Anti-endotoxin antibodies consumption in cardiovascular collapse: Pathophysiological concerns / Consumo de anticuerpos antiendotoxina en el shock: relación etiológica

Objective Abnormal endotoxin activity in critically ill patients has been described in the absence of Gram-negative bacterial (GNB) infection. As disease severity seems to be crucial in the detection of this phenomenon, we decided to assess and compare endotoxin exposure in those patients representing the critical situation: septic shock and cardiogenic shock. Design Prospective, observational non intervention study. Setting Critical Care Department of a University tertiary hospital. Patients Cardiogenic shock (CS) and septic shock (SS) patients. Interventions None. Measurements and main results Follow-up was performed for the first three days. Inflammatory biomarkers (C-reactive protein, procalcitonin and interleuquin-6) and IgM antiendotoxin-core antibodies titter (IgM EndoCAb) were daily analyzed. Sixty-two patients were included; twenty-five patients with SS and thirty-seven with CS. Microbial etiology was established in 23 SS patients (92%) and GNB were present in 13 cases (52%). Although infection was suspected and even treated in 30 CS patients (81%), any episode could be finally confirmed. EndoCAb consumption was more intense in SS patients, although twenty-two CS patients (59.5%) had IgM anti-endotoxin value below 10th percentile range for healthy people. No statistically significant difference in endotoxin exposure was detected between Gram-positive and Gram-negative infections in the SS group. Endotoxin exposure ability to distinguish between SS and CS was moderate (AUC 0.7892, 95% IC: 0.6564–0.9218).Conclusions In the severely ill patient some mechanisms take place allowing endotoxin incursion and therefore blurring the limits of diseases pathophysiology. Our work representatively shows how exposure to endotoxin was not fully capable of distinguishing between CS and SS. (AU)

Objetivo En el paciente crítico se ha descrito una actividad incrementada de la endotoxina no asociada a infección por bacterias gramnegativas (BGN). La gravedad de la enfermedad influye en este fenómeno, por ello realizamos este estudio en el paciente crítico por antonomasia: shock séptico y cardiogénico. Diseño Estudio prospectivo, observacional, sin intervención.Lugar de estudioUnidad de Cuidados Intensivos. Pacientes Pacientes en shock cardiogénico (SC) o séptico (SS).Intervención Ninguna. Determinaciones y principales resultados Seguimiento durante los 3 primeros días. Proteína C reactiva, procalcitonina e interleucina-6, y el título de anticuerpos IgM anti-edotoxina (IgM EndoCAb) se analizaron diariamente. Se incluyó a 62 pacientes; 25 con SS y 37 con SC. La etiología fue identificada en 23 pacientes con SS (92%), los BGN estuvieron presentes en 13 casos (52%). Se sospechó e incluso trató la infección en 30 pacientes con SC, pero en ningún caso se pudo confirmar. El consumo de EndoCAb fue más intenso en los pacientes con SS, pero 22 pacientes con SC (59,5%) tuvieron unos valores por debajo del percentil 10. Los niveles de EndoCAb no fueron significativamente diferentes entre las infecciones por BGN y cocos grampositivos. La capacidad de EndoCab para diferenciar entre SC y SS resultó ser moderada (AUC 0,7892; IC del 95%, 0,6564-0,9218).Conclusiones En el paciente crítico es frecuente que la endotoxina provoque una respuesta inflamatoria y la sumación de distintos mecanismos fisiopatológicos. En este sentido, nuestro trabajo pone de manifiesto que la determinación de exposición a endotoxina no es totalmente capaz de distinguir entre los pacientes con SC y SS. (AU)

Desinfección térmica en hemodiálisis usando el concepto A0 como dosificador / Thermal disinfection in hemodialysis using the A0 concept as dispenser

Los pacientes con enfermedad renal crónica en programa de hemodiálisis se encuentran expuestos a grandes cantidades de agua, ya que esta constituye cerca del 96% del líquido de diálisis. Es conocido que el uso de agua de mejor calidad disminuye el estado de inflamación crónica en los pacientes en diálisis. La desinfección como parte del tratamiento del agua tiene un papel importante para cumplir los estándares de calidad establecidos. En la actualidad, la desinfección por calor es muy recomendable, sin embargo, la dosis no está claramente establecida en la bibliografía. El objetivo de esta revisión es conocer los datos disponibles sobre la dosis de desinfección por calor que se debe utilizar en hemodiálisis, así como presentar nuestra experiencia con este método a una dosis establecida de 12.000 A0

Patients with chronic kidney disease in the hemodialysis program are exposed to large amounts of water, as this constitutes about 96% of the dialysis fluid. It is known that the use of better quality water decreases the state of chronic inflammation in dialysis patients. Disinfection as part of water treatment plays an important role in meeting the established quality standards; currently, heat disinfection is highly recommended, however its dose is not clearly established in the literature. The objective of this review is to know what is available in the literature on the dose of heat disinfection that should be used in hemodialysis and to present our experience with this method at a set dose of 12.000 A0

Inducción de tolerancia a endotoxina en un modelo de trasplante de tejido compuesto / Tolerance induction to endotoxin in a composite tissue transplant

