Mecanismos de envejecimiento vascular: ¿Qué podemos aprender del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford? / Mechanisms of vascular aging: What can we learn from Hutchinson-Gilford progeria syndrome?

El envejecimiento es el principal factor de riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) y su prevalencia está aumentando progresivamente debido en gran parte al incremento de la esperanza de vida a nivel mundial. En este contexto, es fundamental establecer cuáles son los mecanismos por los que el envejecimiento promueve el desarrollo de ECV, con el objetivo de reducir su incidencia. La aterosclerosis y la insuficiencia cardiaca contribuyen de manera significativa a la morbimortalidad por ECV asociada a la edad. El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) se caracteriza por un envejecimiento prematuro que cursa también con ECV acelerada. Se trata de un trastorno genético raro causado por la expresión de progerina, una forma mutada de la prelamina A. La progerina induce aterosclerosis masiva y alteraciones electrofisiológicas en el corazón, promueve el envejecimiento y finalmente la muerte prematura a una edad media de 14,6 años, principalmente por infarto de miocardio o ictus cerebral. En esta revisión se discuten las principales alteraciones estructurales y funcionales que afectan al sistema vascular durante el envejecimiento fisiológico y prematuro, así como los mecanismos que subyacen a la aterosclerosis y al envejecimiento exagerados inducidos por la prelamina A y la progerina. Dado que ambas proteínas se expresan en individuos sin HGPS y muchas de las características del envejecimiento normal se presentan en la progeria, la investigación en el ámbito del HGPS podría contribuir a la identificación de nuevos mecanismos implicados en el envejecimiento cardiovascular fisiológico

Aging is the main risk factor for cardiovascular disease (CVD). The increased prevalence of CVD is partly due to the global increase in life expectancy. In this context, it is essential to identify the mechanisms by which aging induces CVD, with the ultimate aim of reducing its incidence. Both atherosclerosis and heart failure significantly contribute to age-associated CVD morbidity and mortality. Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS) is a rare genetic disorder caused by the synthesis of progerin, which is noted for accelerated aging and CVD. This mutant form of prelamin A induces generalised atherosclerosis, vascular calcification, and cardiac electrophysiological abnormalities, leading to premature aging and death, mainly due to myocardial infarction and stroke. This review discusses the main vascular structural and functional abnormalities during physiological and premature aging, as well as the mechanisms involved in the exacerbated CVD and accelerated aging induced by the accumulation of progerin and prelamin A. Both proteins are expressed in non-HGPS individuals, and physiological aging shares many features of progeria. Research into HGPS could therefore shed light on novel mechanisms involved in the physiological aging of the cardiovascular system

Distrofias musculares congénitas en el niño / Congenital muscular dystrophies in children

Las distrofias musculares congénitas (DMC) representan desde el punto de vista clínico y genético un grupo heterogéneo de enfermedades dentro de la patología neuromuscular. Las formas más conocidas son: DMC por déficit de merosina, DMC por déficit de colágeno VI, DMC relacionada con LMNA, DMC relacionada con selenoproteína (SEPN1) y las DMC vinculadas a los alfa-distroglicanos. Se presentan con un amplio espectro de fenotipos clínicos. En su mayoría son de herencia autosómica recesiva. Con mucha frecuencia las manifestaciones iniciales comienzan en la infancia o en el período neonatal. Se sospechan clínicamente por la existencia de hipotonía y paresia y se caracterizan por la existencia de un patrón distrófico en la biopsia muscular (sustitución de músculo por tejido fibroadiposo, con necrosis y regeneración celular). Avances en la comprensión de la patogénesis molecular de las DMC han permitido profundizar en la clasificación de los diferentes subtipos. El objetivo de esta revisión es comentar los avances de los últimos años en cuanto a la clasificación de las DMC en relación a la genética, las proteínas involucradas y su presentación clínica (AU)

From the clinical and genetic point of view, congenital muscular dystrophies (CMD) are a heterogenic group of diseases within neuromuscular pathologies. The best known forms are: merosin deficiency CMD, collagen VI deficiency CMD, LMNA-related CMD, selenoprotein-related CMD (SEPN1) and alpha-dystroglycan-related CMD. They present with a broad spectrum of clinical phenotypes. Most of them are transmitted by recessive autosomal inheritance. The initial manifestations very often begin in infancy or in the neonatal period. There are clinical suspicions of the existence of hypotonia and paresis, and they are characterised by a dystrophic pattern in the muscular biopsy (muscle replaced by fibroadipose tissue, with necrosis and cell regeneration). Advances in the understanding of the molecular pathogenesis of CMD have made it possible to make further progress in the classification of the different subtypes. The aim of this review is to comment on the advances made in recent years as regards the classification of CMD in terms of genetics, the proteins involved and their clinical presentation (AU)

Envoltura nuclear, laminopatías y envejecimiento acelerado / Nuclear envelope, laminopathies and accelerated ageing

