postsynaptic neurones and their effect on antiepileptics, there are only significant data on carbamazepine and valproate. The most studied signal transduction systems of secondary messengers are those referring to adenylate ciyclase and to the phosphoinositol ways, which include A and C proteincinases, respectively. Regarding the euthymics, the most discussed hypothesis is the mioinositol depletion. It holds back a whole sequence of transduction events, where the phospolipase C, secondary messengers such as the diacylglycerol and the inositol triphosphate, the proteincinase C, the protein MARCKS and the immediate early response genes c-jun, c-fos or Egr-1 are involved. Lastly, we will discuss the euthymics effects on the glycogen synthase kinase 3’s way and other intracellular transduction ways related to the neuroplasticity phenomena which are gradually acquiring a higher significance in the bipolar disorder physiopathology. Among the neurotrophic factors associated to the mechanism of action of the mood regulators we should mention the BDNF, ERK or CREB, as well as the protein bcl-2 which presents neuroprotective and antiapoptotic properties (AU)

Avances sobre el conocimiento y monitorización de la anestesia adecuada / Advances in knowledge and monitoring of adequate anaesthesia

Con la aparición de la Teoría de la cascada anestésica en el año 2005 y el conocimiento de los circuitos de reverberación sostenida, el concepto de la anestesia y de cómo se producen los distintos eventos relacionados en su proceso ha despertado a un sinfín de consideraciones directamente relacionadas con estructuras anatómicas encadenadas del sistema nervioso central y, aún más, de estructuras moleculares –situs y locus- que intervienen definitivamente en la producción de un fenómeno hasta ahora tan ambiguo como este. El, cada día, más creciente conocimiento de los receptores GABAA, NMDA, glutamato, glicina, de sus subunidades o de los canales iónicos transmembrana; de su ubicación y actuación por acción de los fármacos anestésicos; pone de relieve que las teorías hasta ahora conocidas mantenían una importante laguna que no explicaba el efecto anestésico ni sus parcelas. La hipótesis de que los anestésicos generales producen hipnosis, amnesia e inmovilidad por actuación en diversas partes del sistema nervioso central y por distintos mecanismos moleculares, arrancó hace tan solo diez años. Desde entonces, hemos aprendido la teoría unitaria de la narcosis se ha modificado desarrollando numerosos componentes, cada uno de los cuales interviene en microcircuitos neuronales discretos. Estas redes se caracterizan por células específicas, interconexiones y sistemas de neurotransmisión determinados, lo que expresa objetivos moleculares –locus- diferentes para los anestésicos generales y ello abre nuevas expectativas al desarrollo de fármacos específicos, desprovistos de efectos secundarios (AU)

UIT the onset of the Anesthetic Cascade Theory in 2005 and the knowledge of sustained reverberation circuits, the events related with the anesthetic process and the anesthesia concept have woke up a lot of considerations about the connections of anatomic structures of central nervous system and, even more, about molecular structures –situs and locus- definitively implicated in the production of such ambiguous phenomenon like this. The growing knowledge about GABAA, NMDA, glutamate and glycine receptors, their subunits and their ionic channels; the knowledge about the location and their activation mediated by anesthetic drugs remarks that actual theories had an important defect because they didn´t explain the anesthetic effect or its components. The hypothesis that explains the effect of general anesthetics as producers of amnesia, hypnosis and immobility operating on different structures of central nervous system and by different molecular mechanisms started just ten years ago. Since then, we have learnt that narcosis unitary theory ha been modified developing new components, each one of them works are characterized by specific cell types, interconnections and specific neurotransmitter system that reveal different molecular targets –locus- of general anesthetic agents, so the knowledge of this new locus opens a new era in the development of new specific anesthetic drugs without unwanted side-effects (AU)

Toxic effects of methoxychlor in rat striatum: modifications in several neurotransmitters

Neurotoxic effects of methoxychlor (MTX) are poorly understood at present.This study was undertaken to evaluate the possible effects of MTX in norepinephrine,dopamine and amino acid contents and serotonin turnover in rat striatum. Forthis purpose, adult male Sprague-Dawley rats were administered 25 mg/kg/day ofMTX in sesame oil or vehicle only for 30 days. The neurotransmitters of interestwere measured in the striatum by HPLC. MTX decreased norepinephrine and 5-hydroxyindole acetic acid (5-HIAA) content and serotonin turnover (measured as 5-HIAA/serotonin ratio), and increased glutamate and GABA concentrations. However,the content of serotonin, aspartate, glutamine and taurine was not modified byMTX exposure. These data suggest that MTX exposure inhibits norepinephrine synthesisand serotonin metabolism. The inhibitory effect on norepinephrine could beexplained, at least in part, by the increase of both GABA and glutamate contents.Further studies are needed to understand the effects of MTX on serotonin. Also adisruptive effect of MTX on the metabolisms of glutamate, aspartate, glutamine andGABA emerges (AU)

