Trastornos en la calidad del sueñoasociados a los inhibidores dela integrasa en el tratamiento del VIH / Sleep disorders related to HIV treatment

FUNDAMENTOS: Los inhibidores de la integrasa se han posicionado recientemente en todas las Guías Clínicas de VIH como tratamiento antirretroviral de primera línea para el VIH. Sin embargo, dos de estos fármacos se han asociado también a efectos adversos a nivel del sistema nervioso central, concretamente con alteraciones del sueño. El objetivo del trabajo fue analizar la influencia de bictegravir y dolutegravir en la calidad del sueño en personas que viven con VIH (PVIH). MÉTODOS: Se realizó un estudio observacional y transversal entre los meses de diciembre de 2020 y enero de 2021 en las PVIH de las consultas de atención farmacéutica del hospital. Se recogieron variables demográficas y de adherencia. La calidad del sueño se midió mediante el Cuestionario de Pittsburgh o PSQI. Las PVIH se clasificaron en 2 grupos: el grupo estudio, constituido por participantes con bictegravir o dolutegravir en su tratamiento, y el grupo control, integrado por el resto de PVIH. Se analizó la influencia de las variables recogidas sobre el resultado del PSQI mediante la prueba de chi cuadrado/odds ratio para variables categóricas y el de t de Student o U de Mann Whitney para variables continuas. RESULTADOS: Se incluyeron 119 PVIH, de las cuales un 64% en el grupo estudio y un 67% en el grupo control sufrían trastornos del sueño según el PSQI (p=0,788). Tampoco hubo diferencias estadísticamente significativas cuando se compararon los diferentes componentes del sueño entre los dos grupos. CONCLUSIONES: Un elevado porcentaje de PVIH, independientemente de si el TAR incluye bictegravir o dolutegravir, tienen problemas relacionados con la calidad del sueño. No se encuentra correlación entre la calidad del sueño y el tratamiento con bictegravir o dolutegravir comparado con el resto de tratamientos.(AU)

BACKGROUND: HIV Clinical Guidelines have positioned integrase inhibitors recently as first-line treatment. However, two of these drugs have also been associated with adverse side effects on the central nervous system, especially with sleep disturbances. The objective was to analyse the influence of bictegravir and dolutegravir on the sleep quality in HIV patients. METHODS: An observational, cross-sectional study was carried out between December 2020 and January 2021 in HIV patients attended in a pharmacy care clinic. Demographic and adherence variables were collected. Sleep quality was measured using the Pittsburgh questionnaire or PSQI. We classified patients into two groups: patients with bictegravir or dolutegravir in their treatment (study group) and the rest (control group). The influence of the variables collected on the PSQI result was analysed using the Chi-Square test for categorical variables and the student t-test or Mann-Whitney U test for continuous variables. RESULTS: One hundred and nineteen patients were included. 64% in the study group and 67% in the control group suffered from sleep disorders according to the PSQI questionnaire (p=0.788). Neither were statistical differences found when the different components of sleep were analysed between the two groups. CONCLUSIONS: A high percentage of patients, regardless of whether their treatment includes bictegravir or dolutegravir, have problems with their sleep quality. We didn’t find a correlation between sleep quality and treatment with bictegravir or dolutegravir compared to the other treatments.(AU)

Global strategy in the treatment of HIV infection in 2022

The treatment of HIV infection has become a cornerstone for the global control of the pandemic due to its benefits on individual health and for preventing the transmission of HIV. It should be started in all people with HIV infection and as quickly as possible. Ideally, it should be started on the same day of diagnosis or, failing that, within the first 7 days. Antiretroviral regimens with excellent efficacy, no significant toxicity, and convenient administration are currently available for initiation of antiretroviral treatment. They can incorporate two or three drugs and are always based on a second-generation integrase inhibitor. (AU)

Efectividad y seguridad de inhibidores de integrasa en la gestante con infección VIH en la Cohorte de embarazadas de la Comunidad de Madrid / Effectiveness and safety of integrase inhibitors in HIV-infected pregnant women followed up in the Madrid Cohort

INTRODUCCIÓN: El riesgo de transmisión vertical (TV) del VIH depende fundamentalmente de la edad gestacional de inicio del tratamiento antirretroviral y la carga viral materna al parto. Son crecientes las pautas con inhibidores de integrasa (INI) en embarazadas con situaciones de riesgo. Nuestro objetivo fue revisar la experiencia con INI en la Cohorte de Madrid de madres-niños. PACIENTES Y MÉTODOS: Estudio retrospectivo, multicéntrico, observacional, de gestantes con infección por VIH-1 expuestas a INI de 9 hospitales públicos durante 2000-2017. RESULTADOS: Hubo 67 gestantes (cohorte: 1.423) y 68 neonatos (el 17,6% prematuros, el 34,3% con profilaxis combinada). No hubo casos de TV. Veinte mujeres se diagnosticaron en la gestación actual. De 43 con tratamiento antirretroviral previo a gestación, el 65% recibía INI preconcepcional. El más empleado fue raltegravir (80,5%). Aumentó significativamente (p = 0,02) la proporción de madres con carga viral indetectable al parto. La tolerancia a INI fue adecuada. Hubo anomalías congénitas menores en el 11,7% de los niños. CONCLUSIONES: Los INI parecen seguros y eficaces como prevención de TV. Nuestros hallazgos refuerzan su utilidad como intensificación en gestantes que llegan al tercer trimestre con pauta no supresora

