DPYD genotyping and 5-fluoropyrimidine toxicity: An overview of systematic reviews protocol / Genotipado del gen DPYD y toxicidad de 5-fluoropirimidinas: Protocolo de una revisión de revisiones sistemáticas

Introduction: The increased risk of severe and life-threatening toxicity in patients with dihydropyridine dehydrogenase (DPD) deficiency, under treatment with fluoropyrimidines, has been widely studied. An up-to-date overview of systematic reviews summarizing existing literature can add value by highlighting most relevant information and supports decision-making regarding treatment in DPD deficient patients. The main objective of this overview of systematic reviews is to identify published systematic reviews on the association between germline variations in the DPYD gene and fluoropyrimidine toxicity.Methods and analysis: This protocol was developed following the Preferred Reported Items for Systematic Review and Meta-analysis Protocols (PRISMA-P) checklist, and the overview of systematic reviews will be reported in accordance with the PRISMA statement. PubMed, Embase, Scopus, and the Cochrane Library will be searched from inception to 2023. Systematic reviews irrespective of study designs that analyze the association between germline variations in the DPYD and fluoropyrimidine toxicity will be considered. Methodological quality will be assessed using AMSTAR2 checklist (Measurement Tool to Assess Systematic Reviews 2). Two independent investigators will perform the study selection, quality assessment, and data collection. Discrepancies will be solved by a third investigator.(AU)

Introducción: El incremento del riesgo de toxicidad grave y potencialmente mortal en pacientes con deficiencia de dihidropiridina deshidrogenasa (DPD) en tratamiento con fluoropirimidinas ha sido ampliamente estudiado. Una revisión actualizada de las revisiones sistemáticas publicadas, que agrupe la literatura existente, puede añadir valor al resaltar la información más relevante y respaldar la toma de decisiones con respecto al tratamiento en pacientes con deficiencia de DPD. El objetivo principal de esta revisión de revisiones sistemáticas es identificar revisiones sistemáticas publicadas sobre la asociación entre variaciones en el linaje germinal del gen DPYD y la toxicidad de las fluoropirimidinas. Métodos y análisis: Este protocolo se ha desarrollado siguiendo la lista de verificación de los Protocolos para Revisiones Sistemáticas y Metaanálisis Preferidos (PRISMA-P), y la revisión de las revisiones sistemáticas se comunicará de acuerdo con la declaración PRISMA. Se realizará una búsqueda en PubMed, Embase, Scopus y la Biblioteca Cochrane desde su inicio hasta 2023. Se considerarán aquellas revisiones sistemáticas, independientemente de los diseños de estudio, que analicen la asociación entre variaciones en el linaje germinal del gen DPYD y la toxicidad de las fluoropirimidinas. La calidad metodológica se evaluará utilizando la lista de verificación AMSTAR2 (Herramienta de Medición para Evaluar Revisiones Sistemáticas 2). Dos investigadores independientes realizarán la selección de estudios, la evaluación de la calidad y la recopilación de datos. Las discrepancias se resolverán mediante un tercer investigador.(AU)

Genotipado del gen DPYD y toxicidad de 5-fluoropirimidinas: Protocolo de una revisión de revisiones sistemáticas / DPYD genotyping and 5-fluoropyrimidine toxicity: An overview of systematic reviews protocol

Introduction: The increased risk of severe and life-threatening toxicity in patients with dihydropyridine dehydrogenase (DPD) deficiency, under treatment with fluoropyrimidines, has been widely studied. An up-to-date overview of systematic reviews summarizing existing literature can add value by highlighting most relevant information and supports decision-making regarding treatment in DPD deficient patients. The main objective of this overview of systematic reviews is to identify published systematic reviews on the association between germline variations in the DPYD gene and fluoropyrimidine toxicity.Methods and analysis: This protocol was developed following the Preferred Reported Items for Systematic Review and Meta-analysis Protocols (PRISMA-P) checklist, and the overview of systematic reviews will be reported in accordance with the PRISMA statement. PubMed, Embase, Scopus, and the Cochrane Library will be searched from inception to 2023. Systematic reviews irrespective of study designs that analyze the association between germline variations in the DPYD and fluoropyrimidine toxicity will be considered. Methodological quality will be assessed using AMSTAR2 checklist (Measurement Tool to Assess Systematic Reviews 2). Two independent investigators will perform the study selection, quality assessment, and data collection. Discrepancies will be solved by a third investigator.(AU)