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Receptores de glutamato de tipo kainato y epilepsia / Kainate-type glutamate receptors and epilepsy

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Réplica. Receptores de glutamato de tipo kainato y epilepsia / Reply. Kainate-type glutamate receptors and epilepsy

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Ropinirol en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson: actualización / Ropinirole in the treatment of Parkinson’s disease: an update

Introducción. El ropinirol es un agonista dopaminérgicono ergótico con alta afinidad por los receptores dopaminérgicos D2,que proporciona una mejoría sintomática de la enfermedad de Parkinson(EP) y retrasa la aparición de las complicaciones motoras. Se diferencia de la primera generación de agonistas dopaminérgicos en que, al carecer de estructura ergolínica, no presenta los efectos secundarios que aparecen con este grupo farmacológico. Desarrollo. Recientes estudios con neuroimagen funcional invocan un posible efecto neuroprotector del fármaco, aunque este aspecto es foco de discusión. Desde hace años, la pregunta de cuándo y cómo debe iniciarse el tratamiento de la EP precoz continúa siendo un motivo de controversia. Los agonistas dopaminérgicos se han utilizado en monoterapia en pacientes con enfermedad de novo con la intención de retrasar el tratamiento con levodopa y, consecuentemente, diferir el comienzo de las complicaciones derivadas de su uso. El ropinirol se ha evaluado en diferentes estudios, tanto en monoterapia como en terapia añadida a la levodopa. Conclusiones. En losmúltiples ensayos clínicos realizados, parece constatado que el ropinirol puede administrarse durante años como tratamiento único dela EP precoz y que reduce notablemente la aparición de discinesias. Dada una relación lineal dosis-respuesta, el fármaco dispone de una amplia 'reserva terapéutica' que permite aumentar la dosis a medida que progresa la enfermedad (AU)

Introduction. Ropinirole is a non-ergot dopaminergic agonist with a high affinity for D2 dopaminergic receptors which improves the symptoms of Parkinson’s disease (PD) and delays the appearance of motor complications. It is different to the first generation of dopaminergic agonists in that, because it lacks an ergolinic structure, it does not have the side effects that usually appear with the use of this pharmacological group. Development. Recent functional neuroimaging studies suggest a possible neuroprotector effect of the drug, although this aspect is still under discussion. The question as to when and how early treatment of PD must be started has been a controversial issue for many years now. Dopaminergic agonists have been used in monotherapy in patients with de novo disease with the intention of deferring treatment with levodopa and, inconsequence, postponing the onset of the complications stemming from its use. Ropinirole has been evaluated in different studies both in monotherapy and as adjunctive therapy with levodopa. Conclusions. In the numerous clinical trials that were carried out, it would seem clear that ropinirole can be administered for years as sole early treatment for PD and that it offers a notable reduction in the appearance of dyskinesia's. Given the linear dose-response relation it presents, the drug has a wide 'therapeutic window' that allows the dosage to be increased as the disease progresses (AU)

Neuroquímica de la epilepsia, neurotransmisión inhibitoria y modelos experimentales: nuevas perspectivas / The neurochemistry of epilepsy, inhibitory neurotransmission and experimental models: new perspectives

Objetivo. Los mecanismos biológicos de la epilepsia permiten establecer patrones fisiopatológicos clave para la selección de nuevas dianas terapéuticas. La identificación de estos mecanismos aporta además conocimiento sobre la dinámica de ordenación neuronal, la sinaptogénesis, la transmisión sináptica y los receptores implicados e incluso el desarrollo cerebral. Desarrollo. Los recientes avances neurobiológicos sobre el sistema gabérgico identifican a éste como un agente principal implicado en la fisiopatología de la epilepsia. Evaluamos los distintos formatos funcionales de los receptores g-aminobutíricos ionotrópicos (GABAA) y metabotrópicos (GABAB): aunque se postula una función inhibitoria principalmente, con la variabilidad en su localización, las subunidades y la maduración/fisiología neuronal pueden acabar expresando funciones incluso excitadoras. Se discuten las anomalías en el sistema gabérgico identificadas en modelos animales con epilepsia y muestras cerebrales de pacientes sometidos a cirugía a causa de la epilepsia. El mecanismo inhibitorio de la activación de receptores GABA se lleva a cabo por la hiperpolarización obtenida mediante la entrada de Cl– a la neurona, mediada por el cotransportador KCC2, de expresión típicamente neuronal. Mutaciones en el gen de KCC2 producen ratones susceptibles a crisis. En algunos modelos animales se ha comprobado una supresión de las convulsiones con diuréticos de asa (furosemida). La identificación en múltiples síndromes epilépticos de mutaciones en genes que codifican canales iónicos sitúan a la epilepsia dentro del cada vez más amplio grupo de trastornos conocidos como canalopatías. El origen podría ser poligenético en numerosos casos. Conclusión. El sistema gabérgico parece postularse como el principal sistema implicado en la fisiopatología de la epilepsia, aunque los cuadros hasta ahora considerados idiopáticos podrían tener un carácter poligénico (AU)

