RESUMO
El gen NLRP3 (antiguamente denominado CIAS1) codifica para la proteína criopirina (o Nalp3), perteneciente a la familia de receptores de tipo Nod (NLR) del sistema inmune innato. La criopirina forma parte de un complejo citosólico multiproteico denominado Nalp3-inflamasoma, que participa decisivamente en la respuesta inmune innata e inflamatoria mediante la detección de señales de peligro, exógenas y endógenas, y ciertas partículas inorgánicas (asbesto, sílice). La presencia de mutaciones en el gen NLRP3 que generan una criopirina hiperfuncionante es la base molecular común de los síndromes periódicos asociados a criopirina (CAPS), que engloban tres entidades clínicas de gravedad clínica creciente (síndrome autoinflamatorio familiar inducido por frío, síndrome de Muckle-Wells y síndrome CINCA-NOMID). Esta criopirina hiperfuncionante provoca la producción aumentada y no regulada de ciertas citocinas inflamatorias (IL-1β, IL-18, IL-33), y la administración in vivo de agentes bloqueadores de IL-1 provoca una excelente respuesta terapéutica en los pacientes afectados de CAPS (AU)
NLRP3 gene (formerly known as CIAS1) encodes for cryopyrin (Nalp3) protein, which belongs to the Nod-like family of innate immune receptors. Cryopyrin recruits different adaptor and effectors proteins into a cytosolic macromolecular complex termed Nalp3-inflammasome, which senses both several pathogen-associated and damage-associated molecular patterns as well as inorganic particles (asbestos, silica), and triggers innate immune and inflammatory responses. Gain-of-function NLRP3 mutations are the common molecular basis of cryopyrin-associated periodic syndromes (CAPS), which encompasses three clinical entities along a spectrum of disease severity (familial cold autoinflammatory syndrome, Muckle-Wells syndrome and CINCA-NOMID syndrome). This hypermorphic cryopyrin provokes an increased, unregulated secretion of different inflammatory cytokines (IL-1β, IL-18, IL-33) in patients with CAPS, and in vivo administration of IL-1 blocking agents results in excellent therapeutic responses in these patients (AU)
Assuntos
Humanos , Proteínas de Transporte/química , Proteínas de Transporte/genética , Proteínas de Transporte/fisiologia , Síndromes Periódicas Associadas à Criopirina/tratamento farmacológico , Síndromes Periódicas Associadas à Criopirina/genética , Síndromes Periódicas Associadas à Criopirina/fisiopatologia , Inflamassomos/fisiologia , Cromossomos Humanos Par 1/genética , Citocinas , Heterogeneidade Genética , Imunidade Inata , Inflamação , Interleucina-1/antagonistas & inibidores , Mutação , Linhagem , Estrutura Terciária de ProteínaRESUMO
Key "driver" mutations have been discovered in specific subgroups of non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients. Activating mutations in the form of deletions in exon 19 (del 19) or the missense mutation L858R in the tyrosine kinase domain of the epidermal growth factor receptor (EGFR) predict outcome to EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) such as gefitinib and erlotinib. Pooled data from several phase II studies show that gefitinib and erlotinib induce responses in over 70% of NSCLC patients harbouring EGFR mutations, with progression-free survival (PFS) ranging from 9 to 13 months and median survival of around 23 months. Two studies in Caucasian and Asian patients have confirmed that these subgroups of patients attain response rates of 70% with erlotinib and ge- fitinib, including complete responses, PFS up to 14 months and median survival up to 27 months. These landmark outcomes have been accompanied by new challenges: the additional role of chemotherapy and the management of tumours with the secondary T790M mutation that confers resistance to EGFR TKIs. Mechanisms of resistance to reversible EGFR TKIs should be further clarified and could be related to modifications in DNA repair. The presence of double mutations (T790M plus either L858R or del 19) at the time of diagnosis could be much more frequent than originally thought. The sensitivity to EGFR TKIs could be greatly influenced by the expression of genes involved in the repair of DNA double-strand breaks by homologous recombination and non-homologous end joining (AU)
Assuntos