INTRODUCTION: The risk of HIV-1 mother-to-child transmission (MTCT) is associated mainly with gestational age at which antiretroviral therapy begins and the HIV-1 RNA plasma viral load at delivery. Regimens with integrase inhibitors (INI) are increasing in high-risk pregnant women. The objective was to review the experience with INI in a Madrid Cohort of mother-infant pairs. PATIENTS AND METHODS: Retrospective, multicentric, observational study, of HIV-infected pregnant women exposed to INI. Patients of 9 hospitals were included (2000-2017). RESULTS: Sixty-seven pregnant women exposed to INI (cohort: 1,423) and 68 children (17.6% premature babies, 34.3% with combined postexposure prophylaxis). There were no cases of MTCT. Of 24 women with no previous antiretroviral therapy, 20 were diagnosed in current pregnancy. Of 43 women with antiretroviral therapy before pregnancy, 65% received INI before conception. Raltegravir was the most used (80.5%). There was a statistically significant increase (p = 0,02) of mothers with undetectable viral load at delivery. INI were well tolerated. In 11.7% of exposed children minor congenital anomalies were detected. CONCLUSIONS: INI seem safe and effective in the prevention of MTCT. Our findings support their use as intensification regimens in pregnant women with high risk of MTCT

Uso de dolutegravir en infección aguda por VIH-1: primer caso reportado / Dolutegravir in acute HIV-1 infection: first reported case

No disponible

Resistance to HIV integrase strand transfer inhibitors in Argentina: first interim survey / Resistencia a inhibidores de la integrasa en Argentina: primera encuesta interina

OBJECTIVES: No data on resistance to HIV integrase strand transfer inhibitors (InSTIs) in Argentina are available as access to these drugs and to integrase genotypic resistance test is limited. We aimed to evaluate the clinical profile of patients who underwent an integrase genotypic resistance test, prevalence of InSTI resistance mutations and predicted efficacy of raltegravir, elvitegravir and dolutegravir in our country. PATIENTS AND METHODS: Retrospective multicentric pilot survey from January 2011 to November 2017 of InSTI-failing patients assisted at two private and one public healthcare institutions located in Buenos Aires city, Argentina. RESULTS: Sixty seven patients were included. Patients had a median of 5 (4-7) prior treatments. All patients had InSTI-containing regimens (median exposure of 22.5 months); 94% were under raltegravir therapy and 71.9% had InSTI-resistance mutations. Predominant major mutations were N155H (35.1%), Q148H/R (15.8%) and G140A/S (14%). Considering Stanford HIVdb program, extremely low and identical activity of raltegravir and elvitegravir was described while dolutegravir remained either partially or fully active in 97.7% of patients. CONCLUSIONS: Integrase resistance test was prescribed almost exclusively in heavily pretrated raltegravir-exposed patients. The three main mutational pathways were described, with a predominance of N155H. Despite almost null susceptibility and extensive cross resistance was shown among raltegravir and elvitegravir, dolutegravir remains active in the majority of patients

OBJETIVOS: No hay datos disponibles sobre resistencia a inhibidores de la integrasa (INIs) en Argentina, ya que el acceso a estas drogas y al estudio de resistencia genotípica es limitado. Nuestro objetivo fue evaluar el perfil clínico de los pacientes a los que se les indicó un estudio de resistencia genotípico de integrasa, la prevalencia de mutaciones de resistencia INIs y la predicción de eficacia para raltegravir, elvitegravir y dolutegravir en nuestro país. PACIENTES Y MÉTODOS: Encuesta piloto retrospectiva multicéntrica, enero de 2011 a noviembre de 2017, de pacientes con fallo virológico a INIs asistidos en dos instituciones de salud privadas y una pública en Buenos Aires, Argentina. RESULTADOS: Se incluyeron 67 pacientes, con una mediana de 5 (4-7) tratamientos previos. Todos tenían regímenes con INIs (exposición media de 22,5 meses); el 94% estaba recibiendo raltegravir y el 71,9% tenía mutaciones de resistencia a INIs. Las mutaciones primarias predominantes fueron N155H (35,1%), Q148H/R (15,8%) y G140A/S (14%). Considerando el programa de HIVdb de la Universidad de Stanford, se describió una actividad extremadamente baja e idéntica para raltegravir y elvitegravir, mientras que dolutegravir se mantuvo parcial o totalmente activo en el 97,7% de los pacientes. CONCLUSIONES: La prueba de resistencia a la integrasa se indicó casi exclusivamente en pacientes experimentados en tratamiento antirretroviral y expuestos a raltegravir. Se describieron las vías mutacionales principales, con predominio de N155H. Pese a la susceptibilidad casi nula y extensa resistencias cruzada entre raltegravir y elvitegravir, dolutegravir permaneció activo en la mayoría de los pacientes

Uso de recursos sanitarios y costes asociados al tratamiento antirretroviral de primera línea en España en la era de los inhibidores de la integrasa / Use of health resources and costs associated to first-line antiretroviral therapy in the era of integrase inhibitors

Introducción: El objetivo fue evaluar el uso de recursos sanitarios y costes asociados durante el primer año de tratamiento antirretroviral (TAR) con las pautas de primera línea prescritas más frecuentemente en los pacientes de la cohorte de la Red Española de Investigación en SIDA en la era de los inhibidores de la integrasa. Métodos: Utilizamos un modelo de evaluación de costes en el que el consumo de recursos sanitarios derivados de iniciar tratamiento con cada pauta se estimó utilizando el método Delphi de dos rondas, mediante cuestionario estructurado, en un panel de 35 expertos en VIH. El coste total incluía los costes de TAR, del manejo clínico y del manejo de efectos adversos (EA). Se aplicó la perspectiva del pagador (Sistema Nacional de Salud), considerando solo costes directos. Resultados: En el análisis por intención de tratar, el coste anual varió entre 8.501 Euros para TDF/FTC/EFV y 12.840 Euros para TDF/FTC+RAL. De media, el coste farmacológico supone el 87,6% del coste total, variando entre 83,8 % para TDF/FTC/EFV y 91,1% para TDF/FTC+RAL. El coste del manejo clínico supone el 11,5% del coste total (8,6% para TDF/FTC+RAL y 13,9% para ABC/3TC/DTG). Sólo el 0,9% del coste de la pauta se debe al manejo de EA, más elevados con TDF/FTC/EFV (2,6%) y TDF/FTC+DRV/r (1,1%). Conclusión: El coste para el sistema sanitario del primer año de TAR se debe, fundamentalmente, al precio de los fármacos. Las pautas con menor coste fueron TDF/FTC/EFV, TDF/FTC/RPV y ABC/3TC/DTG, siendo TDF/FTC/EVG/COBI y TDF/FTC+RAL las de coste superior

