In silico identification of potential inhibitors against shikimate dehydrogenase through virtual screening and toxicity studies for the treatment of tuberculosis

The present study attempts to identify the novel inhibitors of shikimate dehydrogenase (SD), the enzyme that catalyzes the fourth reaction in the shikimate pathway, through virtual screening and toxicity studies. Crystal structure of SD was obtained from Protein Data Bank (PDB ID 4P4G, 1.7 Å) and subjected to energy minimization and structure optimization. A total of 13,803 compounds retrieved from two public databases and used for the virtual screening based on physicochemical properties (Lipinski rule of five) and molecular docking analyses. A total of 26 compounds with good AutoDock binding energies values ranging between −12.03 and −8.33 kcal/mol was selected and further filtered for absorption distribution metabolism excretion and toxicity analyses (ADMET). In this, eight compounds were selected, which satisfied all the ADME and toxicity analysis properties. Three compounds with better AutoDock binding energies values (ZINC12135132, −12.03 kcal/mol; ZINC08951370, −10.04 kcal/mol; and ZINC14733847, 9.82 kcal/mol) were considered for molecular dynamic (MD) simulation and molecular generalized born surface area (MM-GBSA) analyses. The results of the analyses revealed that the two ligands (ZINC12135132 and ZINC08951370) had better inhibitory activities within their complexes, after the 50-ns MD simulation, which suggested that the complexes formed stable conformation. It is noteworthy that compounds identified by docking, MD simulation, and MM-GBSA methods could be a drug for tuberculosis which required further experimental validation

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Influencia del desplazamiento de la unión a proteínas por ibuprofeno en la actividad de una cefalosporina de tercera generación frente a Streptococcus pneumoniae / Influence of the displacement of protein binding by ibuprofen in the activity of a third-generation cephalosporin against Streptococcus pneumoniae

El significado clínico de la unión de los antibacterianos a las proteínas plasmáticas es un fenómeno aún no bien definido. El objetivo de esteestudio fue valorar, mediante curvas de muerte bacteriana, el efecto en la actividad bactericida in vitro del cefditoren, a concentracionespróximas a la Cmax, de una administración de 400 mg, frente a tres cepas de Streptococcus pneumoniae (CMI de cefditoren de 0,12, 0,25y 0,5 mg/l) en combinación con albúmina humana (4 g/dl) e ibuprofeno, a la concentración máxima detectada después de la administraciónde 400 mg (32,3 mg/l) y de 10 veces la Cmax (323 mg/l). El cefditoren fue rápidamente bactericida (reducción de 3 log10 UFC/ml del inóculoinicial) frente a todas las cepas empleadas a concentraciones de 4,2 mg/l, en medios de cultivo convencionales. En presencia de albúminahumana este efecto sólo se mantuvo sobre la cepa más sensible (CMI = 0,12 mg/l), detectando recrecimientos más o menos acusadoscon valores de CMI superiores. La presencia de ibuprofeno (32,3 mg/l) retrasó ligeramente la aparición de recrecimientos, mientras queel aumento de la concentración a 10 veces la Cmax de ibuprofeno recuperó la actividad bactericida en todas las cepas. En conclusión, la actividadde un antibacteriano de elevada unión a las proteínas plasmáticas no debería relacionarse exclusivamente con la fracción libre teóricaextrapolada desde las concentraciones plasmáticas. El papel de los antagonistas de la unión a las proteínas merece ser analizado dado sufrecuente uso en procesos respiratorios, particularmente asociados con la administración de cefalosporinas

The clinical significance of protein binding remains to be fully elucidated. The aim of this study was to evaluate the effect in the in vitrobactericidal activity of cefditoren through killing curves at Cmax concentrations against three Streptococcus pneumoniae strains (cefditorenMICs of 0.12, 0.25 and 0.5 mg/l) with or without human albumin (4 g/dl) and ibuprofen at Cmax concentrations (32.3 mg/l) and 10times the Cmax (323 mg/l). Cefditoren was rapidly bactericidal (3 log10 CFU/ml reduction) against the three strains at 4.2 mg/l concentrationin Mueller-Hinton broth plus 5% lysed horse blood. In presence of human albumin, this effect was maintained against the mostsusceptible strain (MIC = 0.12 mg/l). Regrowths were observed with higher MIC values. The presence of ibuprofen (32.3 mg/l) slightly delayedregrowth while the increase of ibuprofen concentration up to 10 x Cmax recovered the bactericidal activity against all strains. Theactivity of an antimicrobial with high protein binding should not be linked exclusively with the theoretical unbound fraction extrapolatedfrom the plasma concentration. The role of protein binding antagonists merits analysis due to their frequent use associated with cephalosporinsin respiratory tract infections