Humanos , Masculino , Feminino , Antineoplásicos/uso terapêutico , Neoplasias Pulmonares/genética , Carcinoma Pulmonar de Células não Pequenas/genética , Mutação/fisiologia , Estrutura Terciária de Proteína/genética , Receptores ErbB/química , Receptores ErbB/genética , Neoplasias Pulmonares/tratamento farmacológico , Carcinoma Pulmonar de Células não Pequenas/tratamento farmacológico , Linhagem Celular Tumoral , Resistencia a Medicamentos Antineoplásicos/genética , Modelos Biológicos , Fosfotransferases/química , Fosfotransferases/genética , Espanha/epidemiologiaRESUMO
El desarrollo de una vacuna preventiva contra el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1) es una de las mayores esperanzas para el control de la pandemia en los próximos años. Sin embargo, es claro que una de las mayores dificultades de una vacuna contra el virus es su alta tasa de mutación, lo que le permite evadir la respuesta inmune del húesped. La producción de anticuerpos neutralizantes (AcN) contra la envoltura vírica parece tener un papel importante en el control de la infección y en la ejecución de una protección eficaz luego de la inmunización. Diversos trabajos han mostrado que el dominio V1/V2 de la glucoproteína 120 del VIH-1 se encuentra involucrado en el tropismo vírico durante la infección, en el enmascaramiento de epítopes neutralizantes conservados, en los cambios conformacionales tras la unión a los correceptores y en la inducción de AcN. Sin embargo, hay pocos estudios enfocados sobre este dominio. Por otra parte, por ser uno de los dominios altamente glucosilados, numerosos estudios han determinado la influencia de los hidratos de carbono sobre la producción de AcN. Por tanto, la presente revisión está enfocada en la importancia de los AcN dirigidos contra epítopes de las regiones variables (principalmente V1/V2), su importancia en la protección contra la infección por el VIH-1, el papel que desempeñan esas regiones en la evasión de la respuesta inmune y, finalmente, se discute la importancia de los AcN en la búsqueda de una vacuna eficaz contra el virus (AU)
The development of a preventive vaccine against human immunodeficiency virus type-1 (HIV-1) provides hope for control of the pandemic over the coming years. Nevertheless, it is clear that one of the greatest difficulties in achieving this vaccine is the high mutation rate of the virus, which enables it to evade the host's immune response. The production of neutralizing antibodies (NAb) against the HIV-1 envelope proteins is believed to play an important role in controlling the infection and in providing effective protection following vaccination. Several studies have shown that the V1/V2 domain of the HIV-1 gp120 envelope protein is involved in viral tropism during infection, in masking conserved neutralizing epitopes, in the conformational changes occurring after coreceptor binding, and in NAb induction. Nonetheless, this domain has been poorly investigated. However, because the V1/V2 domain is highly glycosylated, numerous studies have determined the influence of carbohydrates on NAb production. The present review focuses on the importance of NAb directed against epitopes of the variable regions, mainly V1/V2, their importance in protecting against HIV-1 infection, and the role these regions play in evading the immune response. Lastly, we will discuss the importance of NAb in the search for an effective vaccine against HIV-1 (AU)
Assuntos
Humanos , Anticorpos Anti-HIV/imunologia , Antígenos HIV/imunologia , Proteína gp120 do Envelope de HIV/imunologia , Fragmentos de Peptídeos/imunologia , HIV-1/imunologia , Dados de Sequência Molecular , Conformação Proteica , Processamento de Proteína Pós-Traducional , Reações Antígeno-Anticorpo , Sequência de Aminoácidos , Estrutura Terciária de Proteína , Proteína gp120 do Envelope de HIV/genética , Fragmentos de Peptídeos/genéticaRESUMO
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Assuntos
Humanos , Animais , Camundongos , Fatores de Crescimento de Fibroblastos/química , Fatores de Crescimento de Fibroblastos/classificação , Fatores de Crescimento de Fibroblastos/fisiologia , Camundongos Knockout , Alinhamento de Sequência , Homologia de Sequência de Aminoácidos , Sequência de Aminoácidos , Pressão Sanguínea/fisiologia , Fibroblastos/citologia , Mitose/fisiologia , Dados de Sequência Molecular , Família Multigênica , Estrutura Terciária de Proteína , Receptores de Fatores de Crescimento de Fibroblastos/fisiologia , Relação Estrutura-Atividade , Vasodilatação/fisiologiaRESUMO
No disponible
