Inhibidores de ciclooxigenasa para impedir la vitreorretinopatía proliferativa: ¿aptos para uso clínico? / Cyclooxygenases inhibitors for preventing the proliferative vitreoretinopathy: Ready for clinical use?

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Efectos de los inductores antiepilépticos en la neuropsicofarmacología: una cuestión ignorada. Parte I: Resumen para los clínicos de la situación actual / The effects of antiepileptic inducers in neuropsychopharmacology, a neglected issue. Part I: A summary of the current state for clinician

La literatura sobre los inductores en la epilepsia y el trastorno bipolar está contaminada por falsos negativos. Esta es la primera parte de una revisión exhaustiva de los fármacos antiepilépticas (FAE) con propiedades inductoras que utiliza los mecanismos farmacológicos y la medicina basada en la evidencia para aportar recomendaciones prácticas a neurólogos y psiquiatras sobre el modo de controlar sus efectos. La carbamazepina, el fenobarbital y la fenitoína son potentes inductores con efectos clínicos relevantes. Se calculan sus factores de corrección para los fármacos inducidos que han sido estudiados. Estos factores de corrección son meras simplificaciones para orientar a los clínicos, ya que entre las personas existe gran variedad en la intensidad de los efectos inductores. A medida que se publique nueva información, deberán modificarse los factores de corrección. Algunos de estos factores son tan elevados que algunos fármacos (el bupropión, la quetiapina o la lurasidona) no deberán administrarse conjuntamente con los inductores potentes. El clobazam, la eslicarbazepina, el felbamato, la lamotrigina, la oxcarbazepina, la rufinamida, el topiramato, la vigabatrina y el ácido valproico son inductores leves que pueden: a) ser inductores solo en dosis elevadas; b) combinar a menudo efectos inhibidores, y c) emplear meses en alcanzar sus efectos inductores máximos o su desaparición, e indudablemente necesitan más tiempo que los inductores potentes. Claramente los inductores potentes, y posiblemente los inductores débiles, tienen efectos relevantes en el metabolismo endógeno de: a) las hormonas sexuales; b) la vitamina D; c) las hormonas tiroideas; d) el metabolismo lipídico, y e) el ácido fólico (AU)

The literature on inducers in epilepsy and bipolar disorder is seriously contaminated by false negative findings. This is part i of a comprehensive review on antiepileptic drug (AED) inducers using both mechanistic pharmacological and evidence-based medicine to provide practical recommendations to neurologists and psychiatrists concerning how to control for them. Carbamazepine, phenobarbital and phenytoin, are clinically relevant AED inducers; correction factors were calculated for studied induced drugs. These correction factors are rough simplifications for orienting clinicians, since there is great variability in the population regarding inductive effects. As new information is published, the correction factors may need to be modified. Some of the correction factors are so high that the drugs (e.g., bupropion, quetiapine or lurasidone) should not co-prescribed with potent inducers. Clobazam, eslicarbazepine, felbamate, lamotrigine, oxcarbazepine, rufinamide, topiramate, vigabatrin and valproic acid are grouped as mild inducers which may (i) be inducers only in high doses; (ii) frequently combine with inhibitory properties; and (iii) take months to reach maximum effects or de-induction, definitively longer than the potent inducers. Potent inducers, definitively, and mild inducers, possibly, have relevant effects in the endogenous metabolism of (i) sexual hormones, (ii) vitamin D, (iii) thyroid hormones, (iv) lipid metabolism, and (v) folic acid (AU)

HER2 (erbB-2)-targeted effects of the omega-3 polyunsaturated fatty acid, alpha-linolenic acid (ALA; 18:3n-3), in breast cancer cells: the "fat features" of the "Mediterranean diet" as an "anti-HER2 cocktail"