Introduction: We aimed to evaluate the usage of health resources and the associated costs during the first year of treatment with the most commonly used first-line antiretroviral regimens (ART) in the Cohort of the Spanish AIDS Research Network in the era of integrase inhibitors. Methods: We used a cost evaluation model in which the use of health resources derived from initiating a regimen was estimated using a two-round Delphi method with a structured questionnaire in a pannel of 35 HIV experts. The cost of initiating a regimen included the costs of ART, clinical management and management of adverse effects (AE). The payer perspective (National Health System) was applied. Thus, only direct costs were considered. Results: In an intention-to-treat analysis, the annual cost ranged from 8,501 Euros for TDF/FTC/EFV to 12,840 Euros for TDF / FTC + RAL. On average, the pharmacological cost accounts for 87.6% varying between 83.8% for TDF/FTC/EFV and 91.1% for TDF/FTC+RAL. The cost of clinical management accounts for 11.5% of the total cost, ranging from 8.6% for TDF/FTC+RAL and 13.9% for ABC / 3TC / DTG. Only 0.9% of the total cost is due to management of AE, higher with the use of TDF/FTC/EFV (2.6%) and TDF/FTC+DRV / r (1.1%). Conclusion: The cost for the health system of the first year of antiretroviral treatment is mainly driven by the price of drugs. The regimens with lowest total cost were TDF/FTC/EFV, TDF/FTC/RPV and ABC/3TC/DTG, and the ones with highest total cost were TDF/FTC/EVG/COBI and TDF/FTC+RAL

Mecanismo de acción, farmacología e interacciones de dolutegravir / Mechanisms of action, pharmacology and interactions of dolutegravir

Dolutegravir es un inhibidor de la integrasa de segunda generación, con un potencial y una semivida de unión en la integrasa muy superiores a los de raltegravir o elvitegravir, que le confieren unas características únicas en cuanto a barrera genética y actividad frente a virus con alguna mutación de resistencia en la integrasa. Las propiedades farmacocinéticas de dolutegravir permiten administrarlo 1 vez al día (50 mg), con o sin alimentos, manteniendo concentraciones muy superiores a las eficaces para virus sensibles. En presencia de mutaciones en la integrasa se recomienda administrar 50 mg/12 h. La difusión de dolutegravir al líquido cefalorraquídeo es buena y también se alcanzan concentraciones eficaces en tracto genital femenino y masculino. Dolutegravir es metabolizado por UGT1A1 y en menor grado por CYP3A4, sin que sea inductor ni inhibidor de los sistemas metabólicos habituales. Su potencial de interacciones es muy escaso y puede administrarse a las dosis habituales con la mayoría de fármacos. No es preciso ajustar la dosis de dolutegravir ni en pacientes con insuficiencia renal ni con insuficiencia hepática leve o moderada. Los únicos fármacos con los que se recomienda aumentar la dosis de dolutegravir (50 mg/12 h) son efavirenz, nevirapina, fosamprenavir/r, tipranavir/r, rifampicina, carbamazepina, fenitoína y fenobarbital. No se recomienda coadministrar dolutegravir con etravirina sin un inhibidor de la proteasa, ni con hipérico. Dolutegravir debe administrarse 2 h antes o 6 h después de antiácidos o productos con cationes polivalentes. Dolutegravir puede disminuir la secreción tubular renal de sustancias que se excretan vía OCT2, con un ligero incremento inicial de creatinina, sin que ello suponga toxicidad renal. También podría aumentar las concentraciones de metformina recomendándose vigilancia por si se requiere ajuste de dosis. En definitiva, dolutegravir tiene un excelente perfil farmacocinético y de interacciones con otros fármacos

Dolutegravir is a second-generation integrase strand transfer inhibitor (INSTI), whose potential and binding half-life in the integrase are far superior to those of raltegravir and elvitegravir, conferring it with unique characteristics in terms of its genetic barrier to resistance and activity against viruses with one or more mutations in the integrase. The pharmacokinetic properties of dolutegravir allow once-daily dosing (50 mg), with or without food, maintaining concentrations far above those effective against wild-type viruses. If integrase resistance mutations are present, the recommended dosing regimen is 50 mg/12 h. The distribution of dolutegravir in cerebrospinal fluid is good and effective concentrations are also reached in the male and female genital tracts. Dolutegravir is metabolized by UGT1A1 and, to a lesser extent, by CYP3A4, without being an inducer or inhibitor of the usual metabolic systems. It has a very low potential for drug interactions and can be administered in routine doses with most drugs. Dose adjustment is not required, even in patients with renal insufficiency or mild or moderate liver failure. Increasing the dose of dolutegravir (50 mg/12 h) is only recommended when administered with efavirenz, nevirapine, fosamprenavir/r, tipranavir/r, rifampicin, carbamazepine, phenytoin and phenobarbital. Coadministration of dolutegravir with etravirine is not recommended without a protease inhibitor or with Hypericum perforatum. Dolutegravir should be administered 2 h before or 6 h after antacids or products with polyvalent cations. Dolutegravir can reduce renal tubule secretion of substances excreted via OCT2, with a slight initial increase in creatinine, with no risk of renal toxicity. The drug can also increase metformin concentrations and consequently monitoring is recommended in case dose adjustment is required. In summary, dolutegravir has excellent pharmacokinetic and drug interaction profiles

