A novel nomogram integrated with PDL1 and CEA to predict the prognosis of patients with gastric cancer

Introduction This study aimed to develop a prognostic nomogram for patients with gastric cancer (GC) based on the levels of programmed death 1 ligand 1 (PDL1) and carcinoembryonic antigen (CEA). Methods The nomogram was developed using data from a primary cohort of 247 patients who had been clinicopathologically diagnosed with GC, as well as a validation cohort of 63 patients. Furthermore, the nomogram divided the patients into three different risk groups for overall survival (OS)—the low-risk, middle-risk, and high-risk groups. Univariate and multivariate Cox hazard analyses were used to determine all of the factors included in the model. Decision curve analysis and receiver operating characteristic (ROC) curves were used to assess the accuracy of the nomogram. Results The Kaplan–Meier survival analysis revealed that metastasis stage, clinical stage, and CEA and PDL1 levels were predictors for progress-free survival (PFS) and OS of patients with GC. Metastasis stage, clinical stage, and CEA and PDL1 levels were found to be independent risk factors for the PFS and OS of patients with GC in a multivariate analysis, and the nomogram was based on these factors. The concordance index of the nomogram was 0.763 [95% confidence interval (CI) 0.740–0.787]. The area under the concentration–time curve of the nomogram model was 0.81 (95% CI 0.780–0.900). According to the decision curve analysis and ROC curves, the nomogram model had a higher overall net efficiency in forecasting OS than clinical stage, CEA and PDL1 levels. Conclusion In conclusion, we proposed a novel nomogram that integrated PDL1 and CEA, and the proposed nomogram provided more accurate and useful prognostic predictions for patients with GC (AU)

Expression and potential role of CCL4 in CD8+T cells in NSCLC

Purpose Under the continuous stimulation of tumor antigen in the tumor microenvironment, CD8+T cells will enter a state of functional defect or failure, which cannot effectively prevent the progression of lung cancer. Therefore, finding potential targets for immunotherapy in lung cancer has broad prospects. Methods In the early stage of this study, the genes related to immune infiltration in lung cancer were found through the analysis on multiple datasets (GSE116959, GSE139032 and GSE111894). Characteristics of candidate genes were identified from transcriptome, methylation, single cell sequencing and other dimensions, respectively. Moreover, the correlation between candidate genes and immunotherapy-related genes and mutated genes of lung cancer was further identified. Finally, the expression of the candidate genes was detected with an online immunohistochemistry database. Results According to the above research, it was found that CCL4 (chemokine (C–C motif) ligand 4) was abnormally highly expressed in samples from patients with NSCLC and had certain methylation characteristics. In addition, CCL4 was also closely associated with infiltration of immune cells, such as B cells and CD8+T cells. Interestingly, the aberrant expression of CCL4 affected the survival of CD8+T cells. Single cell sequencing results also showed that CCL4 was highly expressed in CD8+T cells and was involved in biological functions such as generation cycle. Finally, CCL4 expression was positively associated with PD-1 and PD-L1, and also with mutant genes, such as EGFR, ALK and ROS1, associated with the treatment for lung cancer. Conclusion CCL4 may be a potential target for immunotherapy in patients with NSCLC (AU)

Optimización de la estrategia de unión en el diseño de compuestos multidiana prometedores para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer / Improved linkage design for the discovery of multitarget ligands as powerful drugs for Alzheimer's disease