BACKGROUND: Data derived from epidemiological and experimental studies suggest that alphalinolenic acid (ALA; 18:3n-3), the main omega-3 polyunsaturated fatty acid (PUFA) present in the Western diet, may have protective effects in breast cancer risk and metastatic progression. A recent pilot clinical trial assessing the effects of ALA-rich dietary flaxseed on tumor biological markers in postmenopausal patients with primary breast cancer demonstrated significant reductions in tumor growth and in HER2 (erbB-2) oncogene expression. HYPOTHESIS: The molecular mechanism by which ALA inhibits breast cancer cell growth and metastasis formation may involve a direct regulation of HER2, a well-characterized oncogene playing a key role in the etiology, progression and response to some chemo- and endocrine therapies in approximately 20% of breast carcinomas. METHODS: Using HER2-specific ELISA, flow cytometry, immunofluorescence microscopy, Western blotting, RT-PCR and HER2 promoter-reporter analyses, we characterized the effects of exogenous supplementation with ALA on the expression of HER2 oncogene, a master key player in the onset and metastasis formation of breast cancer disease. Metabolic status (MTT) assays were performed to evaluate the nature of the cytotoxic interaction between ALA and the humanized anti-HER2 monoclonal antibody trastuzumab (Herceptin). To study these issues we used BT-474 and SKBr-3 breast cancer cells, which naturally exhibit amplification of the HER2 oncogene. RESULTS: ALA treatment dramatically suppressed the expression of HER2-coded p185Her-2/neu oncoprotein as determined by ELISA, flow cytometry, immunofluorescence microscopy and immunoblotting techniques. Interestingly, ALA-induced down-regulation of p185Her-2/neu correlated with a transcriptional response as no HER2 mRNA signal could be detected by RT-PCR upon treatment with optimal concentrations of ALA (up to 20 microM). Consistent with these findings, ALA exposure was found to dramatically repress the activity of a Luciferase reporter gene driven by the HER2 promoter. Moreover, the nature of the cytotoxic interaction between ALA and trastuzumab (Herceptin) revealed a significant synergism as assessed by MTT-based cell viability assays. CONCLUSIONS: i) These findings reveal that the omega-3 PUFA ALA suppresses overexpression of HER2 oncogene at the transcriptional level, which, in turn, interacts synergistically with anti-HER2 trastuzumab- based immunotherapy. ii) Our results molecularly support a recent randomized double-blind placebo-controlled clinical trial suggesting that ALA may be a potential dietary alternative or adjunct to currently used drugs in the management of HER2-positive breast carcinomas. iii) Considering our previous findings demonstrating the <> of the omega-6 PUFA linolenic acid (LA; 18:2n-6) and the <> of the omega-3 PUFA docosahexaenoic acid (DHA; 22:6n-3) and of the omega-9 monounsaturated fatty acid oleic acid (OA; 18:1n-9), it is reasonable to suggest that a low omega-6/omega-3 PUFA ratio and elevated MUFA levels, the two prominent <> of the <>, should be extremely efficient at blocking HER2 expression in breast cancer cells (AU)

Factores implicados en la patogenia de la infección por Helicobacter pylori / Factors involved in the pathogenesis of Helicobacter pylori infection

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Estudio de algunos marcadores bioquímicos indirectos en laevaluación de la inducción enzimática por fármacos antiepilépticos / A study of some indirect biochemical markers in the evaluation of enzymatic induction caused by antiepileptic drugs

Pacientes y métodos. Se hizo un estudio comparativo de la excreción urinaria de ácido D-glucárico (ADG) y actividad de gamma -glutamiltransferasa (GGT) y concentración de bilirrubina séricas como marcadores de inducción enzimática en 89 pacientes adultos -56 hombres y 33 mujeres- que recibían un tratamiento crónico con fenobarbital, fenitoína, carbamacepina y valproato. Como en la mayoría de los casos, estos fármacos se administraban en politerapia; la dosificación se expresó en unidades/día, de acuerdo con un sistema de puntuación previamente descrito, que reflejaría la capacidad inductora de la combinación de fármacos administrados. Resultados. Se encontró una elevada prevalencia de resultados mayores que el límite superior de referencia para el ADG urinario (93,2 por ciento) y GGT sérica (80,6 por ciento). Con respecto a la bilirrubina y sus fracciones conjugada y no conjugada se encontró un gran solapamiento de los valores con relación al grupo control. Los niveles de las distintas variables bioquímicas presentaron correlaciones significativas con la dosificación diaria de los fármacos administrados, sobre todo en el caso del ADG (r= 0,773, p< 0,001). Al hacer una dicotomía en función del sexo, mejoraron las correlaciones en los hombres y empeoraron de forma significativa en las mujeres. Este hecho podría deberse a una mayor variabilidad interindividual de respuesta a los inductores tipo fenobarbital en los pacientes de sexo femenino. Conclusiones. El ADG urinario parece un mejor marcador de inducción enzimática que la GGT y la bilirrubina y sus fracciones séricas, cuya utilidad parece muy limitada en estos casos. La separación de las isoformas de la GGT no proporcionó ninguna información adicional de interés práctico con respecto a la actividad enzimática total (AU)

