Síndrome de Joubert: incidencia y descripción clinicorradiológica de una serie genotipada de siete casos / Joubert syndrome: incidence and clinicoradiological description of a genotyped series of seven cases

Introducción: El síndrome de Joubert se produce por una alteración de las proteínas ciliares esenciales para la estructura y la función de neuronas y órganos como los riñones, el hígado, la retina y el oído. Se conocen unas 34 mutaciones en la actualidad. Objetivo: Calcular la incidencia/prevalencia y describir el fenotipo/genotipo y las alteraciones clinicorradiológicas de esta ciliopatía en nuestra área de salud. Pacientes y métodos: Revisamos las historias clínicas con diagnóstico de síndrome de Joubert en los últimos 10 años para recoger el fenotipo, las características radiológicas y las manifestaciones extraneurológicas en relación con la alteración genética detectada. Resultados: Se incluyeron siete casos, de los cuales cinco eran varones (6-17 años). Presentaban seis mutaciones diferentes. Fue constante la hipotonía, los dedos finos/largos y el retraso en el desarrollo psicomotor. Presentaban rasgos dismórficos, retraso mental, apraxia ocular y nistagmo indistintamente, 3/7; apnea/hiperpnea neonatal, 2/7; hipoplasia de vermis, 7/7; síndrome del molar, 6/7; elongación-adelgazamiento de los pedúnculos cerebelosos, 2/7; estrechez en la unión pontomesencefálica, 6/7, y fastigio del IV ventrículo alto, 4/7. Entre las complicaciones somáticas había: retinopatía, 2/7; coloboma retiniano, 1/7; fibrosis hepática, 1/7; nefronoptisis, 1/7, y quiste renal 1/7. Conclusiones: La incidencia del síndrome de Joubert fue de al menos 1/20.000 recién nacidos/año. Las alteraciones radiológicas pontomesencefálicas y pedunculares fueron constantes. La hipotonía, el retraso psicomotor y los dedos finos/largos afectaron a todos los casos.(AU)

Introduction: Joubert syndrome is produced by an alteration of the ciliary proteins essential for the structure and function of neurons and organs such as the kidneys, liver, sight, and hearing. Some 34 mutations are currently known. Objective: Calculate the incidence / prevalence, describe the phenotype / genotype and radiological alterations of this ciliopathy in our health area. Patients and methods: We reviewed the medical records with a diagnosis of Joubert Syndrome in the last 10 years to collect phenotype, radiological characteristics, and extra-neurological manifestations in relation to the genetic alteration detected. Results: 7 cases were included: 5 children (6 -17 years). They had 6 different mutations. Hypotonia, thin / long fingers and delayed psychomotor development were constant. They presented dysmorphic features, mental retardation, ocular apraxia, and nystagmus indistinctly in 3/7; Neonatal apnea/hyperpnea 2/7; hypoplasia of vermis 7/7; Molar syndrome was evident in 6/7 and in 2/7 there was elongation-thinning of cerebellar peduncles. Pontomesencephalic junction tightness 6/7; fastigium of the IV ventricle high in 4/7. Among the somatic complications, retinopathy 2/7, retinal coloboma 1/7, liver fibrosis 1/7, nephronoptysis 1/7 and renal cyst 1/7. Conclusions: The incidence of Joubert syndrome was at least 1 / 20,000 newborns / year. The pontomesencephalic and peduncular radiological alterations were constant. Hypotonia, psychomotor retardation, and thin / long fingers affected all cases.(AU)

Papel de p38 MAPK en los efectos de la inhibición de la biosíntesis de colesterol en la progresión del ciclo celular en la línea promielocítica humana HL-60 / Role of p38 MAPK in the effects of cholesterol biosynthesis inhibition on cell cycle progression in HL-60 cells

Introducción. El colesterol es necesario para la proliferación y la correcta progresión del ciclo celular. La inhibición sostenida de la biosíntesis de colesterol inhibe la citocinesis y da lugar a la aparición de células poliploides, efectos que pueden implicar la participación de las vías de estrés. Objetivo. Estudiar el efecto de la inhibición terminal de la biosíntesis de colesterol sobre la vía de p38 MAPK y su papel en la progresión del ciclocelular. Metodología. La inhibición de la biosíntesis de colesterol en las células promielocíticas humanasHL-60 se llevó a cabo con SKF 104976. En determinados casos, junto a este inhibidor, se inhibieron las vías de p38 MAPK y ERK1/2empleando SB 203580 y PD 98059,respectivamente. El ciclo celular se estudió por marcaje con yoduro de propidio e incorporación de bromodesoxiuridina y análisis por citometría de flujo, y la expresión de proteínas se analizó por Western blot. Resultados. La inhibición de la biosíntesis de colesterol produjo la acumulación de células enG2/M y una activación transitoria de p38 MAPK, efectos que fueron revertidos por las lipoproteínas de baja densidad (LDL), demostrando que se debían a la deficiencia de colesterol. En aquellas condiciones, la adición de SB 203580 aceleró la replicación del ADN acompañada de un aumento de la poliploidía. Contrariamente, la adición de PD98059 inhibió la síntesis de ADN. Ni la inhibición de p38 MAPK ni la de ERK impidieron la división de las células previamente tratadas con SKF104976 tras suplementarlas con LDL, ni de las células previamente sincronizadas en prometafase con nocodazol. Conclusiones. La inhibición de la biosíntesis de colesterol activa la vía de p38 MAPK a fin de impedir la poliploidía pero no tiene efecto sobre la culminación de la mitosis (AU)