Perfil de seguridad de dolutegravir / Safety profile of dolutegravir

Los inhibidores de la integrasa del virus de la inmunodeficiencia humana son la familia de fármacos antirretrovirales de incorporación más reciente al arsenal terapéutico frente a la infección por virus de la inmunodeficiencia humana. Los miembros de dicha familia que no precisan potenciación farmacológica se caracterizan por un muy buen perfil de seguridad. El último miembro de dicha familia en recibir aprobación de uso ha sido dolutegravir. En los ensayos clínicos, dolutegravir ha demostrado poseer un excelente perfil de tolerabilidad, tanto en pacientes sin experiencia previa a antirretrovirales como en pacientes previamente tratados. Las tasas de interrupción del fármaco por efectos adversos fueron del 2 y el 3%, respectivamente. Los efectos adversos más frecuentes fueron náuseas, cefalea, diarrea y alteraciones del sueño. Se ha descrito reacción de hipersensibilidad grave en un único paciente. En pacientes coinfectados por virus hepatotropos, el perfil de seguridad es similar al de los pacientes no coinfectados. El perfil lipídico de dolutegravir es similar al de raltegravir y superior a los de Atripla® y darunavir/ritonavir. Dolutegravir induce un aumento precoz, predictible y no progresivo de la creatinina sérica de en torno al 10% de los valores basales en pacientes naïve y del 14% en pretratados. Dicho incremento es debido a la inhibición de la secreción tubular de creatinina a través del receptor OCT2 y no traduce un decremento real del filtrado glomerular estimado con algoritmos que incluyen la creatinina sérica. El efecto de dolutegravir en combinación con Kivexa® sobre los biomarcadores de sobre los biomarcadores de remodelado óseo es menor que el de Atripla®. Dolutegravir tiene un excelente perfil de tolerabilidad sin evidencia actual de efectos adversos a largo plazo. Su uso se acompaña de incremento precoz y no progresivo de la creatinina sérica debido a inhibición del receptor OCT2. En combinación con abacavir/lamivudina tiene un menor impacto que tenofovir/emtricitabina/efavirenz sobre los marcadores de remodelado óseo

Integrase inhibitors are the latest drug family to be added to the therapeutic arsenal against human immunodeficiency virus infection. Drugs in this family that do not require pharmacological boosting are characterized by a very good safety profile. The latest integrase inhibitor to be approved for use is dolutegravir. In clinical trials, dolutegravir has shown an excellent tolerability profile, both in antiretroviral-naïve and previously treated patients. Discontinuation rates due to adverse effects were 2% and 3%, respectively. The most frequent adverse effects were nausea, headache, diarrhea and sleep disturbance. A severe hypersensitivity reaction has been reported in only one patient. In patients coinfected with hepatropic viruses, the safety profile is similar to that in patients without coinfection. The lipid profile of dolutegravir is similar to that of raltegravir and superior to those of Atripla® and darunavir/ritonavir. Dolutegravir induces an early, predictable and non-progressive increase in serum creatinine of around 10% of baseline values in treatment-naïve patients and of 14% in treatment-experienced patients. This increase is due to inhibition of tubular creatinine secretion through the OCT2 receptor and does not lead to a real decrease in estimated glomerular filtration rate with algorithms that include serum creatinine. The effect of the combination of dolutegravir plus Kivexa® on biomarkers of bone remodeling is lower than that of Atripla®. Dolutegravir has an excellent tolerability profile with no current evidence of long-term adverse effects. Its use is accompanied by an early and non-progressive increase in serum creatinine due to OCT2 receptor inhibition. In combination with abacavir/lamivudine, dolutegravir has a lower impact than enofovir/emtricitabine/efavirenz on bone remodelling markers

Eficacia de dolutegravir en pacientes naïve. Estudios SPRING-1, SPRING-2, SINGLE y FLAMINGO / Efficacy of dolutegravir in treatment-naïve patients. The SPRING-1, SPRING-2, SINGLE and FLAMINGO trials

La eficacia de dolutegravir (DTG) en pacientes sin tratamiento previo (naïve) se ha analizado en los estudios SPRING 1 y 2, SINGLE y FLAMINGO, en los cuales dolutegravir se ha comparado frente a los terceros fármacos que actualmente figuran como de elección en las principales guías terapéuticas, en pacientes naïve: efavirenz, raltegravir y darunavir/ritonavir, y en dichos estudios se ha comprobado la superioridad (SINGLE y FLAMINGO) o la no inferioridad (SPRING-2) de dolutegravir. Más de 2.000 pacientes han sido incluidos en estos 4 estudios, lo que da valor a sus resultados y refuerza la imagen de dolutegravir como fármaco de elección en pacientes naïve, acompañado tanto de abacavir/lamivudina (Kivexa®) como de tenofovir/emtricitabina (Truvada®)

The efficacy of dolutegravir (DTG) in treatment-naïve patients has been analyzed in the SPRING 1 and 2, SINGLE and FLAMINGO trials, which compared dolutegravir with the agents currently recommended as the drugs of choice in clinical practice guidelines in treatment-naïve patients: efavirenz, raltegravir and darunavir/ritonavir. These trials confirmed the superiority (SINGLE and FLAMINGO) or the non-inferiority (SPRING-2) of dolutegravir. More than 2,000 patients were included in these 4 studies, lending value to their results and reinforcing the view of dolutegravir as the drug of choice in treatment-naïve patients, accompanied either by abacavir/lamivudine (Kivexa®) or tenofovir/emtricitabine (Truvada®)

Perfil de resistencias y barrera genética de dolutegravir / Resistance profile and genetic barrier of dolutegravir