Introducción y Objetivo: La tolerancia a endotoxina (TE) es un fenómeno biológico que consiste en la desensibilización de las células del sistema inmune ante exposiciones bajas al lipopolisacárido (LPS), haciendo que entren en un estado de anergia ante otros estímulos. El objetivo de este trabajo es valorar el efecto inmunomodulador del precondicionamiento con lipopolisacárido en el contexto de un trasplante de tejido compuesto. Material y Método: Realizamos transferencias de patas traseras entre ratas cruzando el Complejo Mayor de Histocompatibilidad. Los animales se dividieron en 2 grupos según el precondicionamiento que recibieron, LPS y suero salino fisiológico. Resultados: El grupo control presentó una mediana de supervivencia del alotrasplante menor a 15 días tras el cese del tratamiento inmunosupresor. El grupo precondicionado con LPS presentó una mediana de supervivencia superior a 30 días (p= 0.001). Conclusiones: El mecanismo de tolerancia a endotoxina aumenta la supervivencia del alotrasplante de tejido compuesto

Background and Objetive: Endotoxin tolerance is a biological phenomenon which consists in desensitization of immune system cells to low exposures to lipopolysaccharide (LPS). It leads to antigens anergy. The aim of this study is to asses the development of tolerance after precondicioning with LPS in the context of a composite tissue transplant. Methods: Transferences of hind legs were made between rats crossing the Main Histocompatibility Complex (MHC). The animals were divided into 2 groups according to the preconditioning they received, LPS and physiological saline. Results: The control group presented a median survival of the allograft less tan 15 days after the cessation of inmunosupressive treatment. The group preconditioned with LPS presented median survival greater than 30 days (p=0.001). Conclusions: The mechanism of tolerance to endotoxin increases the survival of composite tissue allotransplantation

Plasmapheresis and other extracorporeal filtration techniques in critical patients / Plasmaféresis y otras técnicas de depuración extracorpórea en pacientes críticos

Plasmapheresis is an extracorporeal technique that eliminates macromolecules involved in pathological processes from plasma. A review is made of the technical aspects, main indications in critical care and potential complications of plasmapheresis, as well as of other extracorporeal filtration techniques such as endotoxin-removal columns and other devices designed to eliminate cytokines or modulate the inflammatory immune response in critical patients

La plasmaféresis es una técnica extracorpórea mediante la cual se procede a la eliminación de macromoléculas del plasma que se consideran mediadores de procesos patológicos. En este artículo se revisan los aspectos técnicos, las principales indicaciones en las patologías que suelen motivar ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos y las potenciales complicaciones de la plasmaféresis. Así mismo, se incluye una revisión de otras técnicas de depuración extracorpórea, tales como las columnas de fijación de endotoxinas y otros procedimientos que persiguen la eliminación de citoquinas o la inmunomodulación del proceso inflamatorio en el paciente crítico

Guía de gestión de calidad del líquido de diálisis (LD) (segunda edición, 2015) / Guideline for dialysate quality of Spanish Society of Nephrology (second edition, 2015)

La Sociedad Española de Nefrología elaboró en 2004 una Guía de Gestión de Calidad del Líquido de Diálisis. La segunda edición revisada de la guía ha tenido en cuenta nuevas evidencias y la normativa internacional. En la guía se hacen algunas recomendaciones sobre normas para preparar el líquido de diálisis: agua, concentrados y sistemas de dosificación de la hemodiálisis. Esta guía se basa en la norma ISO13959, la Farmacopea Europea, la Real Farmacopea Española, las normas y prácticas recomendadas de la AAMI, la Guía Europea de Buena Práctica en Hemodiálisis, revisiones de la bibliografía, según su nivel de evidencia, y la opinión del grupo español de expertos. Se definieron 2 niveles de calidad del agua: agua purificada y agua purificada de alta calidad (ultra pura), y para el líquido de diálisis: líquido de diálisis ultra puro. El uso habitual de líquido de diálisis ultra puro se recomienda en todo tipo de hemodiálisis para prevenir y retrasar la aparición de complicaciones: inflamación, desnutrición, anemia y amiloidosis. Los requisitos de la calidad del agua, de los concentrados y del líquido de diálisis se definen como los niveles máximos admisibles de contaminantes: sustancias químicas (4.1.2), conductividad, microbiana y endotoxinas (4.1.1): Se especificaron la frecuencia de control, el mantenimiento y las medidas correctivas. Los métodos de muestreo y análisis se describieron en los anexos. Para el control microbiológico es recomendable el medio de cultivo R2A, incubado durante 7-14días a una temperatura de 17-23°C. El proceso de garantía de la calidad del líquido de diálisis implica a todos los miembros del personal de diálisis y exige protocolos estrictos. El médico a cargo de la hemodiálisis tiene la responsabilidad final de la calidad del líquido de diálisis. Pueden dirigir sus sugerencias y preguntas acerca de esta guía a www.senefro.org (AU)

A Best Practice Guideline about Dialysis fluid purity was developed under the leadership of the Spanish Society of Nephrology in 2004. The second edition revised Guideline considered new evidences and International Standard. The Guideline has established recommendations for standards for preparing dialysate: water, concentrates and hemodialysis proportioning systems. This Guideline is based on the ISO13959, European Pharmacopoeia, the Real Farmacopea Española, the AAMI Standards and Recommended Practices, European Best Practice Guidelines for Haemodialysis, literature reviews, according to their level of evidence, and the opinion of the expert Spanish group. Two levels of quality of water were defined: purified water and high purified water (ultra pure) and for dialysate: ultra pure dialysate. Regular use of ultra pure dialysate is recommended for all type of hemodialysis to prevent and delay the occurrence of complications: inflammation, malnutrition, anaemia and amiloidosis. Water, concentrates and dialysate quality requirements are defined as maximum allowable contaminant levels: chemicals (4.1.2), conductivity, microbial and endotoxins (4.1.1): Monitoring frequency, maintenance and corrective actions were specified. Methods of sampling and analysis were described in appendix (anexos). For microbiological monitoring, R2A medium is recommended, incubated during 7-14 days at a temperature of 17-23°C. The dialysate quality assurance process involves all dialysis staff members and requires strict protocols. The physician in charge of hemodialysis has the ultimate responsibility for dialysate quality. All suggestions and questions about this Guideline are wellcome to www.senefro.org (AU)

¿Se puede prevenir la dermatitis atópica? / Can atopic dermatitis be prevented?