Aims. The biological mechanisms of epilepsy allow pathophysiological patterns to be established which are essential for the selection of new therapeutic targets. The identification of these mechanisms also provides us with knowledge about the dynamics of neuronal arrangement, synaptogenesis, synaptic transmission and the receptors involved, and even the development of the brain. Development. Recent advances in neurobiology regarding the GABAergic system point to it as playing a leading role in the pathophysiology of epilepsy. We evaluate the different functional formats of the ionotropic (GABAA) and metabotropic (GABAB) gamma-aminobutyric (GABA) receptors. Although the main function posited is inhibitory, owing to the variability of their location, subunits and neuronal physiology/maturation they can even end up expressing excitatory functions. We discuss the anomalies in the GABAergic system identified in animal models with epilepsy and in brain tissue samples from patients submitted to surgery due to epilepsy. The mechanism inhibiting the activation of GABA receptors is performed by hyperpolarisation achieved by entry of Cl¨C into the neuron ¨Ca process mediated by the cotransporter KCC2, typically expressed in the neuron. Mutations in the KCC2 gene produce mice that are susceptible to seizures. In some animal models it has been found that loop diuretics (furosemide) suppress seizures. Mutations in genes that code for ion channels have been identified in numerous epileptic syndromes and this pushes epilepsy ever further inside the broad group of disorders known as channelopathies. The origin could be polygenetic in many cases. Conclusions. The GABAergic system seems to situate it self as the main system implicated in the pathophysiology of epilepsy, although conditions that have been considered to beidiopathic up till now could have a polygenic nature (AU)

Reacciones adversas de fármacos en psicogeriatría / Adverse drug reactions in psychogeriatric patient

El uso de psicofármacos en el paciente psicogeriátrico entraña un mayor riesgo que el empleo en el paciente adulto. Esto es debido a que en este tipo de pacientes confluyen varias cirunstancias. Por un lado, el propio envejecimiento y por otro la presencia de enfermedades psiquiátricas y somáticas que hacen que la posibilidad de que se manifiesten reacciones adversas sea mayor.El objetivo de la presente revisión es repasar algunos aspectos de los cambios que se producen en el envejecimiento, recopilar las posibles reacciones adversas de los distintos grupos de psicofármacos y señalar en qué medida se manifiestan en el anciano (AU)

Aspectos genéticos del alcoholismo / Genetic aspects of alcoholism

Objetivo: El alcoholismo es un conjunto heterogéneo de trastornos que comparten su relación con la ingesta de etanol. La importancia de los factores genéticos en el desarrollo del alcoholismo está avalada por una amplia serie de investigaciones llevadas a cabo desde hace años. Los estudios de familia, en gemelos y de adopción indican que los hijos de padres alcohólicos tienen un marcado riesgo para el trastorno. En la actualidad, el avance de las técnicas moleculares ha aportado un nuevo enfoque al estudio de la asociación entre genética y alcoholismo. Material y métodos: Se revisan los aspectos genéticos del alcoholismo. Resultados: Los efectos producidos por el alcohol, van a depender de la actividad de las enzimas encargadas de su degradación. Los individuos que presenten polimorfismos para alguno de sus genes, que impliquen una alteración en la eliminación del etanol, contribuirán a la variabilidad genética en su consumo y en sus efectos sobre el organismo. Por otro lado, sabemos que la capacidad adictiva del alcohol y otras drogas se basa en su capacidad para potenciar la transmisión dopaminérgica en el sistema mesolímbico, centro fundamental del sistema de recompensa, que se encuentra modulado por diferentes sistemas de neurotransmisores como el opioide y el serotoninérgico. La existencia de variantes genéticas para las proteínas clave de estos sistemas, podrán estar también relacionadas con su consumo. Conclusiones: El adecuado conocimiento de la importancia de los factores genéticos en el alcoholismo, y de su interrelación con otros factores fisiológicos y psicosociales, resulta fundamental para alcanzar un acercamiento más adecuado a los distintos trastornos relacionados con el alcohol para su correcta comprensión y manejo, y también para actuar, de forma preventiva, sobre los elementos que supongan un aumento en la vulnerabilidad a padecerlos. (AU)

Gabapentina: mecanismos de acción en el año 2003 / Gabapentin: its mechanisms of action in the year 2003