Dolutegravir tiene un perfil de resistencias significativamente distinto al de anteriores inhibidores de la integrasa. Es activo in vitro frente a VIH-1 (virus de la inmunodeficiencia humana-1) portador de cualquier mutación aislada de resistencia en la integrasa seleccionada en fracasos a raltegravir o elvitegravir (Y143C/H/, N155H, Q148H/K/R, E92G/Q, T66A/I/K, T97A, E138A/K, G140A/S). Su actividad se ve comprometida en presencia de Q148X asociada a otras mutaciones, especialmente a > 1 mutación. Posee unas propiedades farmacocinéticas/farmacodinámicas (vida media plasmática 15,3 h, cociente inhibitorio de 19, vida media disociativa del complejo integrasa-ADN 71 h) que favorecen una elevada barrera genética frente al desarrollo de resistencia. Es extremadamente difícil seleccionar resistencia de VIH-1 in vitro frente a dolutegravir. Las mutaciones finalmente seleccionadas (R263K, H51Y y E138K) no consiguen conferir suficiente resistencia al fármaco e inducen un defecto replicativo tan severo que afecta a diversos procesos de la replicación viral que, sorprendentemente, el virus no consigue contrarrestar. Ningún sujeto naïve (0/1.118) tratado con dolutegravir (+ tenofovir/emtricitabina o abacavir/lamivudina) ha seleccionado resistencia en la integrasa ni frente al backbone. Asimismo, en sujetos con fracaso virológico previo y naïve a inhibidores de la integrasa, ninguno seleccionó resistencia fenotípica a dolutegravir. Solo 4/354 sujetos seleccionaron alguna mutación en la integrasa, y las tasas de selección de mutaciones en la integrasa o frente al backbone fueron significativamente menores que con raltegravir. Finalmente, en sujetos multitratados con multirresistencia y resistencia a inhibidores de la integrasa se confirmó la elevada eficacia de dolutegravir (50 mg 2 veces al día), sea cual sea el patrón de mutaciones seleccionado previamente, siempre que no incluya Q148X asociada a otras mutaciones

The resistance profile of dolutegravir differs significantly from those of earlier integrase inhibitors (INI). Dolutegravir displays in vitro activity against mutant HIV-1 harboring any isolated resistance mutations selected during failures to raltegravir or elvitegravir (Y143C/H/, N155H, Q148H/K/R, E92G/Q, T66A/I/K, T97A, E138A/K, G140A/S). Its activity is only compromised by Q148X mutations combined with other mutations, particularly > 1 mutation. The drug has pharmacokinetic/pharmacodynamic properties (plasmatic t1/2 15.3 h, inhibitory quotient 19, dissociative t1/2 from the IN-DNA complex 71 h) that favor a high genetic barrier to resistance. In vitro the selection of HIV-1 resistance to dolutegravir is extremely difficult to achieve. The mutations eventually selected (R263K, H51Y and E138K) do not confer significant resistance, and induce a fitness cost that prevents HIV-1 from evading drug pressure. Suprisingly, HIV-1 is not able to compensate, leading the virus to a previously unnoticed evolutionary pathway with very low chances of developing resistance to INI or the backbone. No treatment-naïve patients starting dolutegravir therapy (+TDF/FTC o ABC/3TC) have selected resistance in IN or against the backbone. No INI- naïve patients with prior virologic failure selected phenotypic dolutegravir resistance. Only 4 out of 354 patients selected resistance mutations in IN, and rates of selection of mutations in IN or against the backbone were significantly lower than with raltegravir. In multitreated patients with widespread resistance including IN resistance, the high efficacy of dolutegravir was confirmed, irrespective of the previous pattern of IN mutations, provided that Q148X associated with other mutations was absent

Eficacia de dolutegravir en pacientes experimentados: estudios SAILING y VIKING / Efficacy of dolutegravir in treatment-experienced patients: the SAILING and VIKING trials

Dolutegravir es un inhibidor de la integrasa del VIH con una elevada barrera genética y activo frente a cepas resistentes a raltegravir y/o elvitegravir. El desarrollo clínico de dolutegravir para el tratamiento de rescate de la infección por VIH se basa en 3 ensayos clínicos. El estudio SAILING, en el que dolutegravir (50 mg 1 vez al día) en combinación con otros 2 antirretrovirales fue bien tolerado y mostró una eficacia superior a raltegravir (400 mg 2 veces al día) en el tratamiento de pacientes con fracaso virológico nunca expuestos a inhibidores de la integrasa, infectados por cepas de VIH con mutaciones de resistencia al menos a 2 clases de antirretrovirales. Los estudios VIKING fueron diseñados para evaluar la eficacia de dolutegravir para el tratamiento de rescate de pacientes pretratados infectados por cepas de VIH con mutaciones de resistencia a raltegravir y/o elvitegravir. El VIKING-1-2 fue un estudio de fase IIb de búsqueda de dosis y el VIKING-3 un estudio de fase III en el que dolutegravir (50 mg 2 veces al día), que formaba parte de una pauta optimizada, resultó eficaz y seguro para el tratamiento de este grupo de pacientes de muy difícil tratamiento. Dolutegravir es el inhibidor de la integrasa de elección para el tratamiento de rescate de la infección por VIH multirresistente, tanto en pacientes nunca expuestos a inhibidores de la integrasa como en los tratados previamente con raltegravir o elvitegravir

Dolutegravir is an HIV integrase inhibitor with a high genetic barrier to resistance and is active against raltegravir- and/or elvitegravir-resistant strains. The clinical development of dolutegravir for HIV infection rescue therapy is based on 3 clinical trials. In the SAILING trial, dolutegravir (5 mg once daily) in combination with 2 other antiretroviral agents was well tolerated and showed greater virological effect than raltegravir (400 mg twice daily) in the treatment of integrase inhibitor-naïve adults with virological failure infected with HIV strains with at least two-class drug resistance. The VIKING studies were designed to evaluate the efficacy of dolutegravir as rescue therapy in treatment-experienced patients infected with HIV strains with resistance mutations to raltegravir and/or elvitegravir. VIKING-1-2 was a dose-ranging phase IIb trial. VIKING-3 was a phase III trial in which dolutegravir (50 mg twice daily) formed part of an optimized regimen and proved safe and effective in this difficult-to-treat group of patients. Dolutegravir is the integrase inhibitor of choice for rescue therapy in multiresistant HIV infection, both in integrase inhibitor-naïve patients and in those previously treated with raltegravir or elvitegravir