Los fármacos multidiana son entidades moleculares diseñadas para presentar más de una actividad biológica. Debido a esta propiedad, estos compuestos son considerados herramientas privilegiadas para el tratamiento de enfermedades complejas como las infecciones bacterianas, el cáncer o las enfermedades neurodegenerativas. Las estrategias de diseño para crear fármacos multidiana han sido típicamente unión, fusión e incorporación. En este trabajo presentamos la creación de compuestos multidiana combinando fragmentos activos de tal manera que puedan inhibir una tercera diana adicional una vez unidos, con el objetivo de crear fármacos prometedores para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Este tipo de fármacos multidiana resultan muy apropiados para el tratamiento de estas patologías multifactoriales, de las que a día de hoy se desconoce su etiología y que carecen de tratamientos efectivos. Para conseguir este objetivo hemos combinado fragmentos de moléculas que inhiben quinasas involucradas en los mecanismos patomoleculares principales de la enfermedad de Alzheimer como la agregación de tau, la neuroinflamación y la disminución de la neurogénesis. Además se ha buscado una tercera actividad en la enzima BACE1, responsable patología del β-amiloide en la enfermedad de Alzheimer. Finalmente, y tras los resultados prometedores obtenidos con los fármacos multidiana, hemos comenzado a implementar la técnica de química click in situ para optimizar la selección de inhibidores utilizando la enzima BACE1 como molde de reacción

Multitarget drugs are molecular entities that are designed to present more than one biological activity. They are arising as powerful tools to tackle complex diseases including bacterial resistances, cancer or neurodegenerative diseases. Typically, the rational strategies to design multitarget drugs are linkage, fusion and incorporation or merge. Here we present the creation of a multitarget drug combining active fragments in a way that could inhibit an additional third target with the objective to create powerful modulating agents for neurodegenerative diseases. Multitarget compounds are ideally suited for the treatment of these pathologies due to their unknown etiology, multifactorial pathology and lack of efficient treatments. To achieve this aim we have combined fragments that inhibit kinases involved in the main pathomolecular pathways of Alzheimer’s disease such as tau aggregation, neuroinflammation and decreased neurogenesis, looking for a third action in BACE1, responsible of β-amyloid production. Finally, and after the successful results obtained using this methodology, we have started to implement the in situ click chemistry technique to better select the multitarget compounds using BACE1 as a templat

Melatonin attenuated adipogenesis through reduction of the CCAAT/enhancer binding protein beta by regulating the glycogen synthase 3 beta in human mesenchymal stem cells

Adipogenic differentiation is characterized by an increase in two major transcription factors: peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) and the CCAAT/enhancer binding protein alpha (C/EBPα). These two signals are influenced by C/EBPβ and C/EBPδ and cross-regulate each other’s expression during the initial stages of adipogenesis. Melatonin has been known to act as not only a direct scavenger of free radicals but also an inhibitor of glycogen synthase kinase 3β (GSK-3β). Here, we report that melatonin inhibits the adipogenic differentiation of human mesenchymal stem cells (hMSCs) which is due to the regulations of C/EBPβ in the early stage of adipogenic differentiation. Melatonin reduced the lipid accumulation, adiponectin, and lipoprotein lipase (LPL) during the adipogenic differentiation of hMSCs. Since C/EBPβ has been associated with the activation of PPARγ and the consensus site of ERK/GSK-3β, PPARγ and β-catenin were detected by immunofluorescence staining after pretreatment of melatonin. Melatonin blocked the activation of PPARγ which induced the degradation of β-catenin. Melatonin also decreased the levels of cyclic adenosine-3,5-monophosphate (cAMP) and reactive oxygen species (ROS). The cAMP triggered the activity of C/EBPβ which is a critical inducer of PPARγ and C/EBPα activation in the early stage of adipogenic differentiation, and this is further affected by ROS production. The adipogenic marker proteins such as PPARγ, C/EBPα, C/EBPβ, and pERK were also decreased by melatonin. In summary, melatonin inhibited the cAMP synthesis through ROS reduction and the phosphorylation of the ERK/GSK-3β site which is known to be responsible for C/EBPβ activation for adipogenic differentiation in hMSCs (AU)

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Lípidos y diabetes tipo 2. Desarrollo de nuevas terapias basadas en el metabolismo lipídico / Lipid metabolism in type 2 diabetes and development of new lipid- based therapies