Introducción: El incremento del riesgo de toxicidad grave y potencialmente mortal en pacientes con deficiencia de dihidropiridina deshidrogenasa (DPD) en tratamiento con fluoropirimidinas ha sido ampliamente estudiado. Una revisión actualizada de las revisiones sistemáticas publicadas, que agrupe la literatura existente, puede añadir valor al resaltar la información más relevante y respaldar la toma de decisiones con respecto al tratamiento en pacientes con deficiencia de DPD. El objetivo principal de esta revisión de revisiones sistemáticas es identificar revisiones sistemáticas publicadas sobre la asociación entre variaciones en el linaje germinal del gen DPYD y la toxicidad de las fluoropirimidinas. Métodos y análisis: Este protocolo se ha desarrollado siguiendo la lista de verificación de los Protocolos para Revisiones Sistemáticas y Metaanálisis Preferidos (PRISMA-P), y la revisión de las revisiones sistemáticas se comunicará de acuerdo con la declaración PRISMA. Se realizará una búsqueda en PubMed, Embase, Scopus y la Biblioteca Cochrane desde su inicio hasta 2023. Se considerarán aquellas revisiones sistemáticas, independientemente de los diseños de estudio, que analicen la asociación entre variaciones en el linaje germinal del gen DPYD y la toxicidad de las fluoropirimidinas. La calidad metodológica se evaluará utilizando la lista de verificación AMSTAR2 (Herramienta de Medición para Evaluar Revisiones Sistemáticas 2). Dos investigadores independientes realizarán la selección de estudios, la evaluación de la calidad y la recopilación de datos. Las discrepancias se resolverán mediante un tercer investigador.(AU)

Experiencia en práctica clínica de optimización de tiopurinas mediante determinación de sus metabolitos en la enfermedad inflamatoria intestinal / Clinical experience of optimising thiopurine use through metabolite measurement in inflammatory bowel disease

INTRODUCCIÓN: El tratamiento con tiopurinas puede optimizarse determinando la concentración de sus metabolitos. PACIENTES Y MÉTODOS: Análisis retrospectivo sobre una base de datos prospectiva, con inclusión de 31 pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal en tratamiento con tiopurinas, que presentaban respuesta insuficiente. Se determinaron los metabolitos de tiopurinas en plasma (6-tioguanina, 6-TGN y 6-metilmercaptopurina, 6-MMP) por cromatografía líquida de alta eficacia (Laboratorios Cerba, Barcelona) ajustando el tratamiento de acuerdo a resultados. Tras 6 meses se reevaluó la respuesta clínica. RESULTADO: A pesar de la dosis adecuada teórica de tiopurinas un 45,6% de los pacientes estaba infradosificado (sospechándose falta de adhesión al tratamiento en un 6,45% del total) y un 16,2% sobredosificado o metabolizaba por ruta metabólica alternativa. Tras ajustar a partir de niveles de metabolitos, solo el 25,8% (8/31) requirió biológico, mientras que el 74,2% de los casos (23/31) se manejó mediante optimización. DISCUSIÓN: La monitorización del tratamiento con tiopurinas mediante determinación de sus metabolitos puede ser utilizada para valorar pacientes no respondedores, antes de sustituir o complementar dichos fármacos con otros alternativos (biológicos, por lo general), con los consiguientes aumentos de toxicidad potencial y coste. Se puede rescatar a pacientes infradosificados, identificar aquellos que presentan una desviación en la ruta metabólica en los que se podría plantear una terapia con dosis bajas de AZA asociada a alopurinol, o aquellos en los que los datos sugieran falta de adhesión al tratamiento. En 3 de cada 4 pacientes puede evitarse la escalada a biológico