Posicionamiento de dolutegravir en el tratamiento de la infección por el VIH / Position of dolutegravir in the treatment of HIV infection

El tratamiento inicial con dolutegravir ofrece una eficacia superior a los tratamientos con efavirenz, darunavir/ritonavir e incluso con raltegravir en pacientes con carga viral alta. De forma similar a los inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir, es muy probable que dolutegravir tenga una alta barrera genética para la resistencia y no se requiere un test genotípico previo en pacientes nunca expuestos a inhibidores de la integrasa. Es bien tolerado y se asocia a pocas discontinuaciones de tratamiento. Se toma como un solo comprimido diario, de pequeño tamaño, y pronto estará disponible como una combinación a dosis fija que además del dolutegravir contendrá abacavir y lamivudina. Tiene pocas interacciones con fármacos de uso frecuente. No requiere potenciador y no tiene restricciones dietéticas ni horarias. Todas estas características le proporcionan un perfil único y le acercan al fármaco ideal para la mayoría de los pacientes infectados por el VIH

Initial treatment with dolutegravir offers higher efficacy than treatment with efavirenz, darunavir/ritonavir and even with raltegravir in patients with a high viral load. Like ritonavir-boosted protease inhibitors, dolutegravir will probably have a high genetic barrier to resistance and prior genetic testing will not be required in integrase inhibitor-naïve patients. The drug is well tolerated and associated with few treatment discontinuations. It can be administered once daily and the tablet size is small. A fixed-dose combination tablet containing dolutegravir, abacavir and lamivudine will soon be available. Dolutegravir has few interactions with commonly-used drugs. It does not require pharmacological boosting and has no food or time of day restrictions. Because of these characteristics, dolutegravir has a unique profile and is the ideal drug for most HIV-infected patients

Lopinavir/ritonavir en nuevas estrategias de tratamiento antirretroviral de inicio / Lopinavir/ritonavir in new initial antiretroviral treatment strategies

La combinación de 2 inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN) con 1 inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósidos (ITINAN) o con un inhibidor de la proteasa (IP) ha sido el tratamiento antirretroviral (TAR) de elección por más de 17 años, según la evidencia derivada de estudios aleatorizados controlados y de datos epidemiológicos. Entre los temas sin resolver se destacan la toxicidad causada por los ITIAN, particularmente los análogos timidínicos, y la posibilidad de resistencia cruzada que puede afectar a tratamientos subsiguientes. Con la aparición de nuevos fármacos antirretrovirales, de mayor comodidad posológica y menor toxicidad, se han comenzado a evaluar estrategias innovadoras como la biterapia para el TAR de inicio en pacientes vírgenes de tratamiento ARV, con el objetivo de prevenir la toxicidad a largo plazo y favorecer la adherencia al tratamiento. Si bien hay resultados alentadores, algunas combinaciones no han mostrado resultados satisfactorios. Las estrategias con resultados favorables hasta la fecha se observaron con regímenes basados en lopinavir/ritonavir (LPV/r) 2 veces al día, los estudios PROGRESS (LPV/r + raltegravir) y GARDEL (LPV/r + lamivudina) y con la combinación de darunavir y raltegravir (estudio NEAT 001), aunque en este último estudio se observó una mayor tendencia (estadísticamente no significativa) de fallo virológico en la rama dual. Los mismos fundamentan el uso de regímenes ahorradores de ITIAN con 2-3 agentes totalmente activos para los pacientes VIH+ vírgenes de TAR de gran actividad. Estudios recientes aportaron evidencias para el uso de regímenes ahorradores de ITIAN en pacientes infectados por VIH con fracaso a su primer TAR basado en ITINAN. Esta revisión se limitará a las estrategias innovadoras basadas en LPV/r en TAR de inicio (AU)

According to evidence from randomized controlled trials and epidemiological data, the antiretroviral treatment (ART) of choice has consisted of the combination of 2 nucleoside analog reverse-transcriptase inhibitors (NRTI) plus 1 non-nucleoside analog reverse-transcriptase inhibitor (NNRTI) or a protease inhibitor (PI) for more than 17 years. There are several unresolved issues, notably the toxocity associated with NRTI, especially thymidine analogs, and the possibility of cross resistance, which may affect subsequent treatment. The development of new antiretroviral drugs with simpler dosing regimens and lower toxicity has led to evaluation of innovative strategies such as dual therapy for initial ART in treatment-naive, with the aim of preventing long-term toxicity and increasing treatment adherence. Despite encouraging results, some combinations have proven unsatisfactory. The strategies with favorable results to date consist of twice-daily lopinavir/ritonavir (LPV/r)-based regimens, those in the PROGRESS (LPV/r + raltegravir) and GARDEL (LPV/r + lamivudine) trials, and the combination of darunavir and raltegravir (NEAT 001 trial), although the latter observed a higher tendency (statistically nonsignificant) to virological failure in the dual combination arm. These trials were based on the use of NRTI-sparing regimens consisting of 2-3 fully- active agents for highly-active ART in treatment-naïve HIV-positive patients. Recent studies provide evidence supporting the use of NRTI-sparing regimens in HIV-infected patients with failure to an initial NNRTI-based ART regimen. The present review will discuss only LPV/rbased innovative strategies in initial ART regimens (AU)

Lopinavir/ritonavir en nuevas estrategias de simplificación del tratamiento antirretroviral / Lopinavir/ritonavir in new simplification strategies in antiretroviral therapy