La diabetes tipo 2 es una de las principales causas de morbilidad a nivel global. La enfermedad se desarrolla tras una fase más o menos prolongada en la que los tejidos presentan resistencia a insulina. En el músculo, la resistencia a insulina se manifiesta como un bloqueo a la entrada de glucosa, mientras que en el hígado da lugar a un aumento de la gluconeogénesis y de la síntesis de lípidos. En ambos tejidos la propia acumulación de lípidos es la principal causa de la resistencia, que se produce por un aumento de la cantidad de diacilgliceroles intracelulares. Estos activan diversas proteín quinasas de la familia PKC que a su vez interfieren con el proceso de señalización por insulina. En el hígado esta interferencia afecta parcialmente a la señalización. La insulina produce un aumento de la síntesis de lípidos, sin ser capaz de bloquear la gluconeogénesis. El resultado es una progresiva acumulación de lípidos que agrava el fenómeno de resistencia y que, de no revertirse, progresará hasta una diabetes tipo 2. La regulación a largo plazo de la síntesis de lípidos por insulina está mediada por el factor de transcripción SREBP-1c. La síntesis de éste está regulada por numerosos receptores nucleares, y la utilización de ligandos de estos últimos está proporcionando una nueva vía para la prevención y el tratamiento de la diabetes tipo 2 (AU)

Type 2 diabetes is one of the major causes of global morbidity. The disease develops after a period of insulin resistance of variable length. In skeletal muscle, insulin resistance is characterized by an impairment of glucose transport whereas in liver there are increases in both gluconeogenesis and lipid synthesis. In both tissues lipid accumulation is responsible for insulin resistance because of increases in intracellular diacylglycerols. These activate several members of the PKC family of protein kinases, which, in turn, impair the insulin-signaling pathway. Insulin signaling is only partially affected in the resistant liver and thus insulin induces an increase in lipid synthesis without being able to block gluconeogenesis. As a consequence, lipids progressively accumulate and worsen insulin resistance, in a process, which, if not reversed, will result in an overt, type 2 diabetes. The transcription factor SREBP-1c is the major effector of long-term regulation of lipid synthesis by insulin. The synthesis of SREBP-1c is regulated by several nuclear receptors and the utilization of their ligands is opening a new therapeutic approach for the prevention and treatment of type 2 diabetes (AU)

Patrones de expression de los ligandos de NKG2D en la mucosa intestinal de pacientes con enfermedad celiaca / NKG2D ligands expression patterns in gut mucosa from patients with coeliac disease

Introducción La interacción de MIC/NKG2D participa en la respuesta de los linfocitos intraepiteliales (LIE) en la enfermedad celíaca (EC). El objetivo de este estudio fue investigar la expresión, en la mucosa intestinal de pacientes con EC, de los ligandos de NKG2D (MICA, MICB), de la IL-15 y del receptor NKG2D, y relacionarla con la severidad del daño. Pacientes y métodos Seleccionamos biopsias intestinales de 20 pacientes con EC y de cinco controles sanos. Todos los pacientes resultaron positivos para anticuerpos anti-transglutaminasa 2 y para HLA-DQ2 o HLA-DQ8. Los pacientes fueron divididos en dos grupos según el grado de deterioro de la mucosa: diez con daño leve y otros 10 con daño grave (denominados MMD y SMD, respectivamente). En todos ellos se analizó la expresión de MICA, MICB, NKG2D y IL-15 a nivel de ARN mensajero, y en el caso de MICA se completó el estudio analizando su expresión por inmunohistoquímica. Resultados Se observó sobreexpresión de MICA y MICB en biopsias de pacientes celíacos en relación con los controles sanos (p<0.001). Sin embargo, la expresión fue notablemente mayor en el grupo de pacientes MMD que en aquellos del grupo SMD (p<0.001). Los niveles de receptor NKG2D y IL-15 también fueron mayores en pacientes que en controles, pero no se encontró relación con la gravedad de la lesión de la mucosa. Conclusiones Nuestros resultados sugieren que los ligandos de NKG2D pueden desempeñar un papel importante durante el inicio del proceso inflamatorio en las primeras etapas del desarrollo de la enfermedad celíaca (AU)