INTRODUCTION: Thiopurine therapy can be optimised by determining the concentration of the drug's metabolites. PATIENTS AND METHODS: Retrospective analysis on a prospective database of 31 patients with inflammatory bowel disease who failed therapy with thiopurines. Thiopurine metabolites (6-thioguanine, 6-TGN and 6-methylmercaptopurine, 6-MMP) were measured by high-performance liquid chromatography (Laboratorios Cerba, Barcelona) and treatment was duly adjusted in accordance with the results. Clinical response was reassessed after six months. RESULT: Despite the appropriate theoretical dose of thiopurines being administered, the dose was insufficient in 45.6% of patients (nonadherence to treatment suspected in 6.45%) and 16.2% received an excessive dose or the drug was metabolised by other metabolic pathways. After treatment was optimised based on metabolite levels, only 25.8% (8/31) were prescribed a biological agent, while 74.2% of cases (23/31) were managed through dose optimisation alone. DISCUSSION: Monitoring thiopurine metabolite levels may help clinicians to assess non-responsive patients before adding or switching to another drug (generally a biological agent), thereby avoiding any additional costs or potential toxicity. This strategy may also help to identify patients receiving an insufficient dose and those with an alternative metabolic pathway, who could be candidates for low-dose AZA with allopurinol, as well as patients who are suspected of being non-adherent. In three out of four patients, switching to a biological agent can be avoided

Tratamientos experimentales contra el virus Ébola / Experimental treatments against Zaire Ebola virus

Se analizan las características de los filovirus, en especial del virus Ebola Zaire, así como varios tratamientos experimentados hasta el momento. Se incluyen vacunas, anticuerpos monoclonales, proteína C activada, proteína c2 recombinante de nematodos, interferones, RNAs de interferencia, oligonucleótidos antisentido (fósosforodiamidato morfolino oligómeros), y antimetabolitos (inhibidores de RNA polimerasa RNA-dependiente). Hacemos hincapié en los fundamentos, dianas erapéuticas, mecanismos de acción, objetivos y situación actual. También se comentan algunos antivirales descubiertos por métodos de cribado al azar y proyectos para un futuro inmediato

The characteristics of filoviruses of the genus Ebolavirus, especially of Zaire Ebola virus, as well as several experimental treatments are analyzed. We include vaccines, monoclonal antibodies, recombinant human activated protein C, recombinant nematode anticoagulant protein c2, interferons, RNA interference, antisense ologonucleotides (phosphorodiamidate morpholino oligomers), and antimetabolites (RNA polimerase RNA-dependent inhibitors). We emphasize the fundamental principles, drug targets, action mechanisms, aims, and actual situation. We also comment some antiviral compounds found by throughput screening and near projects

Tendiendo puentes: la utilidad de la historia de la ciencia para comprender el proceso de investigación y desarrollo de medicamentos / Filling the gap: the usefulness of history of science to understand the process of drug research and development

Introducción. Tradicionalmente, las ciencias sociales y las experimentales han seguido caminos distintos, lo que ha llevado a la creación de una separación artificial entre ellas. Uno de los ejemplos más evidentes que han intentado evitar tal situación es la creación de disciplinas como la historia de la ciencia, que contribuye a acercar unas y otras. No obstante, la percepción entre los científicos del interés de la historia no es óptima a pesar de las indudables virtudes que contiene. Materiales y métodos. En el presente artículo describimos la experiencia de utilizar episodios históricos para contribuir al aprendizaje de procesos complejos, como es el de la investigación y desarrollo de nuevos medicamentos. Se describe el empleo de dos casos que culminaron con éxito y fueron galardonados con el premio Nobel: la modificación de la estructura química de neurotransmisores para obtener nuevos medicamentos (hormonas emasculadas) por James Black y la aplicación del concepto de antimeta bolito para diseñar fármacos para el tratamiento de enfermedades infecciosas, neoplásicas y endocrinas. Conclusión. Tal aproximación docente es de notable éxito para hacer comprensible a los estudiantes las complejidades del proceso de investigación y desarrollo farmacéutico (AU)

Introduction. Traditionally, social and experimental science shave followed different paths, which have led to the creation of an artificial separation between them. One of the clearest examples that has tried to avoid this situation is the creation of disciplines such as the history of science, which helps to bring both closer together. However, the perception among scientists regarding the interest of history is not optimal, despite the undoubted virtues that the latter contains. Materials and methods. In this article the experience of using historical events to contribute to learning of complex processes, such as research and development of new drugs, is described. The use of two cases is outlined that were successfully completed and awarded the Nobel Prize: the modification of neurotransmitters’ structure to obtain new drugs (emasculated hormones) by James Black, and the application of the antimetabolite concept to design drugs for infectious, cancer and endocrine diseases. Conclusion. A teaching approach is remarkably successfulin helping students understand the complexities of research and drug development (AU)

Efectividad y seguridad de 5-azacitidina en tres pacientes con síndrome mielodisplásico / Effectiveness and safety of 5-azacitidine in three patients with myelodysplastic syndromes