La dermatitis atópica (DA) se ha convertido en un problema de salud en nuestro medio debido al aumento de su prevalencia, la alteración de la calidad de vida, los gastos que ocasiona y su implicación en la progresión a otras enfermedades atópicas. Además no tiene una cura definitiva, por lo que sería interesante la aplicación de medidas preventivas. En este artículo se revisan los últimos avances implicados en su prevención, tanto primaria (disminución de incidencia), como secundaria (disminución de morbilidad, evitar la progresión de la marcha atópica). Se abordan las diversas estrategias implicadas, entre las que se encuentran la modificación del sistema inmune mediante exposición microbiana, la inducción de tolerancia inmunológica por exposición antigénica y la restauración de la función barrera para frenar la marcha atópica. Estas medidas deberían ser conocidas por los dermatólogos para aplicarlas cuando sea posible, y poder informar adecuadamente a los pacientes y familiares, evitando actuaciones inadecuadas y/o erróneas

Atopic dermatitis has become a health problem in our setting due to its rising prevalence, impact on quality of life, associated costs, and role in the progression to other atopic diseases. Furthermore, atopic dermatitis has no definitive cure and therefore preventive measures are important. In this article, we review the latest advances in both primary prevention (reduction of the incidence of atopic dermatitis) and secondary prevention (reduction of associated morbidity and reduction of the atopic march). We analyze the different preventive strategies available, including modification of the immune system through microbial exposure, induction of immune tolerance through antigen exposure, and restoration of skin barrier function to halt the atopic march. Dermatologists need to be familiar with these strategies in order to apply them where necessary and to accurately inform patients and their relatives to prevent misguided or inappropriate actions

Nuevo dispositivo para el aislamiento de la fracción estromal vascular a partir de lipoaspirados humanos: método de obtención y análisis de calidad celular / New device for stromal vascular fraction isolation from human lipoaspirates: method and cell quality analysis

El tejido adiposo obtenido mediante liposucción es una fuente idónea para aislar células con potencial terapéutico, las denominadas células de la fracción estromal vascular (FEV), que incluyen células madre mesenquimales. Estas células se han convertido en una de las principales herramientas de terapia celular autóloga para diversas aplicaciones médicas, y en los últimos años se han ido desarrollando diversas tecnologías para su aislamiento y uso clínico. En este trabajo presentamos un nuevo método rápido, sencillo y eficiente para el aislamiento de células de la FEV mediante un dispositivo médico cerrado que permite recoger y procesar lipoaspirados humanos en el mismo procedimiento quirúrgico de manera coste-efectiva. Además describimos los métodos llevados a cabo para cuantificar la calidad, seguridad y eficacia del inóculo celular obtenido (AU)

The adipose tissue obtained by liposuction is an abundant source to isolate regenerative cells, the stromal vascular fractions cells (SVF), including adipose mesenchymal stem cells. These cells have became an excellent tool for autologous cell therapy in different clinical applications, and several platforms for adipose tissue processing have been developed for SVF isolation. In this study we describe a new medical device for SVF isolation from human lipoaspirates, using a fast, efficient and user-friendly procedure in the same surgical act in a cost-effective way. Additionally, we present different methods to guarantee the quality, safety and potency of the cell inoculum obtained (AU)

Utilidad de la hemoperfusión en el tratamiento del paciente séptico grave. Actualización / Usefulness of haemoperfusion in the treatment of the severe septic patient: an update

La hemoperfusión es un procedimiento extracorpóreo que consiste en la retirada de endotoxina y/o mediadores inflamatorios por un mecanismo de adsorción durante el paso de la sangre por un filtro específico. La mayor parte de los estudios publicados han empleado la polimixina B como adsorbente. Este tratamiento se basa en la premisa de que la eliminación de endotoxina y mediadores de la circulación atenúa la respuesta inflamatoria en la sepsis. Se revisan las bases teóricas y los resultados clínicos publicados con el uso de la hemoperfusión. Si bien la mayoría de los estudios que emplean esta técnica presentan resultados positivos, existen dudas acerca de la idoneidad de los métodos empleados (grupos pequeños, baja calidad en el diseño de los estudios, mortalidad excesiva en los grupos control). También existen inconsistencias en la base teórica de su uso (ausencia de beneficios tras la eliminación de endotoxina por otros mecanismos, discrepancias en el momento de iniciar la terapia, aparente utilidad en enfermedades sin elevación de endotoxina). Los autores opinan que la hemoperfusión es prometedora en el tratamiento de la sepsis, pero requiere su confirmación en estudios bien diseñados antes de ser incluida en los protocolos habituales de tratamiento(AU)