Introduction The activating MICA/NKG2D interaction is involved in the response of intraepithelial lymphocytes (IELs) in coeliac disease (CD). The aim of this study was to investigate the expression of NKG2D ligands (MICA, MICB), IL-15 and NKG2D receptor in gut mucosa of CD patients, and the correlation with the severity of histological damage. Patients and methods Intestinal biopsies from 20 CD patients and five healthy controls were selected. All patients were positive for anti-transglutaminase 2 antibodies and for DQ2 or DQ8. Patients were divided into two groups according to their grade of mucosal impairment: ten each with mild and severe mucosal damage (MMD and SMD, respectively). The expression of proposed genes was determined at mRNA level. MICA expression was also determined by immunohistochemistry. Results Overexpression of MICA and MICB was observed in biopsies from coeliac patients compared to healthy controls (P<0.001). Nevertheless, the expression was considerably higher in the group of patients with MMD (P<0.0001) than in those with SMD. The levels of NKG2D receptor and IL-15 were also higher in patients than in controls, but no relationship with the severity of the mucosal lesion was found. Conclusions Our results suggest that NKG2D ligands may play an important role during the onset of the inflammatory process in the early stages of the development of coeliac disease (AU)

La vía de la insulina y el factor de crecimiento similar a la insulina, una nueva diana terapéutica en oncología / Insulin and insulin-like growth factor pathway, a new targeted therapy in oncology

La biología molecular del cáncer ha permitido identificarnuevas dianas para atacar las células tumorales.Recientemente se ha propuesto la vía de señalizaciónde la insulina y el factor de crecimiento similar a la insulinacomo una de estas dianas. En esta revisión sedescribe su función biológica, los datos de laboratorioy estudios poblacionales que alertan de su papel enel cáncer y se describen los elementos claves de estavía de señalización: los ligandos (insulina, IGF1, IGF2),sus receptores y la cascada de señales intracelular quedesencadena su activación. Así mismo se revisan lasdistintas estrategias que se están investigando parabloquearla, algunas de las cuales ya se encuentran enestudios avanzados fase III. Los datos preliminares indicanque los fármacos diseñados para bloquear esta víapueden ser una nueva arma terapéutica para los pacientesoncológicos en un futuro próximo(AU)

The molecular biology of cancer has made it possibleto identify new targets for attacking tumourouscells. One of these recently proposed targets is the insulinand insulin-like growth factor signaling pathway.This review describes its biological function, laboratorydata, population studies that warn of its role incancer, and the key elements of this signaling pathway:the ligands (insulin, IGF1, IGF2), its receptors and thecascade of intracellular signals that trigger its activation.Also reviewed are the different strategies underinvestigation for blocking it, some of which are alreadyin phase III advanced studies. The preliminary data indicatethat the medicines designed for blocking this pathwaymight be a new therapeutic weapon for oncologypatients in the near future(AU)

Expanding role for the apelin/APJ systemin physiopathology

Apelin is a bioactive peptide known as the ligand of the G protein-coupled receptorAPJ. Diverse active apelin peptides exist under the form of 13, 17 or 36 aminoacids, originated from a common 77-amino-acid precursor. Both apelin and APJmRNA are widely expressed in several rodent and human tissues and have functionaleffects in both the central nervous system and peripheral tissues. Apelin has beenshown to be involved in the regulation of cardiovascular functions, fluid homeostasis,vessel formation and cell proliferation. More recently, apelin has been describedas an adipocyte-secreted factor (adipokine), up-regulated in obesity. By acting as circulatinghormone or paracrine factor, adipokines are involved in physiological regulations(fat depot development, energy storage, metabolism or eating behavior) or inthe promotion of obesity-associated disorders (type 2 diabetes and cardiovasculardysfunctions). In this regard, expression of apelin gene in adipose tissue is increasedby insulin and TNFá. This review will consider the main roles of apelin in physiopathologywith particular attention on its role in energy balance regulation and inobesity-associated disorders (AU)

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Trans-platinum(II) complexes with cyclohexylamine as expectator ligand induce necrosis in tumour cells by inhibiting DNA synthesis and RNA transcription

