Frecuencia de sustituciones relevantes asociadas a resistencia en la región NS5A a elbasvir en el virus de la hepatitis C en pacientes con genotipo 1a en España / Prevalence of relevant NS5A resistance-associated substitutions to elbasvir in genotype 1a hepatitis C virus patients in Spain

Las sustituciones asociadas a resistencia (RAS) a elbasvir, el nuevo inhibidor de la NS5A del virus de la hepatitis C (VHC), pueden presentar relevancia al limitar su eficacia y conducir al fracaso virológico en pacientes infectados por VHC genotipo 1a (GT1a) a diferencia de lo observado en GT1b y GT4. No existen datos fuera de ensayos clínicos que evalúen la prevalencia y el impacto de grazoprevir/elbasvir en pacientes infectados con GT1a en España. Se llevó a cabo un estudio transversal multicéntrico en 632 pacientes iniciales, en 13 de los cuales no se consiguió amplificar la muestra o no fue válida para alcanzar una secuencia consenso mediante secuenciación de Sanger. Finalmente, se analizaron 617 individuos infectados con VHC-GT1a atendidos en 84 hospitales distribuidos por las 17 comunidades autónomas más las 2 ciudades autónomas que conforman el territorio español. La población de VHC secuenciada se ha usado para identificar RAS a elbasvir, mientras que el patrón mutacional y la sensibilidad farmacológica se confirmaron mediante geno2pheno[HCV]. Los virus portadores de RAS a elbasvir se observaron en el 6,2% de los pacientes infectados con el VHC-G1a. Las RAS más comunes fueron Y93C/H/N y Q30E/H/R (2,4 y 2,3%, respectivamente). Solo el 3,4% de las RAS a elbasvir identificadas confirieron susceptibilidad reducida al fármaco mediante geno2pheno[HCV] que identificó exclusivamente como principales RAS a elbasvir las posiciones Q30H/R (n = 7) y Y93C/H/N (n = 8) como mutaciones simples y Q30H+Y93H (n = 4) y Q30R+Y93H (n = 2) como mutaciones dobles. En nuestra cohorte española con VHCG1a se observó una menor prevalencia de RAS a elbasvir que la reportada previamente en ensayos clínicos realizados en pacientes norteamericanos. Esta información puede ser esencial para el manejo de los pacientes infectados con G1a y guiar la implementación de grazoprevir/elbasvir en España

Resistance-associated substitutions (RASs) to the new HCV NS5A inhibitor elbasvir may limit its efficacy and lead to virological failure in HCV-GT1a-infected patients. There are no data outside clinical trials evaluating their prevalence and impact in grazoprevir/elbasvir in GT1a-infected patients in Spain. A multicentre cross-sectional study of 632 initial patients was conducted. In 13 of these patients, the sample could not be amplified or a consensus sequence by Sanger sequencing could not be performed. Ultimately, 617 HCV-G1a-infected individuals treated at 84 Spanish hospitals from the 17 autonomous communities plus the 2 autonomous cities of Spain were analysed. HCV population sequencing was used to identify RAS to elbasvir and the mutational pattern and drug sensitivity were confirmed by geno2pheno[HCV]. Viruses bearing RASs to elbasvir were present in 6.2% of HCV-G1a infected patients. The most common RASs were the Y93C/H/N and Q30E/H/R (2.4% and 2.3%, respectively). Only 3.4% of the identified RASs to elbasvir conferred reduced susceptibility to elbasvir by geno2pheno[HCV], which exclusively identified the positions Q30H/R (n = 7) and Y93C/H/N (n = 8) as single mutations and Q30H+Y93H (n = 4) and Q30R+Y93H (n = 2) as double mutations as the major RASs to elbasvir. A lower prevalence of RASs to elbasvir was observed in our HCV-G1a Spanish cohort than reported previously in clinical trials evaluating patients from the USA. This information may be essential to guide the implementation of grazoprevir/elbasvir in Spain and to manage G1a-infected patients

Aspectos bioquímicos y farmacológicos de telaprevir / Biochemical and pharmacological features of telaprevir

Telaprevir es el primero de una generación de medicamentos basados en ensamblar andamiajes moleculares con enzimas codificadas por el virus de la hepatitis C, las cuales son esenciales para su replicación y propagación. Telaprevir inhibe de forma reversible la serin proteasa NS3-4A del virus de la hepatitis C y es especialmente activo frente al genotipo 1, aunque, para que sea eficaz, requiere la asociación con interferón pegilado y ribavirina durante las 12 semanas que debe mantenerse su administración. Las propiedades fisicoquímicas de telaprevir son las de un compuesto muy poco soluble en agua y con tendencia a cristalizar, propiedades que dificultaron su formulación en una presentación oral estable. Telaprevir se absorbe eficazmente tras su administración oral, pero únicamente si se administra con alimentos, preferentemente ricos en grasas, ya que la ingesta en ayunas reduce notablemente la exposición sistémica. La dosis total diaria de telaprevir es de 2.250mg y aunque por su farmacocinética se ha desarrollado en esquemas de dosificación cada 8 h, la eficacia se mantiene en pauta de administración cada 12h. La cirrosis hepática compensada no requiere modificaciones de dosis. Telaprevir interacciona con otros muchos medicamentos debido a que es sustrato e inhibidor potente del CYP3A4 y de la glucoproteína P. El genotipo de IL-28B tiene una influencia limitada en la probabilidad de respuesta a la triple terapia con telaprevir

Telaprevir is the first of a new generation of drugs based on blocking the NS3-4A protease of hepatitis C virus (HCV), which is essential for viral reproduction, and is especially active against genotype 1 HCV. However, to be effective, telaprevir must be combined with pegylated interferon and ribavirin for 12 weeks. Telaprevir has poor solubility in water and tends to crystallize, properties that hamper its formulation as a drug intended for oral delivery. This agent is efficiently absorbed after oral administration, but only if administered with food (not low in fat), since fasting intake markedly reduces systemic exposure. The total daily dose is 2,250mg. Because of its pharmacokinetics, telaprevir has been designed for administration every 8 hours but efficacy is maintained in a twice-daily dosing regimen. Dose adjustment is not required in compensated liver cirrhosis. Because it is a substrate and potent inhibitor of CYP3A4 and glycoprotein P, telaprevir has multiple drug-drug interactions. The IL-28Bgenotype has little influence on the likelihood of response to telaprevir triple combination therapy