Introduction. Cells require cholesterol for proliferation and correct progression of the cell cycle. In the absence of cholesterol, the cells fail tounder go cytokines is and polynucleated cells are generated. These effects could be mediated by stress signal transduction pathways. Objective. To study the effects of cholesterol biosynthesis inhibition on the activity of p38MAPK and to evaluate the role of this pathway on cell cycle progression. Methodology. Human leukemia cells (HL-60)were incubated in the presence of SKF 104976, an inhibitor of cholesterol biosynthesis. In some cases inhibitors of p38 MAPK and ERK1/2, namely SB203580 and PD 98059, were added to the medium. Cell cycle progression was studied by flow citometry, both DNA content and bromodeoxyuridine incorporation into DNA, and protein expression of p38 MAPK was analyzed by western blot. Results. Inhibition of cholesterol biosynthesis led to accumulation of cells in G2/M and a transient activation of p38 MAPK. These effects were reversed by supplementing the medium with LDL. The addition of SB 203580 accelerated DNA replication, which was accompanied by an increase of polyploidy. By contrast, the addition of PD98059 inhibited DNA synthesis. Lastly, neither the inhibition of p38 MAPK nor ERK affected the division of cells treated with the cholesterol biosynthesis inhibitor following LDL provision, or mitosis completion from metaphase of cells previously synchronized with nocodazole. Conclusions. Cholesterol deficiency induces p38MAPK pathway activation in order to prevent polyploidy, but has no effect on mitosis completion (AU)

Ficolins: innate immune recognition proteins for danger sensing

Las ficolinas son proteínas de defensa que forman oligómerosa partir de tallos homólogos al colágeno y dominios semejantesa fibrinógeno. Son capaces de sentir señales de peligro talescomo patrones moleculares asociados patógenos o a células apoptóticas.En el hombre, las ficolinas L y H se han caracterizado enel suero, mientras que la ficolina M es secretada por células monocíticas.Al igual que la lectina de unión a manano (“mannan-bindinglectin”, MBL), pueden asociarse a las serina-proteasas asociadasa MBL e iniciar la vía de activación de complemento de laslectinas, un importante sistema efector de la inmunidad innatahumoral. También pueden actuar como opsoninas, incrementandola eliminación de sus dianas por fagocitosis. Estudios estructuralesrecientes muestran que la ficolina L es una proteína dereconocimiento versátil, capaz de unir moléculas acetiladas y carbohidratosneutros por medio de sitios de unión diferentes, mientrasque la ficolina H posee un único sitio de unión con una especificidadmás restringida hacia los carbohidratos neutros. Los estudiosfilogenéticos revelan que las ficolinas han sido conservadasen el proceso evolutivo, apoyando la hipótesis de que el sistemade complemento primitivo era un sistema de opsonización basadoen lectinas, y ponen de relieve la importancia de las proteínasde reconocimiento de carbohidratos en la inmunidad innata

Ficolins are oligomeric defence proteins assembled from collagen-like stalks and fibrinogen-like domains that are able to sensedanger signals such as pathogen- or apoptotic cell-associated molecularpatterns. In humans, L- and H-ficolins have been characterizedin serum whereas M-ficolin is secreted by monocytic cells.Like mannan-binding lectin (MBL), they are able to associate withMBL-associated serine proteases and to trigger activation of thelectin pathway of complement, a major effector system of humoralinnate immunity. They can also act as opsonins to enhance clearanceof their targets by phagocytosis. Recent structural studieshave shown that L-ficolin is a versatile recognition protein ableto bind acetylated molecules and neutral carbohydrates throughdifferent binding sites, whereas H-ficolin has a single binding sitewith a more restricted specificity for neutral carbohydrates. Phylogeneticstudies reveal that ficolins have been conserved throughevolution, supporting the hypothesis that the primitive complementsystem was a lectin-based opsonic system, and emphasizingthe essential role of carbohydrate recognition proteins in innateimmunity

The role of the adapter LAT in T cell activation and maturation

El receptor de células T (TCR) reconoce péptidos unidos alcomplejo mayor de histocompatibilidad (MHC) y transmite estainformación a la célula T a través de proteínas adaptadoras. Eladaptador LAT (de «Linker for Activation of T cells») es una proteínatransmembrana que, una vez fosforilada en sus residuos detirosina, coordina la unión de muchas proteínas implicadas enseñalización intracelular, de modo que promueve la formaciónde complejos multi-moleculares que regulan la activación y maduraciónde las células T. Estudios funcionales y estructurales, tantoin vitro como in vivo, han revelado un papel central de LAT comoplataforma de distribución de señales procedentes del TCR y pre-TCR, así como una inesperada función en la regulación del desarrolloy homeostasis de las células T. En esta revisión se discutenalgunos de los más recientes avances acerca de las funciones deeste adaptador en la maduración y activación de los linfocitos T

The T Cell Receptor (TCR) recognizes peptides bound to majorhistocompatibility complex (MHC) molecules and relays this informationto the T cell through adapter proteins. The adapter LAT(Linker for Activation of T cells) is a transmembrane protein that,once phosphorylated in its tyrosine residues, coordinates the bindingof many signaling proteins in order to assemble multi-molecularcomplexes that regulate T cell activation and maturation.Structure/function studies, both in vitro and in vivo, have revealeda central role of LAT as a platform for the distribution of signalscoming from the TCR and the pre-TCR, and also an unexpectedfunction in the regulation of T cell development and homeostasis.Thus, in the present review we discuss some of the recentadvances on the role of this adaptor in T lymphocyte developmentand activation

Bases moleculares de la apoptosis / Molecular Bases of the apoptosis

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