BACKGROUND: Enhanced removal of cisplatin-DNA adducts has been reported as one of main causes of cell resistance to cisplatin. This particular resistance mechanism may be circumvented by platinum complexes that bind differently to DNA. One line of work is focussed on trans platinum complexes, some of which exhibit antitumour activity similar to or even higher than that of their cis counterparts. METHODS: We synthesised new trans platinum complexes, trans-[PtCl2(cyclohexylamine)(dimethylamine)] and trans-[PtCl2(OH)2(cyclohexylamine)(dimethylamine)], previously evaluated as cytotoxic agents towards different cancer and normal cell lines. These trans platinum compounds were highly effective against a panel of tumoral cell lines either sensitive to or with acquired resistance to cisplatin. RESULTS: In the present work we examined the mechanisms induced by these compounds to cause tumour cells toxicity. We have found that these compounds induced a complete blockade at the S phase of the cell cycle inhibiting total mRNA transcription and precluding p53 activation. CONCLUSION: In contrast to other DNA-damaging agents, these compounds do not induce senescence-associated permanent arrest. Furthermore, only a small percentage of these cells enter into apoptosis, with most of the population dying by a necrosis-like mechanism (AU)

Mecanismos de muerte celular y relevancia en hepatología / No disponible

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Roquin: a novel immune regulator that represses ICOS expression and differentiation of self-reactive T cells

La expresión controlada y coordinada de receptores coestimuladoresen células T es crítica para la generación de respuestasinmunológicas óptimas y, al mismo tiempo, el mantenimientode la autotolerancia. CD28 está expresado constitutivamenteen células T naive y es requerido para un «priming» efectivo delas células T. En cambio, la molécula Coestimuladora Inducible(ICOS), sólo augmenta su expresión después del “priming” de lascélulas T y es esencial durante la fase efectora de la respuesta delas células T colaboradoras. De acuerdo con estos diferentes roles,los ligandos de CD28 – B7.1/B7.2 - sólo augmentan su expresiónen células presentadoras de antígeno (APCs) en presencia deun estímulo inmunogénico. En cambio, el ligando de ICOS– B7h- está extensamente expresado en APCs. La caracterización recientede la cepa de ratón sanroque que contiene una mutación en elgen roquin ha sugerido que la alteración de la cinética de expresiónde ICOS puede tener efectos profundos en la tolerancia inmunológica,incluyendo la formación de autoanticuerpos y el desarrollode lupus y diabetes autoinmune. En el presente artículo discutimoslos mecanismos celulares y moleculares que podrían explicarcómo la regulación de ICOS por Roquin puede contribuir a larepresión de la autoinmunidad órgano-específica y sistémica

Controlled and coordinated expression of T cell costimulatoryreceptors is critical to elicit optimal immune responses whilemaintaining self tolerance. CD28 is constitutively expressed onnaïve T cells and required for effective T cell priming. Conversely,Inducible Costimulator (ICOS) is only upregulated after Tcell priming and is essential during the effector phase of the helperT cell response. Consistent with these different roles, CD28ligands – B7.1/B7.2 - are only upregulated on antigen-presentingcells (APCs) in the presence of immunogenic stimuli while ICOSligand – B7h - is widely expressed on APCs. The recent characterizationof the sanroque mouse strain harboring a mutation inthe roquin gene has suggested that altering the kinetics of ICOSexpression can exert profound effects on immunological toleranceincluding formation of autoantibodies and development oflupus and autoimmune diabetes. Here we discuss the cellular andmolecular mechanisms that may explain how Roquin’s regulationof ICOS can contribute to repress organ-specific and systemicautoimmunity

