Antifúngicos en el tratamiento de las infecciones sistémicas: importancia del mecanismo de acción, espectro de actividad y resistencias / Antifungal agents in the treatment of systemic infections: Relevance of mechanism of action, activity profile and resistances

La existencia de diferentes alternativas terapéuticas ha modificado el tratamiento de las infecciones fúngicas sistémicas. Las indicaciones de los antifúngicos varían según la especie causante y su perfil de sensibilidad. Por ello, el conocimiento del mecanismo de acción, de la sensibilidad y de los mecanismos de resistencia a los diferentes antifúngicos es imprescindible en la práctica clínica diaria. Anfotericina B sigue siendo el antifúngico con mayor espectro de actividad, es un compuesto fungicida y apenas se han descrito microorganismos resistentes. Los triazoles también muestran un espectro amplio, aunque su uso masivo en algunas indicaciones ha hecho que aparezcan cepas y especies de levaduras resistentes a fluconazol y de hongos filamentosos resistentes a itraconazol. Las equinocandinas tienen efectos fungicidas en levaduras y fungistáticos en hongos filamentosos, y la resistencia secundaria a estos antifúngicos es poco común(AU)

The availability of different therapeutic alternatives has modified the treatment of systemic fungal infections. The recommendations of antifungal therapy vary according to species which causes the mycosis and its susceptibility. Consequently, the knowledge of action mechanism, activity profile and resistances to antifungal agents are essential for the clinical practice. Amphotericin B is the antifungal agent exhibiting the broadest spectrum of activity, it is a fungicidal drug and resistances have been hardly ever described. The triazoles compounds also have a broad spectrum, but their massive use for some therapeutic indications has led to emergence of strains and species of yeasts with resistance to fluconazole and of filamentous fungi itraconazole resistant. The echinocandins exhibit fungicidal effects for yeasts and a fungistatic activity against moulds, and secondary resistance to these agents is uncommon(AU)

Keloid Scarring: New Treatments Ahead / Queloides: Nuevos tratamientos en el Futuro

Keloid disease presents a healthcare challenge: patients suffer from pruritus, pain, inflammation, and cosmetic disfigurement. There is no single effective therapeutic regimen for keloids. Numerous treatment options have been described including occlusive dressings, compression therapy, intralesional steroid injections, laser and radiation therapy, cryosurgery, 5-fluorouracil, interferon, and imiquimod cream, but managing keloid disease still is a considerable problem for clinicians. Better understanding of the molecular mechanisms behind keloid disease led to the development of new promising therapies like the application of recombinant TGF-b3, interleukin 10, and imatinib mesylate. This review provides an overview of the existing therapeutic options for keloid disease and summarizes upcoming future therapies with a special focus on blocking the transforming growth factor-beta pathway (AU)

Los queloides representan un reto de atención sanitaria: los pacientes padecen prurito, dolor, inflamación y desfiguración cosmética. No existe ningún tratamiento efectivo para los queloides. Se han descrito numerosas opciones terapéuticas que incluyen vendajes oclusivos, terapia de compresión, corticoides intralesionales, láser, radioterapia, criocirugía, 5-fluorouracilo, interferón e imiquimod, pero el tratamiento continúa siendo un problema considerable para los clínicos. Se han desarrollado nuevas y prometedoras terapias, como la aplicación de TGF-b3 recombinante, interleuquina 10 y mesilato de imatinib gracias a un mayor conocimiento de los mecanismos moleculares responsables de los queloides. Esta revisión ofrece una visión de conjunto de las opciones terapéuticas disponibles para los queloides y resume las futuras terapias, haciendo especial énfasis en los bloqueadores de la vía del factor de crecimiento transformador beta (AU)

Bupropión: farmacología e interacciones / Bupropion: pharmacology and interactions

Bupropión es una aminocetona monocíclica introducida en España para el tratamiento de la depresión en la formulación XR/XL de liberación modificada que permite su administración en una única toma diaria. Se metaboliza en su principal metabolito activo, el hidroxibupropión (OHBUP) por el citocromo P450 2B6 (CYP2B6), teniendo una vida media de eliminación de alrededor de 20 h. Es un inhibidor de la recaptación de la noradrenalina y la dopamina, con un efecto sobre el transportador de serotonina prácticamente nulo. Presenta una baja (12-35%), pero persistente ocupación del transportador estriatal de dopamina. No tiene efectos clínicamente significativos sobre los receptores histaminérgicos, muscarínicos, alfa-adrenérgicos o dopaminérgicos. Las interacciones principales están relacionadas con la inhibición o inducción del CYP2B6, responsable del metabolismo del bupropión, o la inhibición del CYP2D6 por el bupropión. Se aconseja un uso cuidadoso conjuntamente con fármacos que disminuyan el umbral convulsivo. Está contraindicado durante la supresión brusca de alcohol o sedantes y durante el tratamiento con inhibidores de la monoaminooxidasa. El presente artículo responde a preguntas frecuentes que se plantean durante el uso clínico del bupropión, especialmente en situaciones clínicas especiales o durante el tratamiento con otros fármacos habituales. Estas situaciones incluyen, entre otras, uso conjunto de fármacos anticonvulsivantes, antipsicóticos en depresión psicótica, corticosteroides, antidiabéticos, otros antidepresivos como venlafaxina, anticonceptivos orales, terapia hormonal sustitutiva, disulfiram, alcohol o drogas de abuso y vareniclina (AU)