Objetivo. Referir los datos de los principales trabajos publicados sobre los mecanismos de acción de la gabapentina. Desarrollo. Además de un efecto gabérgico indudable, la gabapentina es el primer antiepiléptico en el que se han podido demostrar efectos sobre la subunidad Alfa2Delta del canal de Ca2+ dependiente de voltaje y sobre las corrientes catiónicas Ih activadas por hiperpolarización. Por otra parte, la gabapentina tiene un efecto indirecto sobre los canales de Na+ dependientes de voltaje, inhibe ligeramente el glutamato y reduce la excreción de algunos neurotransmisores, como la serotonina, la dopamina y la noradrenalina. Conclusiones. La gabapentina tiene múltiples y originales mecanismos de acción, con los que se justifican sus efectos en las epilepsias y en otras muchas entidades clínicas (AU)

Neurobiología de la dependencia alcohólica / Neurobiology of alcohol dependence

Objetivo: El proceso de dependencia al alcohol implica modificaciones funcionales en la neurotransmisión cerebral alterando de esta manera el equilibrio homeostático entre neurotransmisores inhibidores y excitadores en diferentes circuitos cerebrales relacionados con el refuerzo inducido por sustancias. Material y métodos: Se revisa la neurobiología de la dependencia al alcohol. Resultados: Un gran número de resultados experimentales sugieren que el alcohol ejerce efectos muy variados sobre los principales sistemas de neurotransmisión dependiendo del tiempo y el patrón de ingesta de la bebida. Así, el consumo de alcohol a corto plazo potencia la neurotransmisión inhibitoria (por inhibición de la transmisión glutamatérgica, y activación de neuronas GABAérgicas), mientras que a largo plazo se produce tolerancia, lo que tiende a desplazar estas alteraciones neuroquímicas hacia valores normales. Por el contrario, si el consumo de alcohol es discontinuo o se reduce bruscamente, se produce activación de la neurotransmisión glutamatérgica e inhibición de la neurotransmisión GABAérgica, entre otras muchas alteraciones neuroquímicas, lo que desencadena síndrome de abstinencia y consiguiente comportamiento de búsqueda y deseo irrefrenable de consumir alcohol. Conclusiones: Los efectos del alcohol están regulados por distintos sistemas de neurotransmisión y neuromodulación, entre los que se puede destacar los sistemas de la dopamina (DA), noradrenalina (NA), factor liberador de corticotropina (CRF), neuropéptido Y (NPY), sistema opioide y el sistema cannabinoide endógeno, de forma que no se pueden explicar muchos de los efectos farmacológicos y comportamentales del alcohol sin entender sus acciones sobre estos sistemas (AU)

Avances en la fisiopatología de la epileptogénesis:aspectos moleculares / Advances in the physiopathology of epileptogenesis: molecular aspects

Objetivo. Se revisan las bases moleculares de la epileptogénesis y las nuevas perspectivas en el tratamiento de la epilepsia. Desarrollo. La epileptogénesis son los procesos moleculares y celulares que producen la descarga paroxística de una subpoblación de neuronas que origina crisis espontáneas repetidas. Las epilepsias pueden deberse a factores genéticos y adquiridos. Algunas epilepsias idiopáticas se deben a mutaciones en genes que codifican canales de sodio y potasio voltajedependientes, canales de cloro del receptor GABAA o canales de sodio de receptores nicotínicos. Las alteraciones genéticas producen también epilepsia secundaria a anomalías en el desarrollo o metabolismo neuronal y pueden contribuir al desarrollo de epilepsia adquirida. En las epilepsias adquiridas se observa, tanto en animales como en humanos, un aumento de glutámico y de la sensibilidad de los receptores NMDA, una pérdida selectiva de neuronas piramidales, ramificación de las fibras musgosas y neosinaptogénesis. También se observa disminución del control inhibidor por pérdida de interneuronas gabérgicas, disminución de GABA y disminución de la sensibilidad de los receptores GABAA. La hiperexcitabilidad puede deberse también a una disminución de la actividad de la ATPasa glial, aumento de las uniones intercelulares entre astrocitos y disminución del calcio extracelular. Las microlesiones en las interneuronas gabérgicas en candelabro y un tálamo hiperexcitable son clave en la propagación de la crisis. Las ausencias pueden deberse por hiperexcitabilidad del neocortex y anomalías genéticas en los canales T de calcio voltajedependientes talámicos. El tronco de encéfalo es clave en las convulsiones generalizadas Se revisa el papel de los canales voltajedependientes de potasio. sodio y calcio, así como del sistema gabérgico y glutamérgico en la epileptogénesis y en las posibilidades de tratamiento de las epilepsias. También se comenta el papel de otros neurotransmisores y neuromoduladores, así como de segundos mensajeros, genes inmediatos y neutrofinas. Conclusión. El conocimiento de las bases moleculares de la epileptogénesis puede ayudar al diseño racional de fármacos que prevengan el desarrollo de epilepsia y minimicen la hiperexcitabilidad producida por factores genéticos o adquiridos (AU)