El síndrome de Hutchinson-Gilford es un síndrome progeroide que se caracteriza por un envejecimiento acelerado que comienza tempranamente en la infancia. El estudio de células de pacientes y el desarrollo de modelos animales (Zmpste24­/­, Zmpste24­/­Lmna+/­, LmnaLCO/LCO) que reproducen esta dolencia ha aportado nuevos conocimientos para entender las bases genéticas de esta enfermedad y así también profundizar en las del envejecimiento fisiológico. El fenotipo característico de este síndrome se debe a alteraciones en la lamina nuclear, estructura formada por un conjunto de filamentos intermedios (laminas A, B y C) que permiten mantener la organización de la envoltura nuclear. Se ha demostrado que una mutación del gen LMNA, que sintetiza la lamina A, es la del depósito de lamina A farnesilada (progerina) que es la causante de las alteraciones en la envoltura nuclear y del fenotipo de este raro síndrome. El empleo de moléculas que actúan sobre diferentes pasos en la síntesis de progerina se está revelando como un futuro terapéutico prometedor para revertir los efectos nocivos de su síntesis

Hutchinson-Gilford disease is a progeroid syndrome characterized by accelerated ageing beginning in early childhood. Study of several types of cells from patients with this syndrome and the development of animal models (Zmpste24­/­, Zmpste24­/­Lmna+/­, LmnaLCO/LCO) that mimic this disease have increased knowledge of the genetic foundations of this rare entity and those of normal ageing. The phenotypic features of this syndrome are caused by alterations in the fibrillar components of the nuclear lamina (lamins A, B, and C), which maintain the structure of the nuclear envelope. A point mutation in the gene for lamin A (LMNA) induces deposit of a farnesylated lamin A (progerin), which causes the nuclear alterations observed in the affected cells. The use of several molecules that interfere with progerin synthesis has been proposed as a promising potential therapeutic approach to reverse the adverse effects of progerin synthesis

La saga de las laminopatías / The laminopahy saga

Objetivo. Caracterizar clínicamente la distrofia muscular de Emery-Dreifuss, diferenciar las formas de herencia ligadas al cromosoma X de las formas de herencia autosómica dominante desde el punto de vista genético, y describir la heterogeneidad fenotípica en mutaciones del mismo gen LMNA. Desarrollo. Se describe la identificación de las mutaciones en el gen de la lamina A/C, gen LMNA, gracias a las redes de trabajo colaborativo entre diferentes países. Las mutaciones en este gen son responsables de la enfermedad de Emery-Dreifuss autosómica dominante, además de otras enfermedades fenotípicamente muy diferentes, como la distrofia muscular de cinturas asociada a defectos de conducción cardíaca (LGMD1B), la miocardiopatía dilatada con defectos de conducción (DCM-CD), la lipodistrofia familiar parcial de tipo Dunningan (FPLD) y, finalmente, una forma autosómica recesiva de neuropatía axonal o enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 2 (AR-CMT). Conclusiones. Las laminas son filamentos intermedios que forman parte de la cubierta interna nuclear de cualquier célula, y las mutaciones en el gen de las laminas A/C pueden producir cuadros clínicos tan diferentes como una distrofia muscular similar a la conocida enfermedad de Emery-Dreifuss ligada al cromosoma X y una forma de neuropatía tipo Charcot-Marie-Tooth. Actualmente, se trabaja sobre un modelo experimental animal para profundizar en los mecanismos fisiopatológicos que intervienen en la producción de estas enfermedades, específicas de tejido aunque se deben a mutaciones en un gen que codifica proteínas que se expresan de forma ubicua (AU)

Aims. Our aim was to clinically characterise Emery-Dreifuss muscular dystrophy, to differentiate the X-linked forms of inheritance from the forms involving autosomal dominant inheritance, from a genetic point of view, and to describe the phenotypical heterogeneity of mutations in the LMNA gene itself. Development. We describe the identification of the mutations in the lamina A/C gene, the LMNA gene, which was made possible thanks to the networks allowing workers in different countries to collaborate. Mutations in this gene are responsible for autosomal dominant Emery-Dreifuss disease, as well as other diseases that are phenotypically very distinct, such as limb girdle muscular dystrophy associated with cardiac conduction defects (LGMD1B), dilated myocardiopathy with conduction defects (DCM-CD), Dunnigan-type familial partial lipodystrophy (FPLD) and, finally, an autosomal recessive form of axonal neuropathy or Charcot-Marie-Tooth disease type 2 (AR-CMT). Conclusions. Laminas are intermediate filaments that constitute the inner nuclear membrane of any cell and the mutations in the lamina A/C gene can give rise to such distinct clinical patterns as a kind of muscular dystrophy that is similar to the well-known X-linked EmeryDreifuss disease or a form of Charcot-Marie-Tooth-type neuropathy. Work is currently being conducted on an experimental animal model capable of providing us with a better understanding of the physiopathological mechanisms involved in the production of these tissue-specific diseases, although they are due to mutations in a gene that codifies for proteins that are expressed all over (AU)