Objetivo Evaluar la efectividad y seguridad del tratamiento con 5-azacitidina en síndrome mielodisplásico. Métodos Revisión de historias clínicas de pacientes que recibieron 5-azacitidina 75mg/m2 subcutánea durante 7 días, cada 28 días en 12 ciclos. Se valoró la respuesta objetiva, mejoría clínica y tiempo hasta la progresión de la enfermedad. Se recogieron las reacciones adversas descritas en la historia clínica. Resultados Seis pacientes fueron candidatos a tratamiento con 5-azacitidina. Tres casos fueron evaluables tras el período considerado. La mayoría permanecieron en respuesta parcial o mejor al finalizar el estudio, dejando de precisar transfusiones. En una paciente se retrasó la progresión a leucemia.Conclusiones5-Azacitidina podría considerarse un fármaco relativamente efectivo y seguro, pudiendo haber contribuido al control de citopenias periféricas, a mejorar la calidad de vida y a retrasar la progresión a leucemia. Serían necesarios estudios con mayor número de pacientes que corroborasen estos resultados (AU)

Objective To assess the effectiveness and safety of using 5-azacitidine to treat myelodysplastic syndromes. Methods Review of medical records of patients who received 5-azacitidine 75mg/m2 subcutaneously for during 7 days every 28 days in twelve cycles as compassionate use. We evaluated the objective response, clinical improvement and time to disease progression. We recorded adverse reactions described in the medical history. Results Six patients were candidates for treatment with 5-azacitidine. Three cases were evaluated over the study period. Most remained in partial response or better after the study, and no longer needed transfusions. In one patient, the treatment appeared to delay progression to leukaemia.Conclusions5-Azacitidine might be considered an effective and relatively safe drug, and may have contributed to controlling peripheral cytopenias, improving the quality of life and delaying progression to leukaemia. Additional studies with more patients are needed to support these results (AU)

Contribution of mangotoxin to the virulence and epiphytic fitness of Pseudomonas syringae pv. syringae

Mangotoxin is an antimetabolite toxin that inhibits ornithine acetyl transferase, a key enzyme in the biosynthetic pathway of ornithine and arginine and recently reported in strains of Pseudomonas syringae pv. syringae (Pss) isolated from mango. Since symptoms on mango tissues are very difficult to reproduce, in this study the role of mangotoxin in Pss virulence was addressed by analyzing the in planta growth and development of disease symptoms on tomato leaflets. Inoculation experiments were carried out following several procedures using the wild-type strain Pss UMAF0158, two Tn5-mutant derivative strains defective in mangotoxin production, and their complemented derivative strains in which mangotoxin production is restored. The ability of the mangotoxin-defective mutants to grow in planta was similar, and their epiphytic survival on the tomato leaf surface identical to the wild-type and complemented strains. However, both the disease index data of incidence and the severity of necrotic symptoms indicated that mangotoxin-defective mutants were less virulent, indicating that mangotoxin is a virulence factor. Furthermore, competition experiments showed that the survival values of the wild-type strain were slightly but significantly higher than those of the mangotoxin-defective mutants, suggesting that mangotoxin production would improve the epiphytic fitness of Pss (AU)

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Optimización del tratamiento con azatioprina: determinación de la actividad de tiopurina metiltransferasa y las concentraciones de metabolitos tiopurínicos / Optimising azathioprine treatment: determination of thiopurine methyltransferase activity and thiopurine metabolites

Introducción: la determinación de la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT) nos permite pautar la dosis inicial individualizada de azatioprina (AZA). Las determinaciones de los metabolitos tiopurínicos de la AZA, la 6-tioguanina (6-TGN) y la 6-metilmercaptopurina (6-MMP) se han descrito como nuevos marcadores de la actividad del fármaco. Objetivos: describir el fenotipo de TPMT en nuestra población y relacionar los valores de los metabolitos tiopurínicos con la actividad terapéutica y los efectos adversos. Material y métodos: se recogieron retrospectivamente los valores de TPMT de 107 pacientes y de 6-TGN y 6-MMP de 18 pacientes en tratamiento con AZA (8 con enfermedad de Crohn, 5 con colitis ulcerosa y 5 con hepatitis autoinmune). Resultados: la media de determinación de TPMT fue 20,19U/ml. Ninguno presentó actividad de TPMT menor que 5U/ml. De los 18 pacientes, 13 mostraron concentraciones subterapéuticas de 6-TGN (<235pmol/8×108 hematíes). El 45% de los pacientes mantuvieron remisión clínica. La media de concentración de 6-TGN en los pacientes en remisión fue 259pmol/8×108 hematíes frente a 209pmol/8×108 hematíes en los no respondedores (p=0,37). Hay una relación inversa (r=−0,28) entre los valores de TPMT y los de 6-TGN. En 6/18 pacientes encontramos toxicidad: 5 con leucocitopenia y uno con hiperamilasemia. Conclusiones: la determinación de TPMT y la monitorización de los metabolitos tiopurínicos nos permite optimizar tratamiento con AZA, aunque son necesarios nuevos estudios que permitan el correcto conocimiento de los intervalos de efectividad terapéutica y toxicidad (AU)