Synthetic particulate antigen delivery systems for vaccination

La encapsulación de un antígeno (proteína, péptido o DNA)en partículas sintéticas constituye un punto de partida razonablepara el diseño de vacunas subcelulares efectivas. Al dotarlo delas dimensiones de una partícula, se favorece su visualización porcélulas presentadoras de antígeno (APC), como las células dendríticas(DC). Utilizando distintos materiales y procedimientosde fabricación, la tecnología farmacéutica puede construir partículascon un amplio rango de tamaños y variadas propiedadesde superficie. Es nuestro objetivo con esta revisión analizar cómoestas propiedades físicas afectan a la intensidad y al tipo de respuestainmunitaria que producen. Así, partículas de distinto tamañopodrían poner en juego distintas APC y subtipos de DC. Susuperficie puede ser recubierta con ligandos que promueven laendocitosis receptor-específica y algún inmunoestimulante intrínsecoco-encapsulado junto con el antígeno dentro de la mismapartícula. El mecanismo de captura antigénica y el tipo de señalde activación pueden ser decisivos para potenciar y modular larespuesta inmunitaria al tipo deseado, Th2/humoral o Th1/citotoxica.Adicionalmente, las partículas que son de naturaleza poliméricapueden liberar lentamente el antígeno encapsulado, deforma continua o pulsátil, evitando la necesidad de administracionesrepetidas normalmente requerida para las vacunas tradicionales.Las partículas sintéticas para la encapsulación de antígenosconstituyen por tanto, una buena herramienta que puede hacerposible el diseño de vacunas seguras y efectivas con una sola administración,algunos de los atributos de una vacuna ideal. Existenciertos problemas tecnológicos, pero no parecen insalvables

Synthetic particles as carriers for antigens display a greatpotential and versatility for the design of effective vaccines. Supportedby multiple raw materials and preparation procedures,they can be engineered over a wide range of sizes, variable surfacenature and patterns of antigen release. It is our goal in thisreview to evaluate how these physical characteristics decide thetype of immune response the particles will develop, aiming at amore rational design of effective and safer synthetic subunit vaccines.So, as a function of their size, they will be uptaken by differentantigen presenting cell (APC) or dendritic cell (DC) subsets;certain ligands can be attached to the particle surfaces to promotereceptor-specific endocitosis and any immunopotentiatorco-encapsulated with the antigen in the same particle. The mechanismof antigen uptake and the signal for activating DC can bedecisive to increase and skew a Th1/cytotoxic or Th2/humoralresponse. Also, the antigen release rate has influence on the generationof immunological memory and an adequate profile of antigenrelease from these particles can mimic boosters of the traditionalvaccines.The current tendencies are oriented towards the developmentof new vaccines containing perfectly characterized antigens, establishedand safe, and with composition and preparation methodsrigorously controlled. The use of synthetic particles as vectorsmay be considered as adjuvants that accomplish with these requisites,being able to induce a response even at the mucosal level.There are technological handicaps faced by developers of syntheticparticles based vaccines but do not appear to be insurmountable

Implicación de la apolipoproteína D en las patologías del sistema nervioso / The involvement of apolipoprotein D in pathologies affecting the nervous system

Introducción y desarrollo. La apolipoproteína D (apo D) es una glicoproteína perteneciente a la familia de las lipocalinas que se encuentra en la mayoría de los fluidos corporales, así como en gran cantidad de órganos y tejidos de los mamíferos, entre los que destaca el cerebro. La pertenencia a esta familia de proteínas ha permitido deducir que su función sería la de unir y transportar pequeñas moléculas hidrofóbicas. A pesar de que presenta afinidad hacia varias moléculas, como el colesterol, la progesterona, la bilirrubina y el ácido araquidónico, todavía está poco claro cuál sería su ligando fisiológico. Por ello, se ha postulado que las funciones y ligandos variarían según el tejido en el que se encuentre y de las condiciones de éste. Respecto al sistema nervioso, la apo D la sintetizan normalmente las células nerviosas, pero su cantidad se eleva cuando se produce cualquier tipo de estrés o daño del parénquima nervioso. Se ha demostrado un incremento de su expresión en gran cantidad de encefalopatías, por lo que se presenta como un buen marcador neuropatológico. Conclusión. Si bien su papel particular en el sistema nervioso no se ha definido, esta apolipoproteína podría representar una proteína de tipo neuroprotector y participar en el transporte de moléculas durante los procesos de mantenimiento y reparación del parénquima nervioso, tanto en situaciones normales como patológicas (AU)