Haemoperfusion is an extracorporeal technique that removes endotoxin and/or inflammatory mediators by means of an adsorptive mechanism during the passage of the blood through a porous filter. Most of the studies in the literature use polymyxin B as the adsorptive agent. This treatment is based on the assumption that the removal of endotoxin and inflammatory mediators from the circulation attenuates the inflammatory response in sepsis. This review summarizes the theoretical basis, and the experimental and clinical results published to date with the use of haemoperfusion. Although most of the studies show positive results, some doubts have arisen about the suitability of the methods described (small number of cases, low quality of the experimental design, and excessive mortality in the control groups). There are also some inconsistencies regarding the theoretical basis of its use (lack of positive effects after the removal of endotoxin from the circulation using alternative mechanisms, discrepancies regarding the best moment to initiate the therapy, unexplained beneficial effects in the absence of increased endotoxin levels). It is the opinion of the authors that haemoperfusion represents a promising therapy for the treatment of sepsis, but consider that its usefulness requires confirmation in well designed studies before being included in protocols(AU)

Descripción de los efectos hemodinámicos y respiratorios del tratamiento mediante hemoperfusión con polimixina B en pacientes con shock séptico de origen abdominal / Description of the hemodynamic and respiratory effects of hemoperfusion treatment with polymyxin B in patients with abdominal septic shock

En 11 de los 13 pacientes se realizaron 2 ciclos completos con el cartucho de polimixina y, en los otros 2, un solo ciclo. Tras este tratamiento, la presión arterial media (PAM) se incrementó (p = 0,003), disminuyó la necesidad de noradrenalina (p = 0,003) y la relación PO2/FiO2 aumentó (p = 0,02). La utilización precoz de hemoperfusión con polimixina en pacientes con shock séptico de origen intraabdominal puede mejorar de manera significativa las funciones hemodinámica y respiratoria. El objetivo de este estudio es describir la evolución hemodinámica, la dependencia a drogas inotrópicas y vasoactivas y analizar la relación PO2/FiO2 en 13 pacientes con shock séptico de origen abdominal después de emplear el tratamiento con hemoperfusión de polimixina. El tratamiento con hemoperfusión de polimixina es una terapia indicada para pacientes con sepsis grave o shock séptico de origen abdominal que no responden adecuadamente a la terapia convencional(AU)

The objective of this study is to describe the hemodynamic effects, inotropic and vasoactive drug dependence, and to analyze the PO2/FiO2 ratio in 13 patients with septic shock of abdominal origin after hemoperfusion treatment with polymyxin-B. Treatment with polymyxin hemoperfusion therapy is indicated for patients with severe sepsis/septic shock of abdominal origin who do not respond adequately to conventional therapy. Two complete cycles with polymyxin cartridge were performed on 11 of the 13 patients, and a single cycle on the other O2. After treatment, the mean airway pressure (MAP) was increased (P=.003), the need for norepinephrine decreased (P=.003), and the PO2/FiO2 ratio increased (P=.02). The use of polymyxin hemoperfusion in patients with septic shock of intra-abdominal origin can significantly improve hemodynamic and respiratory functions(AU)

The dose-dependent effects of endotoxin on protein metabolism in two types of rat skeletal muscle

Endotoxin administration is frequently used as a model of systemic inflammatory response which is considered the important pathogenetic factor in muscle wasting development in severe illness, such as sepsis, cancer, injury, AIDS and others. The main purpose of this study was determining the effect of various doses of endotoxin on protein and amino acid metabolism in two types of rat skeletal muscle. Sepsis was induced by intraperitoneal administration of endotoxin in a dose of 1, 3 and 5 mg/kg body weight (bw); control animals received a corresponding volume of the saline solution. After 24 h, extensor digitorum longus (EDL) and soleus (SOL) muscles were isolated and used for determination of total and myofibrillar proteolysis, protein synthesis, activity of cathepsins B and L, chymotrypsin-like activity of proteasome and amino acid release. The endotoxemia induced the body weight loss, the rise of total cholesterol and triglyceride plasma concentration and the protein catabolic state in skeletal muscle, which was caused by a higher increase in protein breakdown (due to activation of the proteasome system) than protein synthesis. The more significant effect of endotoxin was seen in EDL than SOL. The dose of 5 mg of endotoxin/kg bw induced the most significant changes in parameters of the protein and amino acid metabolism measured and could be therefore considered appropriate for studies of protein catabolism in young rat skeletal muscle at 24 h after endotoxin treatment (AU)

Aspectos moleculares de la encefalopatía hepática / Molecular aspects of hepatic encephalopathy

Introducción: La fibrosis hepática y su etapa final, la cirrosis, representan un enorme problema de salud mundial. La encefalopatía hepática (EH) o encefalopatía portosistémica es una afección clínica de la cirrosis a largo plazo. En esta revisión se destacan las bases moleculares de la EH, así como el papel del estrés oxidativo en el desarrollo de esta enfermedad.Fuentes: Diversos estudios señalan que la EH es de origen multifactorial, las alteraciones en la barrera hematoencefálica, sustancias como el amonio y el manganeso, así como alteraciones en la neurotransmisión de dopamina, glutamato y GABA, se han implicado en la patogenia de esta enfermedad. Desarrollo: La EH es una complicación severa de la insuficiencia hepática tanto aguda como crónica. Neuropatológicamente, se caracteriza por cambios astrocitarios conocidos como astrocitosis Alzheimer tipo II y por la expresión alterada de proteínas específicas de astrocito, como la proteína acídica fibrilar glial, la glutamina sintetasa, los inhibidores de la monoaminooxidasa y los receptores periféricos tipo benzodiacepina.Conclusiones: La EH es un síndrome neuropsiquiátrico complejo asociado a una falla hepática. Estas alteraciones son producto de un incremento de estrés oxidativo en el cerebro como consecuencia de la acción de neurotoxinas. La principal estrategia para el tratamiento de la EH se dirige a la reducción del amonio, ya sea por la disminución de su absorción/producción o promoviendo su eliminación (AU)