El interés por la simplificación surge de la necesidad de prescindir de los análogos de nucleósidos, por su toxicidad a largo plazo. Desde hace más de 10 años, en que surgieron los primeros estudios para analizar la seguridad y eficacia de esta estrategia con lopinavir/ritonavir, sigue despertando interés científico, clínico y económico. En el presente no hay un consenso en las recomendaciones; la interpretación de los resultados es discordante, y mientras algunos enfatizan el mayor riesgo de pérdida de la supresión viral, otros destacan que el posible repunte virológico con esta estrategia no se asocia con una pérdida de opciones terapéuticas ni emergencia de resistencias al inhibidor de proteasa potenciado con ritonavir. Este panorama determina las recomendaciones que se pueden hacer en la práctica clínica; casi todos los grupos están de acuerdo en que deben seleccionarse los pacientes candidatos a una simplificación con menos fármacos (AU)

Interest in simplification arises from the need to dispense with nucleoside analogs due to their long-term toxicity. Since the first trials analyzing the safety and effectiveness of the strategy with lopinavir/ritonavir (LPV/r) emerged more than 10 years ago, simplification continues to arouse scientific, clinical and economic interest. At present, there is no consensus on recommendations; interpretations of results are discordant: while some emphasize the greater risk of loss of virologic control, others indicate that the possible virological rebound with this strategy is unrelated to a loss of therapeutic options or to the emergence of resistance to ritonavir-boosted protease inhibitors. This scenario governs the recommendations that can be made in clinical practice; almost all groups agree that candidates should be selected for a simplification strategy with fewer drugs (AU)

Lopinavir/ritonavir en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana en situaciones especiales / Lopinavir/ritonavir in patients with human immunodeficiency virus infection in special situations

El lopinavir potenciado con ritonavir (LPV/r) es un inhibidor de la proteasa indicado en el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), tanto en el paciente normal como en determinadas situaciones. En pacientes con insuficiencia renal, LPV/r no requiere ajuste de dosis ya que se metaboliza por vía hepática. En estudios de cohortes se ha demostrado que la incidencia de afectación renal en grado variable y/o cristaluria, que se relaciona con el tratamiento antirretroviral combinado y fundamentalmente con tenofovir y algunos inhibidores de la proteasa, no aparece o su incidencia es mucho menor en el caso de LPV/r. De igual modo, en las alteraciones neurocognitivas descritas en una alta proporción de pacientes infectados por el VIH y relacionadas con replicación viral o actividad inflamatoria en el espacio subaracnoideo, LPV/r es una de las opciones terapéuticas indicadas. Se ha publicado un score que puntúa los fármacos antirretrovirales según la concentración que alcanzan en el líquido cefalorraquídeo (LCR). LPV/r alcanza valores en LCR superiores a la IC50 del virus y tiene una buena puntuación (score 3) entre los fármacos en uso actual. La comorbilidad más importante es la hepatitis crónica, tanto por su frecuencia como porque la biotransformación del LPV/r ocurre en el hígado. En estas circunstancias cabe valorar cómo influye el deterioro de la función hepática en los valores de fármaco en sangre y cómo estos valores pueden ser causa de toxicidad hepática. No se ha establecido modificación de dosis en caso de insuficiencia hepática y la toxicidad hepática causada por LPV/r solamente se ha descrito con cierta frecuencia en caso de aumento basal de transaminasas o de hepatitis C crónica, aunque en la mayoría de los casos se considera hepatotoxicidad leve (AU)

Ritonavir-boosted lopinavir (LPV/r) is a protease inhibitor used for the treatment of human immunodeficiency virus (HIV) infection in both normal patients and in certain situations. In patients with renal failure, LPV/r does not require dosage adjustment because it is metabolized in the liver. Cohort studies have shown that the incidence of varying degrees of renal disease and/or crystalluria related to combination antiretroviral therapy with tenofovir and some protease inhibitors (PI) does not appear with LPV/r or that the incidence is much lower with this combination. Neurocognitive impairments are described in a high proportion of patients with HIV infection and viral replication or related inflammatory activity in the subarachnoid space. In these patients, LPV/r is one of the therapeutic options. A score has been published that rates antiretroviral drugs according to the concentration attained in the cerebrospinal fluid (CSF). LPV/r levels reached in CSF exceed the IC50 of wild-type HIV and has a valuable score (score 3) of the drugs currently used. The most important comorbid condition is chronic hepatitis, due to its frequency and because the biotransformation of LPV/r occurs in the liver. In these circumstances, it is important to evaluate the influence of liver failure on blood drug levels and how these values may cause liver toxicity. LPV/r dose modification has not been established in the presence of liver failure. LPV/r-induced liver toxicity has only been reported with a certain frequency when liver enzymes were elevated at baseline or in patients with chronic hepatitis C, although most cases of liver toxicity were mild (AU)

Lopinavir/ritonavir en mujeres infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana / Lopinavir/ritonavir in human immunodeficiency virus-infected women

Existen claras diferencias biológicas entre varones y mujeres determinadas por razón de sexo; las enfermedades que inciden de manera diferenciada en varones y mujeres se estudian por separado. Sin embargo hay enfermedades que afectan a ambos sexos, pero cuya incidencia o evolución es marcadamente diferente. En la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, las potenciales diferencias en cuanto a los efectos del tratamiento antirretroviral no están bien estudiadas y hay pocos estudios diseñados con este fin; además, las mujeres, en general, están poco representadas en los ensayos clínicos de fármacos antirretrovirales (AU)

There are clear sex-related biological differences between men and women. Diseases that affect the two sexes differently are studied separately. However, some diseases affect both men and women, but their incidence or outcome are clearly different. In human immunodeficiency virus infection, the potential differences in the effects of antiretroviral therapy are poorly characterized and few studies have been designed to elucidate these differences. Moreover, women are usually poorly represented in clinical trials of antiretroviral drugs (AU)

Desafíos de lopinavir/ritonavir en la cronicidad de la infección por virus de la inmunodeficiencia humana / Challenges of lopinavir/ritonavir in the chronicity of human immunodeficiency virus infection