Introduction and method. Apolipoprotein D (apo D), a glycoprotein belongs to lipocalin superfamily, is presented in the majority of corporal fluids as well as in a wide variety of different organs and tissues in mammals. As member of those proteins, apo D could act as a carrier of small hydrophobic molecules. Apo D shows affinity to different molecules like cholesterol, progesterone, bilirubin and arachidonic acid, but its physiological ligand is yet unknown. It has been suggest that its ligands and functions are different depending on the tissue or physiological conditions. In relation to the nervous system, apo D is synthesized usually by nervous cells but its levels increases after any type of stress or injury of the nervous tissue. The increment in apo D expression has been demonstrated in many encephalopathies, therefore it could be an important neuropathological marker. Conclusion. Even though its particular role in nervous system has not been well established, this apolipoprotein could represent a neuroprotective protein taking part in lipid transport during homeostasis and repair processes in normal and pathological conditions (AU)

Avances en el conocimiento de la biología del osteoclasto: el sistema osteoprotegerina-ligando del RANK / Advances in ostheochlast biology: the osteoprotegerin-RANK ligand system

La diferenciación y activación de los osteoclastos, células especializadas que degradan la matriz ósea, se encuentran reguladas de forma decisiva por el sistema paracrino osteoprotegerina (OPG)-ligando del receptor activador del factor nuclear B (RANKL). La osteoprotegerina es una proteína soluble, similar a otros miembros de la superfamilia del factor de necrosis tumoral, que actúa como receptor señuelo del RANKL. Su actividad biológica contrarresta los efectos del RANKL al competir por la activación del receptor activador del factor nuclear B y de esta forma inhibe la diferenciación y activación de osteoclastos y disminuye la resorción ósea. El papel decisivo de este sistema en la regulación del metabolismo óseo se ha demostrado por el hallazgo de fenotipos extremos (osteoporosis frente a osteopetrosis) en modelos animales. Futuros estudios sobre estos factores permitirán desarrollar fármacos para el tratamiento de la osteoporosis y otras enfermedades metabólicas óseas (AU)

Estudios de neurofarmacología y receptores en la edad avanzada / Neuropharmacology and receptor studies in the elderly

Introducción y desarrollo. La exploración por imágenes funcionales del cerebro ha proporcionado oportunidades únicas y estimulantes para fortalecer nuestro conocimiento del sustrato biológico del cerebro en proceso de envejecimiento y de los trastornos neuropsiquiátricos. La tomografía por emisión de positrones (PET) es una herramienta particularmente potente para cuantificar las correlaciones de la cognición, el estado de ánimo y la conducta. Los primeros estudios con PET acerca del envejecimiento, los trastornos psiquiátricos y la enfermedad neurodegenerativa se centraban principalmente en parámetros fisiológicos generalizados, como el flujo de la sangre en el cerebro y el metabolismo, y los primeros estudios de los neurorreceptores con exploración por imagen dependían de marcadores relativamente no selectivos. Los radioligandos receptores selectivos nuevos ofrecen hoy un medio hasta ahora inaccesible para investigar in vivo la dinámica de las relaciones entre la neuroquímica, el envejecimiento y la psicopatología. Este enfoque ofrece ventajas sustanciales sobre los marcadores periféricos (trombocitos y líquido cefalorraquídeo), los estudios neuroendocrinos sometidos a reto, los modelos animales y los ensayos post mortem de la unión de receptores. Conclusiones. Los avances en la modelación cinética con sustancias trazadoras, desde la resonancia magnética de alta resolución hasta los registros con PET, las técnicas radioquímicas y el procesamiento de imágenes han ayudado a despejar el camino para un mayor énfasis en los estudios de exploración por imagen funcional de los trastornos neuropsiquiátricos en las personas de edad avanzada. La capacidad para corregir los datos de las imágenes de la PET por el efecto confuso de la atrofia cerebral, permite que las relaciones entre los cambios en el cerebro relacionados con la edad y los mecanismos de la enfermedad neurobiológica se examinen con mayor precisión en el curso del envejecimiento normal y entre las poblaciones de pacientes de edad avanzada (AU)

Osteoprotegerina y Sistema RANKL/RANK: ¿el futuro del metabolismo óseo? / Osteoprotegerin and RANKL/RANK system: is it the future of the bone metabolism?