Introduction: Liver fibrosis and its end stage, cirrhosis, is an enormous worldwide health problem. Hepatic encephalopathy (HE) or portal-systemic encephalopathy continues to be a major clinical problem of long-term cirrhosis. In this review we emphasise the molecular basis of HE and the involvement of oxidative stress in the development of this disease.Background: Several studies suggest that the pathogenesis of HE could be multifactorial and have implicated different factors, such as alterations in blood brain barrier, substances; such as ammonia and manganese, neurotransmission disorders such as dopamine, glutamate and GABA.Development: HE is a severe complication of both acute and chronic liver failure. Neuropathologically, it is characterized by astrocyte changes known as Alzheimer type II astrocytosis. In addition, astrocytes manifest altered expression of astrocyte-specific proteins, such as, glial fibrillary acidic protein, glutamine synthetase, monoamine oxidase and peripheral type benzodiazepine receptors. Conclusions:HE is a complex neuropsychiatric syndrome associated with liver failure. These alterations are products of increases in oxidative stress in brain due to neurotoxin activity. The main strategy for HE treatment is directed at ammonia reduction, which can be achieved either by decreasing its absorption/production or increasing its removal (AU)

Translocación de productos de origen bacteriano en la cirrosis / Bacterial translocation in cirrhosis

La translocación bacteriana (TB) se define como el paso debacterias viables a través de la barrera intestinal hacia losganglios linfáticos mesentéricos, con la posibilidad que desdeallí puedan diseminarse hacia otros sistemas. La patogeniade la TB en la cirrosis se asienta en tres pilares: sobrecrecimientobacteriano, aumento de permeabilidadintestinal y alteraciones del sistema inmunológico. Recienteshallazgos indican que el concepto de TB podría ampliarsepara incluir la presencia de productos bacterianos (ADNbacteriano y endotoxina) en los ganglios linfáticos mesentéricosy en otros territorios. Tanto el ADN bacteriano comola endotoxina provocan una activación sostenida del sistemainmune, con liberación de citocinas proinflamatorias y efectores,como el óxido nítrico, que agravan las alteraciones hemodinámicaspresentes en pacientes con cirrosis. Este capítulodescribe con mayor detalle las anomalías presentes enpacientes con cirrosis que permiten la existencia de TB y lasconsecuencias inmunes y clínicas de este fenómeno

Bacterial translocation (BT) is defined as the passage of viablebacteria through the intestinal barrier toward the mesentericlymph nodes, where they may disseminate towardother systems. The pathogenesis of BT in cirrhosis involvesthree main factors: bacterial overgrowth, increased intestinalpermeability, and immune system alterations. Recentfindings indicate that the concept of BT could be broadenedto include the presence of bacterial products (bacterial DNAand endotoxin) in mesenteric lymph nodes and other territories.Both bacterial DNA and endotoxin provoke sustainedactivation of the immune system with release of proinflammatorycytokines and effectors such as nitric oxide, whichaggravate the hemodynamic alterations present in patientswith cirrhosis. This article provides a detailed description ofthe abnormalities present in patients with cirrhosis thatallow the existence of TB and the immune and clinical repercussionsof this phenomenon

Toll-like receptor 4-dependent pathways as sensors of endogenous “danger” signals. New evidences and potential therapeutic targets

Los receptores de mamíferos homólogos de Toll (TLRs) sonuna familia de proteínas implicadas en el reconocimiento de patronesmoleculares asociados a patógenos, que activan tanto la respuestainmunológica innata como la adaptativa. TLR4 es el miembrode la familia que une el producto bacteriano lipopolisacárido(LPS). Hay evidencias de que los TLR son capaces de reconocermoléculas endógenas, aunque es un tema en debate. Dos artículosrecientemente publicados destacan tanto el papel de la señalizaciónmediada por TLR4 en el reconocimiento de señales endógenasde “peligro”, como su implicación en patogénesis. Vogl ycolaboradores describen una conexión entre TLR4 y el choqueséptico a través de las proteínas de origen mieloide de la familiade proteínas S100 que unen calcio (Mrp) 8 y 14, dos moléculasproinflamatorias secretadas durante la activación fagocitaria. Apetohy colaboradores describen un nuevo mecanismo por el cuallas células tumorales que mueren por efecto de la quimioterapialiberan la proteína HMGB1, que es a su vez reconocida por TLR4,lo que induce una respuesta inmune necesaria para el éxito dela terapia antitumoral. Estos interesantes estudios no solo aumentannuestro conocimiento de la biología de los TLR, sino que apoyanel modelo de “peligro”, pues en ambos artículos se identificanmoléculas “propias”, producidas después del daño tisular ode la muerte inducida por quimioterapia, que actúan como señalesde alarma activando el sistema inmune a través de cascadasde señalización mediadas por TLR4. Mas aun, estos artículos identificannuevas dianas para el desarrollo de terapias frente al choqueendotóxico y para la mejora de la eficacia de tratamientosantitumorales