Bupropion is a monocyclic aminoketone introduced into Spain for the treatment of depression with the extended release (XL) formulation that makes it possible to administer it in a single daily dose. It is metabolized in its principal active metabolite, the hydroxybupropion (OH-BUP) by the cytochrome P450 2B6 (CYP2B6), with a mean elimination half life of about 20 h. It is a norepinephrine and dopamine reuptake inhibitor with an almost null effect on the serotonin transporter. It has low (12%-35%) but persistent occupancy of the striatal dopaminetransporter. It has no clinically significant effects on the histaminergic, muscarinic, alpha-adrenergicor domaminergic receptors. Its principal interactions are related with inhibition or induction of CYP2B6, responsible for the bupropion metabolism, or inhibition of CYP2D6 by bupropion. It should be used carefully together with drugs that decrease the seizure threshold. This is contraindicated during sudden suppression of alcohol or sedatives and during treatment with monoaminooxidade inhibitors. The present paper answers frequent questions posed during the clinical use of bupropion, especially under special clinical situations or during treatment with other common drugs. These situations include, among others, combined use of anti-seizure drugs, antipsychotics in psychotic depression, corticosteroids, antidiabetics, other antidepressants such as venlafaxin, oral contraceptives, hormone replacement hormone therapy, disulfiram, alcohol or abuse drugs and varenicline (AU)

Correlación entre la concentración molar del atracurioy su tiempo de comienzo o velocidad de acción / Correlation between the molar potency of atracurium and its onset time and speed of action

OBJETIVO: Estudiar la correlación entre dosis subparalizantesde atracurio con el comienzo y velocidad.MATERIAL Y MÉTODO: Seis grupos de pacientes recibieron:0,36; 0,68; 0,98; 1,44; 1,77; ó 2,06 x DE50 de atracurio.Se determinaron el máximo efecto, tiempo para alcanzarlo(TC), las concentraciones molares (μM.Kg–1) y velocidadde acción (VA) [relación entre tiempo y efecto (seg/%) oviceversa (%/seg))] de cada dosis. Para su correlación seconvirtieron en logaritmos o raíz cuadrada. De la línea deregresión se obtuvieron: la fórmula, R2 y significación estadística.RESULTADOS: La correlación entre los logaritmos de laμM.Kg–1 y TC fue pobre y no significativa (R2 = 0,564; p =0,138), pero fue muy alta y significativa con la VA seg/%(R2 = 0,952; p < 0,001) y VA %/seg (R2 = 0,984; p < 0,001).Al resolver las fórmulas de regresión se pudo predecir elcomienzo. Cuando los valores se transforman en V2 losresultados fueron similares.CONCLUSIÓN: El TC de un bloqueante neuromuscularestá ligado a su efecto y la permeabilidad al tamaño de susmoléculas o μM.Kg–1, la cual a su vez es función de la dosis.En el caso del atracurio, esta correlación resultó pobre yno significativa, hallazgo que coincide con el de otros autorescuando aseguran que el atracurio se aleja de la línea deregresión entre cantidades equipotenciales de varios bloqueantesneuromusculares. En cambio la sustitución deTC por VA permite establecer una buena y significativacorrelación. Los resultados sugieren la dependencia entrevelocidad del atracurio y el tamaño de su molécula (AU)

OBJECTIVE: To study the correlation between thesubparalyzing dose of atracurium and its onset time andspeed of action.MATERIAL AND METHODS: Six groups of patients received0.36, 0.68, 0.98, 1.44, 1.77, or 2.06 times the median effectivedose of atracurium. The maximal effect, onset time, molarpotency (μM·kg–1) and speed of action (relationship betweentime in seconds and percentage of maximum effect andbetween percentage of maximum effect and time) of eachdose were measured. The values were converted tologarithms and square roots to test for correlations. Theregression line provided the equation, coefficient ofdetermination (R2), and statistical significance.RESULTS: The correlation between the logarithms ofmolar potency and onset time was poor and not statisticallysignificant (R2 = 0.564, P = .138), whereas the correlationsbetween the logarithms of molar potency and speed ofaction (seg/%) (s/maximum % effect, R2 = 0.952; andmaximum % effect/s, R2 = 0.984) were strong andstatistically significant (P < .0001) The regression formulaswere able to predict the onset time. The results were similarwhen the values were converted to their square roots.CONCLUSION: The onset time of a neuromuscularblocker is linked to its effect and its permeability is linkedto the size of its molecules or the molar potency, which isdose-dependent. In the case of atracurium, this correlationwas poor and not significant. This finding coincides withthose of other authors, who found that atracurium wasdistant from the regression line for equipotent quantitiesof different neuromuscular blockers. Substituting onsettime with speed of action, however, made it possible toestablish a strong and significant correlation. Our resultssuggest that the speed of action of atracurium depends onthe size of its molecule (AU)