Introduction: Individualised doses of azathioprine (AZA) may be prescribed by monitoring the levels of the enzyme thiopurine methyltransferase (TPMT). The measurements of thiopurine metabolites of AZA, 6-thioguanine (6-TGN) and 6-methylmercaptopurine (6-MMP), have also been reported as new markers of AZA activity. Objectives: To describe TPMT phenotype in our population and to establish a relationship between thiopurine metabolites,and therapeutic activity and adverse effects. Material and methods: Data on TPMT were retrospectively collected from 107 patients, and 6-TGN and 6-MMP levels in 18 patients currently on treatment with AZA (Crohn’s disease 5, ulcerative colitis 5, autoimmune hepatitis 5). Results: Mean value of TPMT was 20.19U/ml. None of the patients had a TPMT activity<5U/ml. Of the 18 patients on treatment, 13 showed sub-therapeutic levels of 6-TGN (<235pmol/8×108 red blood cells). Clinical remission was maintained in 45% of patients. Mean levels of 6-TGN in patients with clinical remission were 259pmol/8×108 red blood cells versus 209pmol/8×108 red blood cells in non-responders (p=0.37). There was an inverse relationship (r=−0.28) between TPMT and 6-TGN levels. Toxic effects occurred in 6 of 18 patients, with leukopenia in 5 and hyperamylasemia in 1. Conclusions: Determination of TPMT and monitoring of thiopurine metabolites allows AZA treatment to be optimised, although further studies are necessary to establish therapeutic effectiveness and toxicity ranges (AU)

Nuevos fármacos en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda / New drugs in the treatment of acute lymphoblastic leukemia

En las últimas décadas en los pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda (LLA) los avances han sido modestos y han derivado de la mejora de las combinaciones de los fármacos convencionales o del procedimiento del trasplante de progenitores hematopoyéticos. El mejor conocimiento de la biología de la LLA ha determinado el desarrollo de nuevos agentes activos frente a los diversos subtipos clinicobiológicos de esta enfermedad. Entre ellos cabe citar las nuevas formulaciones de fármacos convencionales, los nuevos antimetabolitos, los anticuerpos monoclonales y los nuevos inhibidores de las tirosincinasas, entre otros fármacos. Aunque la mayoría de ellos están todavía en fase de ensayos clínicos, no hay duda que significarán un notable avance en los resultados del tratamiento de la LLA en los pacientes adultos. En este artículo se revisa el estado actual del desarrollo de estos fármacos (AU)

The advances made in adults with acute lymphoblastic leukemia (ALL) in the last few decades have been modest and have been produced by improvements in combinations of conventional drugs or in hematopoietic stem cell transplantation. Greater knowledge of the biology of ALL has led to the development of new agents active against several clinicobiological subtypes of this disease, such as novel formulations of conventional drugs, the new antimetabolites, monoclonal antibodies, and the new tyroskine kinase inhibitors, among other drugs. Although most of these drugs are still under investigation in clinical trials, they will undoubtedly represent a step forward in the results of treatment of ALL in adults. The present article reviews the current situation concerning the development of these drugs (AU)

Monitorización de la tiopurina metiltransferasa y de los metabolitos tiopurínicos para optimizar el tratamiento con azatioprina en la enfermedad inflamatoria intestinal / Monitoring of thiopurine methyltransferase and thiopurine metabolites to optimize azathioprine therapy in inflammatory bowel disease