Toll-like receptors (TLRs) are a family of proteins involved inthe recognition of pathogen-associated molecular motifs that activateboth innate and adaptive immune responses. TLR4 is themember of the family that binds to bacterially produced lipopolysaccharide(LPS). Although still on debate, increasing evidencesshow that TLRs are also able to recognize endogenousmolecules. Two recent reports have highlighted the role of TLR4signaling pathways as sensors of endogenous 'danger' signals andtheir association to pathogenesis. Vogl and colleagues describe aconnection between TLR4 and septic shock through the calciumbindingS100 family of myeloid-related proteins (Mrp) 8 and 14,two proinflammatory molecules secreted by phagocytes uponactivation. Apetoh and colleagues describe a new pathway wherebytumor cells dying after chemotherapy release the high-mobilitygroup box 1 protein (HMGB1), which is recognized by TLR4and induces an immune response that is required for the successof therapy. These interesting studies not only increase our understandingof the biology of TLR4, but also support the ‘danger’model since both reports identify ‘self’ molecules, produced aftertissue damage or chemotherapy-induced cell death, that act as‘alarm’ signals activating the immune response through TLR4-dependent pathways. Moreover, these articles identify new targetsfor developing novel therapeutic treatments for septic shockand for the improvement of the efficacy of anticancer drugs (AU)

Calidad bacteriológica del dializado en un área sanitaria / Dialysate bacteriological quality in a health district

Antecedentes: Existen discrepancias entre las guías clínicas sobre los criterios de calidad bacteriológica del dializado y no hay datos en la literatura sobre la calidad del dializado utilizado en las unidades de hemodiálisis de nuestro país. Objetivo: conocer la calidad bacteriológica del dializado utilizado en nuestro entorno. Material y métodos: Estudio observacional descriptivo en dos unidades de hemodiálisis (unidad A: hospital público de tercer nivel con monitores Monitral®- Hospal y unidad B: centro concertado de una fundación sin ánimo de lucro con monitores AK90®-Gambro, realizando mensualmente, durante un año, cultivos y determinación de endotoxinas en el agua tratada con ósmosis inversa y en el dializado. Los resultados se expresan como media (rango) y como porcentaje de muestras que cumplen o se desvían de las recomendaciones de la Association for Advancement of Medical Instrumentation (AAMI) de 2004. Resultados: Los cultivos mostraron 7 (0-53), 100% 2 y 16 (0,05-60,87), 70% > 2, UE/ml en el dializado de las unidades A y B, respectívamente. Conclusiones: El agua tratada con ósmosis inversa de ambas unidades muestra un buen cumplimiento de los criterios bacteriológicos y aceptable de los criterios sobre nivel de endotoxinas. El dializado muestra un buen cumplimiento de los criterios bacteriológicos en la unidad B e inadecuado en la unidad A y un escaso cumplimiento de los criterios de endotoxinas, sobre todo en la unidad A. Sería de interés disponer de datos publicados sobre el nivel de endotoxinas en el dializado de las unidades de diálisis de nuestro país, conocer si es posible conseguir la calidad bacteriológica recomendada por las guías con los monitores actuales de HD sin utilizar filtros para el dializado y evaluar desde el punto de vista clínico la utilidad y eficiencia de estos filtros en HD convencional

Background: There is a serious lack of data in literature on the quality of dialysate used in haemodialysis units throughout Spain and there also exist discrepancies between clinical guides on criteria related to dialysate bacteriological quality. Aim: Ascertain bacteriological quality of dialysate used in our area. Materials & methods: Descriptive observational studies were carried out monthly and over a period of one year, at two haemodialysis units (unit A: third level public hospital using Monitral®-Hospal monitors and unit B: state subsidised non-profit organisation using AK90®-Gambro monitors. Tests were performed to determine cultures and endotoxins in water treated with reverse osmosis and in the dialysate. Results are expressed as means (range) and as percentage samples that comply with or deviate from the 2004 recommendations of the Association for Advancement of Medical Instrumentation. Results: Cultures showed 7 (0-53), 100% 2 and 16 (0.05-60.87), 70% > 2, UE/ml in dialysate from units A and B, respectively. Conclusions: Water treated with reverse osmosis at both units shows good compliance of bacteriological criteria and an acceptable level of endotoxins. The dialysate shows good compliance of bacteriological criteria at unit B and inadequate compliance for unit A. Poor compliance of endotoxins criteria was observed especially in the case of unit A. It would be interesting to have published data on endotoxins levels in dialysate from other dialysis units in Spain, to know if it is possible to achieve the bacteriological quality recommended by the guides using the actual HD monitors without filters for the dialysate and to evaluate from the clinical point of view the utility and efficiency of these filters in conventional HD

Sistemas adsorbente y mixtos: su papel en la sepsis / Adsorbent and mixed systems: their role in sepsis

La hemoperfusión a través de cartuchos con polymyxina inmovilizada y la plasmafiltración acoplada con adsorción son tratamientos adicionales en el manejo de pacientes críticos con sepsis grave que cuentan con una escasa penetración en la práctica clínica habitual. Sólo Japón cuenta con una amplia experiencia en un tratamiento relativamente sencillo como es la hemoperfusión a través de polymyxina en el manejo de pacientes críticos con sepsis grave por gram negativos. Esta amplia experiencia contrasta con la escasez de pruebas científicas, 2 estudios randomizados y uno casirandomizado junto a series de casos con controles históricos. De estas pruebas se puede extraer que es un tratamiento adicional en pacientes con sepsis por gram negativos: • Eficaz en la eliminación de endotoxina (Grado de recomendación A). • Relativamente seguro, con único problema derivado del empleo de la anticoagulación y de una posible asociación con disminución del recuento de plaquetas (Grado de recomendación B). • Con un posible impacto favorable en la mortalidad (Grado de recomendación B). La plasmafiltración acoplada con adsorción (CPFA) cuenta con menos difusión en la práctica clínica y con una mayor complejidad en el tratamiento, que implica disponer de equipos especiales (HF 440® Infomed Co. o Linda® Soria Co.) Sus bases científicas se han edificado desde estudios animales de elegante diseño pero las pruebas a nivel de ensayos clínicos no son definitivas. La plasmafiltración acoplada en pacientes sépticos con un Grado de recomendación C: • Es un tratamiento seguro. • Restaura la respuesta celular a la administración de LPS. • Mejora la supervivencia en estudios animales. • Mejoría hemodinámica en estudios clínicos