Documentos de Consenso de la Comisión Médica del COI / Consensus Documents of the Medical Commission of the IOC

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Bases neurobiológicas del empleo de antiepilépticos en el trastorno bipolar / Neurobiological background in the use of antiepileptics in bipolardisorder

Los fármacos antiepilépticos constituyen en la actualidad una alternativa terapéutica al litio en el abordaje del trastorno bipolar. Entre ellos, la carbamazepina, el valproato y la lamotrigina han sido autorizados para el tratamiento, bien de las fases maníacas o para la prevención de episodios depresivos. En el presente trabajo revisaremos los mecanismos de acción de estos fármacos como agentes eutimizantes, a pesar de que aún no han sido completamente dilucidados. A nivel sináptico, los agentes anticonvulsivantes pueden actuar bloqueando el canal de sodio dependiente de voltaje, con la consecuente estabilización de la membrana neuronal y la inhibición de la liberación de neurotransmisores excitatorios, modulando los mecanismos de neurotransmisión glutamatérgicos al actuar sobre los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), kainato o ácido propiónico alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isixazol (AMPA), o potenciando los gabérgicos (incremento de la acción de la enzima descarboxilasa del ácido glutámico (DAG), inhibición de la enzima epsilon-aminobutírico (GABA)-transaminasa, inhibición selectiva de la recaptación de GABA o potenciación de las acciones agonistas del receptor GABA). Con respecto a los complicados mecanismos moleculares relacionados con la transducción de señales en las neuronas postsinápticas y al efecto sobre ellos de los antiepilépticos, únicamente se dispone de datos relevantes con carbamazepina y valproato. Los sistemas de transducción de la señal de segundos mensajeros más estudiados son los referentes a la adenilatociclasa y a las vías del fosfoinositol, que incluyen a las proteincinasas Ay C, respectivamente. En relación con los eutimizantes, la hipótesis más discutida es la de la depleción del mioinositol, que frena toda una cascada de efectos de transducción, en los que están implicados la fosfolipasa C, segundos mensajeros como el diacilglicerol y el inositol-trifosfato, la proteincinasa C, la proteína MARCKS (myristoylated alanine-rich C kinase substrate) y los genes de respuesta inmediata c-jun, c-fos o Egr-1. Finalmente se comentarán los efectos de los eutimizantes sobre la vía de la glucógeno-sintetasa-cinasa-3 y otras vías de transducción intracelulares relacionadas con los fenómenos de neuroplasticidad, que están cobrando cada vez mayor importancia en la fisiopatología del trastorno bipolar. Entre los factores neurotróficos relacionados con el mecanismo de acción de los reguladores del humor cabe mencionar el BDNF, el ERK o el CREB, así como la proteína bcl-2, dotada de propiedades neuroprotectoras y antiapoptósicas (AU)

Currently, antiepileptic drugs are a therapeutic alternative to lithium when treating bipolar disorder. Among these, carbamazepine, valproate and lamotrigine have been authorized both for the treatment of manic phases and for the prevention of depressive episodes. In this paper, we will review the mechanisms of action of these drugs as euthymic agents, despite they have not been completely elucidated yet. At a synaptic level, the anticonvulsivant agents might act blocking the sodium voltage-depending channel with the subsequent stabilization of the neuronal membrane and the inhibtion of the release of excitatory neurotransmitters, modulating the glutamatergic mechanisms of neurotransmission. This is due to the action exerted on the NMDA, kainate or AMPA receptors or potentiating the gabergic mechanisms (increase of action of DAG enzyme, inhibition of GABA transaminase, selective GABA recaptation or potentiation of GABA receptor’s agonist actions). With regard to the complicated molecular mechanisms associated to the signal transduction in postsynaptic neurones and their effect on antiepileptics, there are only significant data on carbamazepine and valproate. The most studied signal transduction systems of secondary messengers are those referring to adenylate ciyclase and to the phosphoinositol ways, which include A and C proteincinases, respectively. Regarding the euthymics, the most discussed hypothesis is the mioinositol depletion. It holds back a whole sequence of transduction events, where the phospolipase C, secondary messengers such as the diacylglycerol and the inositol triphosphate, the proteincinase C, the protein MARCKS and the immediate early response genes c-jun, c-fos or Egr-1 are involved. Lastly, we will discuss the euthymics effects on the glycogen synthase kinase 3’s way and other intracellular transduction ways related to the neuroplasticity phenomena which are gradually acquiring a higher significance in the bipolar disorder physiopathology. Among the neurotrophic factors associated to the mechanism of action of the mood regulators we should mention the BDNF, ERK or CREB, as well as the protein bcl-2 which presents neuroprotective and antiapoptotic properties (AU)