El tratamiento antirretroviral combinado (TAR) ha logrado un aumento de la supervivencia de los pacientes, cuya expectativa de vida se perfila actualmente cercana a la de la población general de los países occidentales. Sin embargo, el TAR no es capaz de restaurar completamente la salud, dado que persiste un estado de inmunoactivación crónica. La infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se ha convertido en una enfermedad crónica y próximamente el 50% de los pacientes tendrá más de 50 años. En la actualidad existe un debate sobre la posibilidad de un envejecimiento acelerado en la población VIH. Se observa un solapamiento entre el estado de inflamación crónica, las comorbilidades propias de la edad y de los hábitos de vida y la toxicidad a largo plazo del TAR. La toxicidad del TAR puede potenciar las comorbilidades, sobre todo cardiovasculares y renales, y la propia toxicidad, sobre todo, de los análogos timidínicos puede también contribuir al estado inflamatorio y al envejecimiento. Se dispone de evidencia con pautas de simplificación con monoterapia con inhibidores de la proteasa potenciados, por toxicidad presente o potencial. En la actualidad, por la misma causa, se están explorando pautas de biterapia con lopinavir/ritonavir (LPV/r) con distintos antirretrovirales, y los estudios de mayor tamaño muestral son con raltegravir y con lamivudina. El estudio GARDEL ha demostrado que una biterapia con LPV/r con un fármaco genérico como lamivudina es no-inferior a una triple terapia en pacientes sin tratamiento previo. Esta es la respuesta al desafío para LPV/r en la fase de enfermedad crónica y con una disminución del coste económico (AU)

Combination antiretroviral therapy (ART) has increased patient survival, which is currently similar to that of the general population in western countries. However, ART is unable to completely restore normal health, given the persistence of chronic immune activation. Human immunodeficiency virus (HIV) infection has become a chronic disease and 50% of patients will soon be older than 50 years. Currently, there is a debate on the possibility of accelerated aging in the HIV-infected population. An overlap has been observed between chronic inflammation, age-related comorbidities, lifestyle, and the long-term toxicity of ART. ARTrelated toxicity can encourage the development of comorbidities, especially cardiovascular and renal complications, while toxicity-especially that of thymidine analogs-can also contribute to inflammation and aging. Evidence is available on simplification strategies with boosted protease inhibitor monotherapy aiming to avoid or reduce potential or demonstrated toxicity. Currently, studies are underway of dual therapy strategies with lopinavir/ritonavir (LPV/r) with distinct antiretroviral agents. The studies with the largest samples are those with raltegravir and lamivudine. The GARDEL trial has demonstrated that dual therapy with LPV/r plus a generic drug such as lamivudine is non-inferior to triple therapy in treatment-naïve patients. All of the above indicates the response to the challenge posed to LPV/r by the chronic phase of the disease and by the need to reduce costs (AU)

Posicionamiento de lopinavir/ritonavir en los esquemas de la terapia antirretroviral / Positioning of lopinavir/ritonavir in antiretroviral treatment schemes

El uso de lopinavir/ritonavir (LPV/r) para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) fue aprobado por la EMEA en marzo de 2001. LPV/r es el inhibidor de la proteasa del que se ha realizado un mayor número de ensayos clínicos. Toda la evidencia generada en los últimos 15 años permite que, a pesar del tiempo transcurrido desde su aprobación, LPV/r siga posicionado como un fármaco antirretroviral con excelentes perspectivas. En primer lugar, LPV/r más 2 análogos de nucleósidos/nucleótidos se sigue considerando una buena opción para el tratamiento antirretroviral (TAR) de inicio. Además se ha evaluado ampliamente la eficacia y seguridad de nuevas estrategias de TAR de inicio basadas en el uso de LPV/r en biterapia. Los resultados obtenidos sugieren que LPV/r más lamivudina (3TC) o raltegravir pueden ser tan eficaces en TAR de inicio como la triple terapia estándar y justifica su consideración como regímenes alternativos en este escenario. En tercer lugar, LPV/r es el fármaco pionero y el que cuenta con un mayor número de evidencias procedentes de ensayos clínicos en el escenario de simplificación a monoterapia (LPV/r) o biterapia (LPV/r + 3TC). Por último, LPV/r es un fármaco de gran utilidad en situaciones especiales, con bajo riesgo de hepatotoxicidad en pacientes con hepatopatía crónica, recomendado como de uso preferente para el tratamiento de pacientes con infección por VIH-2, y seguro y eficaz para prevenir la transmisión del VIH durante el embarazo (AU)

Lopinavir/ritonavir (LPV/r) was approved for use in the treatment of human immunodeficiency virus (HIV) infection in 2001 and is the protease inhibitor that has been most widely studied in clinical trials. Despite the time interval since its approval, all the evidence accumulated in the last 14 years indicates that LPV/r continues to occupy an important position among antiretroviral drugs. Firstly, LPV/r plus 2 nucleoside/ nucleotide analogs is still considered a good option for initial antiretroviral therapy (ART). Secondly, numerous studies have evaluated the efficacy and safety of new initial ART strategies based on LPV/r in dual therapy. The results obtained suggest that LPV/r plus lamivudine (3TC) or raltegravir can be as effective in initial ART as standard triple therapy and justify their consideration as alternative regimens in this scenario. Thirdly, LPV/r is a pioneer drug, as well as being the agent with the largest amount of evidence from clinical trials on simplification to monotherapy (LPV/r) or dual therapy (LPV/r + 3TC). Lastly, LPV/r is highly useful is special situations. It has a low risk of liver toxicity in patients with chronic liver disease, its use is preferred in the treatment of patients with HIV-2, and it is safe and effective in preventing vertical HIV transmission (AU)

Uso de raltegravir en embarazadas infectadas por VIH-1: experiencia en diferentes escenarios clínicos / Use of raltegravir in pregnant HIV-1 infected women: Experience in different clinical scenarios

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