Hemoperfusion using immobilised polymyxin membranes or coupled plasma filtration with adsorption are new treatments aimed for the critically ill patient with severe sepsis that are still scarcely used. Only Japan counts on a wide experience with the use of hemoperfusion over polymyxin membrane, a simple technique indicated for the management of gram negative sepsis, and only 2 RCT and one study with historic controls have been published. From these experiences we can conclude that it is: • Useful for eliminating endotoxins (recommendation A). • Safe, the only reported problems being those derivates from anticoagulation and a lowering of serum platelets (recommendation B). • With a positive impact on outcome (recommendation B). Coupled plasma filtration with adsorption (CPFA) is a newer technique, more complex and one needing specific monitors (HF 440® Infomed Co. o Linda® Soria Co.) It’s usefulness has been proved in clinical models but human clinical studies are jet scarce. We can consider that this therapy for septic patients (recommendation C): • Is safe. • Restores cellular response to LPS administration. • Improves survival in animal studies. • Improves haemodynamics in human studies

Polimorfismos genéticos en la sepsis / Genetic polymorphisms in sepsis

Un polimorfismo genético (PG) es una variante alélica que existe de forma estable en una población. Para ser considerado un PG, debe presentar una frecuencia de al menos el 1%. Son, por lo tanto, diferentes de las mutaciones, que son mucho menos frecuentes y van asociadas, habitualmente, a enfermedades hereditarias. Se han descrito varios PG en la sepsis y en el shock séptico. Pueden asociarse con una mayor incidencia de sepsis en la población general, o con una mayor gravedad y mortalidad una vez que la sepsis se ha presentado. Se han descrito PG de la proteína ligadora de la endotoxina, receptor CD14, factor de necrosis tumoral beta (TNF-ß), TNF-α, interleucina 1 alfa (IL-1α), IL-1ß IL-1 ra, IL-6 e IL-10. Los diversos estudios difieren al definir la relevancia de cada PG en particular, probablemente debido en parte a diferentes momentos en la inclusión de los enfermos, pequeño tamaño muestral, inclusión de enfermos de diferentes etnias y errores metodológicos en la determinación del PG

A genetic polymorphism (GP) is an allelic variation that appears in stable form in a population. An incidence of at least 1% is necessary for a GP to be considered as such. So, GP are different from mutations because mutations are less common, and appear associated usually to hereditary diseases. Several GP have been detected in sepsis and septic shock. GP can be associated to higher incidence of sepsis in general population, and to higher sepsis severity and mortality once the disease is evolving GPs of ligand protein endotoxin, CD14 receptor, TNF-ß, TNF-α, IL-1α, IL-1ß, IL-1 ra, IL-6, IL-10 have been described. Results of various studies have been different with regard to relevance of every GP, probably because of differences in the inclusion of patients in the studies, small samples, inclusion of patients of different ethnic groups, and methodological errors in GP ascertainment

Evaluación de la toxicidad/patogenicidad de una formulación de Bacillus thuringiensis var israelensis (Bactivec) / Toxicity/pathogenicity evaluation of a Bacillus sphaericus 2362 formulation (Griselesf)

Existen varios agentes microbianos, incluyendo hongos, protozoos, virus y bacterias, que han sido utilizados como mosquiticidas. No obstante, entre esos agentes, el Bacillus thuringiensis es el más potente y ha sido el más ampliamente utilizado. El Bactivec es un biolarvicida producido en Cuba, que contiene Bacillus thuringiensis variedad israelensis como agente activo. Con el objetivo de evaluar su toxicidad/patogenicidad, se administró el Bactivec en una dosis única de 5 x 108 unidades formadoras de colonias por vía oral a ratas, y por vía dérmica a dos grupos de conejos albinos, uno recibiendo una dosis de Bactivec de l x 109 unidades formadoras de colonia por animal, y el otro una dosis de 9.2 x 108 de unidades formadoras de colonia de Bacillus thuringiensis variedad israelensis por animal. En ambos ensayos las observaciones clínicas fueron diarias, y se evaluó el comportamiento del peso corporal. Además, en el ensayo por vía oral se estimó el aclaramiento mediante recolección de las heces fecales, y se evaluó la infectividad mediante toma de muestras de fluidos y órganos. Al final de los ensayos se realizó la necropsia ä todos los animales. No ocurrieron mortalidades, ni evidencias de patogenicidad o toxicidad relacionada con el tratamiento en ninguno de los ensayos. En el ensayo de toxicidad/patogenicidad aguda oral se obtuvo que el microorganismo fue eliminado rápidamente sin provocar infección significativa. Se concluyó que el Bactivec no es patogénico por las vías oral y dérmica a las dosis evaluadas. (AU)

El receptor PTH/PTHrP: implicaciones biológicas / The receptor PTH/PTHrP receptor. Biological implications