Aberrant mRNA stability regulation in human diseases

La estabilidad del ARN mensajero está surgiendo como instrumento celular fundamental y efectivo para regular la expresión génica a nivel post-transcripcional. La estabilidad del ARNm se controla vía interacciones coordinadas entre componentes estructurales del ARNm (elementos cis) y factores trans específicos. Los determinantes de estabilidad de ARNm más conocidos y eficientes son los elementos ricos en adenina y uridina (ARE) que, a través de su unión con proteínas de unión a ARE (AUBPS), modulan la estabilidad de los transcritos y/o su traducción. Alteraciones en cualquiera de estos componentes puede dar lugar a enfermedades. Aquí revisamos las alteraciones genéticas en elementos regulatorios del 3’UTR, así como las aberraciones en los niveles, localización subcelular y modificaciones posttraslacionales de AUBPs que están asociadas a enfermedades humanas. Un conocimiento detallado de estas alteraciones y su impacto en la regulación de la estabilidad del ARNm revelará nuevas dianas para su aplicación terapéutica

mRNA stability is emerging as a fundamental and effective cellular tool to regulate gene expression at posttranscriptional levels. mRNA stability is controlled via orchestrated interactions between mRNA structural components (cis-elements) and specific trans-acting factors. The most widespread and efficient determinant of RNA stability are the adenylate and uridylate-rich elements (ARE) that, through binding of ARE-binding proteins (AUBPs), modulate the stability of transcripts and/or their translation. Alterations in any of these components can lead to disease. Here, we review the genetic alterations in 3’UTR regulatory sequences as well as the aberrant levels, subcellular localization, and posttranslational modifications of AUBPs that are linked to human diseases. A thorough understanding of these alterations and their impact on mRNA stability regulation will uncover promising new targets for therapeutic intervention

Sistemas de soporte hepático artificial: estado actual del tratamiento con diálisis de albúmina (MARS) / Artificial liver support systems: update on albumin dialysis (MARS)

La mortalidad de los pacientes con insuficiencia hepática sigue siendo inaceptablemente elevada. La insuficiencia hepática crónica agudizada tiene casi tan mal pronóstico como el fallo hepático agudo, de forma que es fundamental el desarrollo de sistemas que permitan el soporte de la función hepática, bien hasta el trasplante hepático o bien hasta la recuperación de la situación presente antes del daño agudo. La diálisis de albúmina es un sistema de soporte hepático artificial que permite la detoxificación de sustancias ligadas a la albúmina y de sustancias hidrosolubles, con lo que mantiene la homeostasis del paciente. La experiencia clínica actual todavía es limitada, si bien se ha demostrado que presenta efectos beneficiosos sobre parámetros clínicos, analíticos y hemodinámicos. El desarrollo de este sistema en un futuro pasa por la realización de estudios controlados multicéntricos que evalúen su efecto sobre la supervivencia en distintas afecciones

Mortality among patients with liver insufficiency continues to be unacceptably high. The prognosis of patients with acute episodes of chronic liver insufficiency is almost as poor as that of patients with acute liver failure. Therefore, systems that support liver function, either until liver transplantation can be performed or until resolution of the situation before acute injury occurs, are essential. Albumin dialysis is a system of artificial liver support that allows detoxification of albumin-related and hydrosoluble substances, thus maintaining the patient's homeostasis. Current clinical experience of this therapy is still limited, although beneficial effects on clinical, laboratory and hemodynamic parameters have been demonstrated. Multicenter, controlled trials to evaluate the effect of this therapy on survival in distinct diseases are

La proteína tau en enfermedades neurodegenerativas. Taupatías / The microtubule associated protein tau in neurodegenerative diseases. Tauopathies

Introducción. Los microtúbulos son componentes esenciales del citoesqueleto, responsables de la formación y mantenimiento de la morfología neuronal y de sus conexiones específicas.Las proteínas asociadas a los microtúbulos contribuyen a dar dinamismo y estabilidad a los microtúbulos, siendo, por lo tanto, proteínas reguladoras de la función de los mismos. Entre ellas, tau es una proteína que parece tener una gran importancia en la estabilización de la polaridad neuronal. Desarrollo. En este trabajo se revisan los factores que afectan a la afinidad de tau por los microtúbulos, prestando especial atención a los procesos que ocurren en las enfermedades neurodegenerativas que presentan ovillos neurofibrilares, agregados de tau modificada que forman filamentos helicoidales apareados (PHF). De las modificaciones que presenta tau en los PHF, la hiperfosforilación es la más llamativa. Así, los factores que afectan a las cinasas y fosfatasas responsables de las modificaciones de la proteína tau pueden alterarse en ciertas enfermedades, haciendo que tau pierda afinidad por los microtúbulos y favoreciendo su autoensamblaje y deposición aberrante en las neuronas de las regiones afectadas del sistema nervioso. Estas enfermedades en las que la función de tau se altera se conocen como taupatías (AU)