La determinación de la actividad de la tiopurina metiltransferasa (TPMT) y de los metabolitos tiopurínicos (nucleótidos de la 6-tioguanina y 6-metilmercaptopurina) podría ser útil para monitorizar de forma individualizada la dosis de azatioprina (AZA) y 6-mercaptopurina (6-MP). La actividad de la TPMT en la población general sigue una distribución trimodal, en la que aproximadamente el 0,3% de los individuos son homocigotos para el alelo de baja actividad. Se ha demostrado una notable correlación entre el fenotipo o el genotipo de baja actividad de la TPMT y el riesgo de mielotoxicidad. Los pacientes con un genotipo o fenotipo homocigoto de alta actividad de la TPMT deberían recibir dosis de inmunosupresores que hayan demostrado ser claramente eficaces. Por el contrario, en los pacientes con genotipo o fenotipo homocigoto de baja actividad de la TPMT se debería contraindicar el empleo de AZA/6-MP o, en todo caso, sería obligado administrar dosis muy reducidas de estos fármacos. En cualquier caso, es importante recalcar que el déficit de TPMP explica únicamente un porcentaje de los casos de mielotoxicidad, por lo que los controles analíticos periódicos deben seguir realizándose en los pacientes que reciben AZA/6-MP, a pesar de que la función de esta enzima sea normal. Actualmente no está establecida la utilidad de determinar de forma sistemática los metabolitos tiopurínicos en los pacientes tratados con AZA/6-MP, y su cuantificación está limitada, en todo caso, a algunas circunstancias problemáticas, como la ausencia de respuesta al tratamiento tiopurínico o la aparición de efectos adversos tras éste. Se precisan estudios aleatorizados que comparen la estrategia habitual de dosificación de la AZA/6-MP (basada únicamente en el peso del paciente) frente a la monitorización individualizada (basada en la cuantificación de la actividad de la TPMT y/o de los metabolitos tiopurínicos) para po der concluir definitivamente cuál es la alternativa más adecuada

Determination of the activity of thiopurine methyltransferase (TPMT) and of thiopurine metabolites (6-thioguanine and 6-methylmercaptopurine nucleotides) could be useful for individualized monitoring of azathioprine (AZA) and 6-mercaptopurine (6-MP) doses. TPMT activity in the general population follows a trimodal distribution, in which approximately 0.3% of the population is homozygotic for the low-activity allele. A notable correlation has been observed between the low TPMP activity genotype or phenotype and the risk of myelotoxicity. Patients with a high TPMT activity genotype or homozygous phenotype should receive immunosuppressive doses that have clearly been demonstrated to be effective. In contrast, in patients with a low TPMT activity genotype or homozygous phenotype, the use of AZA/6-MP should be contraindicated or only very small doses should be administered. Importantly, TPMP deficiency explains only some cases of myelotoxicity and consequently periodic laboratory testing should be performed in patients receiving AZA/6-MP, even though TPMP function may be normal. Currently, the utility of routine thiopurine metabolite determinations in patients undergoing AZA/6-MP therapy has not been established and this practice should be limited to specific situations such as lack of response to thiopurine therapy or the occurrence of thiopurine-related adverse effects. Randomized trials comparing the routine strategy of AZA/6-MP dosing (based exclusively on the patient's weight) versus individualized monitoring (based on quantification of TPMP activity and/or thiopurine metabolites) are required before definitive conclusions on the most effective alternative can be drawn

Nuevas perspectivas del tratamiento inmunosupresor en el trasplante de órganos / New perspectives in immunosuppresion

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Medicamentos inmunosupresores en la esclerosis múltiple / Immunosuppressive medication in multiple sclerosis

Los fármacos inmunosupresores han venido usándose desde hace décadas para combatir la esclerosis múltiple. La reciente disponibilidad de los inmunomoduladores ha supuesto un cambio radical en el tratamiento de esta enfermedad pero no ha significado la desaparición del empleo de los inmunosupresores, alguno de los cuales, como la mitoxantrona, se han introducido recientemente. En la actualidad es difícil estimar las indicaciones precisas de estos fármacos, ya que la mayoría de los estudios se han llevado a cabo con criterios distintos a los actuales y antes de la disponibilidad de la resonancia magnética. Independientemente de su valor en monoterapia, es probable que sigan teniendo vigencia en terapia combinada con inmunomoduladores. Se revisa la experiencia con los inmunosupresores más utilizados y se mencionan algunos de los que pueden tener utilidad en un futuro cercano (AU)