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Ghrelin: el ligando endógeno del receptor de los secretagogos de GH / Ghrelin: the endogenous ligand of growth hormone secretagogue receptor

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Las inmunofilinas: agentes neuroprotectores y promotores de la regeneración neural / Immunophilins: neuroprotective agents and promoters of neural regeneration

Las inmunofilinas son una familia de proteínas principalmente conocidas porque actúan como receptores de los fármacos inmunodepresores ciclosporina A (CsA) y FK506. Las inmunofilinas ejercen diversas funciones generales, que incluyen las de regular la permeabilidad mitocondrial, modular la estabilidad de canales iónicos y actuar como chaperonas para una variedad de proteínas. Sin embargo, las inmunofilinas se encuentran en particular abundancia en el sistema nervioso. La CsA, el FK506 y otros derivados inhiben la función de las inmunofilinas y, a través del bloqueo o activación de diversos procesos intracelulares, se ha demostrado que ejercen efectos neuroprotectores en distintos modelos experimentales de isquemia cerebral, enfermedad de Parkinson y lesiones excitotóxicas. Asimismo, el FK506 también tiene efectos neurorregeneradores, acelerando la velocidad de regeneración axonal tras lesiones del sistema nervioso periférico. El desarrollo farmacológico de nuevos agentes ligandos selectivos de inmunofilinas ofrece nuevas perspectivas de interés en el tratamiento de los procesos degenerativos y las lesiones del sistema nervioso. (AU)

PPAR y tiazolidinedionas, algo más que un tratamiento contra la diabetes / PPAR and thiazolidinediones, something more than a treatment for diabetes

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Canales iónicos y epilepsia / Ion channels and epilepsy

Objetivo. Revisar el papel de los canales iónicos dependientes de voltaje y ligados a receptores en la fisiopatología de las epilepsias y en el desarrollo de nuevos antiepilépticos. Desarrollo. Los canales de calcio dependientes de voltaje intervienen en la liberación de neurotransmisores, en la despolarización sostenida de los cambios paroxísticos de despolarización y en la génesis de las ausencias, y son el sustrato de las convulsiones tonicoclónicas generalizadas y ausencias presentes en algunos ratones. El canal de potasio dependiente de voltaje participa en la hiperpolarización que sigue a los cambios paroxísticos de despolarización, es causante del síndrome del QT largo, la epilepsia benigna neonatal, la ataxia episódica con mioquimia y es el lugar de acción de algunos antiepilépticos que activan este canal. El canal de sodio dependiente de voltaje es el lugar de acción de la mayor parte de los antiepilépticos clásicos y nuevos, así como el sustrato de la epilepsia generalizada y las convulsiones febriles plus. El canal de sodio del receptor nicotínico es el sustrato de la epilepsia nocturna del lóbulo frontal. Los canales de sodio de los receptores AMPA y KA son sustrato de la epileptogénesis y los lugares de acción de nuevos antiepilépticos anti-AMPA y anti-KA. El canal de calcio del receptor NMDA es responsable de la despolarización lenta de los cambios paroxísticos de despolarización, es sustrato de la epileptogénesis y desempeña un papel relevante en el desarrollo de nuevos antiepilépticos. El canal de cloro del receptor GABAA es responsable de la fase rápida de hiperpolarización que sigue a los cambios paroxísticos de despolarización, es sustrato de la epileptogénesis, puede serlo del síndrome de Angelman y es el lugar de acción de algunos antiepilépticos clásicos y nuevos. Conclusión. El descubrimiento del papel de los canales iónicos en las epilepsias permite diseñar nuevas estrategias terapéuticas más específicas (AU)