Desde su descubrimiento en el año 1923, la hormona paratiroidea (PTH) era la única capaz de estimular la resorción ósea, la reabsorción tubular de calcio, la eliminación renal de fósforo y la síntesis de calcitriol. Sin embargo, en 1987 se identificó el PTHrP (PTH-related peptide), el cual ejerce la mayoría de las funciones biológicas de la PTH a través del mismo receptor. Ese receptor, PTH/PTHrP o PTH-R1, fue clonado en el 1992. Las dos moléculas, PTH y PTHrP se ligan a él con gran afinidad y estimulan un sistema de transducción que implica la activación de diferentes proteínas G, la fosfolipasa C y la adenilciclasa. Un tercer miembro de la familia PTH, el TIP-39 (tuberoinfundibular peptide), se liga y activa otro receptor de la PTH, el PTH-R2. También, hay evidencias de la existencia de otros receptores de la PTH (PTH-R3, PTH-R4). Las mutaciones activadoras del PTH-R1 provocan la condrodisplasia metafisaria de tipo Jansen y las mutaciones inactivadoras son responsables de otra condrodisplasia rara, la enfermedad de Blomstrand y de ciertas encondromatosis. La expresión del PTH-R1 aumenta en el riñón y el hueso de ratas deficientes en vitamina D y en respuesta a las endotoxinas, la interleuquina-2, la dexametasona, la T3 y el TGFβ. Al contrario, la PTH, el PTHrP, la angiotensina-II, el IGF-1, la PGE2, la vitamina D y la insuficiencia renal crónica la disminuyen. En conclusión, las implicaciones biológicas del clonaje de los receptores de la PTH son innumerables. El hecho que el PTHrP y el PTH-R1 sean ubicuos y el hecho que hay varios fragmentos circulantes del PTHrP y de la PTH, supone la existencia de otros receptores específicos de esos fragmentos y por supuesto que el metabolismo mineral y óseo es mucho más complejo de lo imaginado (AU)

Since its discovery in 1923, the parathyroid hormone (PTH), was thought to be the sole hormone capable of stimulating bone resorption, renal tubular calcium reabsorption, calcitriol synthesis, and urinary excretion of phosphate. However, in 1987, the PTHrP (PTH-related peptide), was demonstrated to share most of the biological actions of PTH through the activation of the same receptor. This receptor was cloned in 1992 and named PTH/PTHrP receptor or PTH-R1. Both, PTH and PTHrP bind with great affinity to PTH-R1 and stimulate a signal transduction system involving different G-proteins, phospholipase C, and denylate cyclase. A third member of the PTH family, the TIP-39 (tuberoinfundibular peptide), binds and activates another PTH receptor (PTH-R2). There is evidence for other PTH receptors, a PTH-R3, probably specific for PTHrP in keratinocytes, kidney, placenta and a PTH-R4 specific for C-terminal PTH fragments. Activating mutations in the PTH-R1 gene cause Jansen type metaphyseal chondrodysplasia, whereas inactivating mutations are responsible for Blomstrand type rare chondrodysplasia and enchondromatosis. The renal and bone PTH-R1 expression is upregulated in vitamin D deficient rats and by endotoxin, interleukin-2, dexamethasone, T3, and TGFβ. On the contrary, PTH, PTHrP, angiotensin-II, IGF-1, PGE2, vitamin D, and chronic renal failure decrease its expression. In conclusions, the biological implications of the identification and cloning of different PTH receptors are at their beginning. The almost ubiquitous distribution of PTHrP and PTH-R1, the numerous PTHrP and PTH fragments, let us suppose the existence of other PTH-related receptors, and a great complexity of the bone and mineral metabolism (AU)

Procalcitonina: una nueva herramienta diagnóstica en la infección bacteriana / Procalcitonin: a new diagnostic tool in bacterial infections

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La producción de óxido nítrico por células supresoras mieloides puede ser resistente o sensible a la acción de los glucocorticoides dependiendo del tipo de co-estimulación. El efecto de la señalización a través de endotoxina frente al TNF-alfa / Sensitivity of nitric oxide production by myeloid suppressor cells to glucocorticoids depends on the type of stimulation

Las células supresoras mieloides producen una gran cantidad de óxido nítrico (NO) cuando son activadas con IFN más otras señales co-estimuladoras. Hemos estudiado el efecto inhibidor de los glucocorticoides (GC) sobre esta producción cuando las células se co-estimulan con endotoxina (LPS) o TNF. Los resultados muestran que el NO inducido por IFN en presencia de LPS (rango 0,1 - 10 µg/mL) es altamente resistente a la acción inhibidora de los GC (10- 6, 10- 7 M). En estos cultivos el TNF endógeno no es requerido para esa producción, como se evidencia en ensayos de neutralización. Por el contrario, el NO que se induce con IFN en presencia de cantidades mínimas de LPS (1 ng/mL) es muy sensible a la acción inhibidora de los GC. En estos cultivos, el TNF endógeno es necesario para esa inducción. En ausencia de LPS la producción de NO también es sensible a los GC cuando las señales co-estimuladoras dependen de TNF (TNF, TNF-RI, o CD40). Estos resultados indican que la producción NO por las células supresoras mieloides activadas con IFN muestran una sensibilidad muy diferente a los GC que depende del tipo de señales de co-estimulación presentes. Mientras que esta producción es resistente a los GC cuando las células son co-estimuladas con endotoxina por una vía independiente de TNF, la producción de NO es muy sensible a los GC si la co-estimulación depende de esta vía. (AU)