Fundamentos de las interacciones farmacocinéticas (II) / The basis of drug pharmacokinetic interactions (II)

Los fármacos para ser eliminados tienen que sufrir, en la mayoría de los casos, un proceso de modificación química que los transforma en compuestos que pueden ser excretados más fácilmente, sobre todo en orina. En este proceso de biotransformación pueden influir numerosos factores como son la edad, el sexo, factores genéticos, patológicos, ambientales, componentes de la dieta, contaminantes, otros fármacos, etc. Con independencia del o los factores que influyan, las interacciones farmacocinéticas que afectan al metabolismo pueden aumentar o disminuir la cantidad de fármaco disponible para ejercer su acción mediante la inducción o inhibición del mismo. La primera supone una exaltación del metabolismo, mientras que la segunda implica la depresión o atenuación del mismo. Aunque las consecuencias clínicas de la inducción enzimática son diversas, la manifestación más significativa es la pérdida de eficacia del agente cuyo metabolismo es inducido, además del riesgo de toxicidad que supone la posterior retirada o suspensión del compuesto inductor, desencadenante del proceso. La inducción enzimática se puede manifestar como hetero y autoinducción. La heteroinducción se produce cuando un agente es capaz de exaltar el metabolismo de otro u otros agentes, mientras que la autoinducción ocurre cuando un agente es capaz de aumentar su propio metabolismo. La actividad de las enzimas microsomales puede ser inhibida por diversas sustancias, como los fármacos, aumentando la cantidad de los mismos disponible para ejercer su acción, con lo que el efecto resultante es el mismo que si se incrementase su dosis, existiendo un mayor riesgo de toxicidad. La inhibición del metabolismo, en general, es más fácil de predecir que la inducción, la cual está más afectada por diferencias genéticas entre los individuos. Por su importancia fisiológica, el riñón constituye el órgano más importante para la eliminación de los fármacos y sus metabolitos. La mayoría de las interacciones que afectan a la excreción de los fármacos se producen por alteración en la excreción renal, siendo escasa la información de que se dispone acerca de interacciones que afecten a la excreción extra-renal (AU)

Algoritmo e interpretación de los nivelesplasmáticos de metadona / Algorithm and interpretation of the plasma levels of methadone

Objetivos: simplificar la interpretación de los niveles plasmáticos de metadona mediante un algoritmo que detecte los factores que modifican la efectividad del tratamiento con metadona como sustitutivo opiáceo, y facilitar el desarrollo de pautas de corrección de dosis para la estabilización del paciente. Material y métodos: se realiza el seguimiento clínico de 76 pacientes del Programa de mantenimiento con metadona de Majadahonda durante 3 años, para la objetivación del síndrome de abstinencia y ajuste de la dosis, se cuantifica el nivel plasmático de metadona por ELISA y la concentración de 1-glicoproteína ácida mediante nefelometría cinética como factor que pueda alterar la fracción libre de esta. Resultados: la aplicación del algoritmo a través de la determinación del nivel plasmático de metadona, nos ha permitido disminuir las dosis eficaces, detectar interacciones medicamentosas, estabilizar a un porcentaje significativo de pacientes tratados con inductores enzimáticos y determinar los candidatos para plantear una terapia alternativa con LAAM. Conclusión: la optimización del tratamiento sustitutivo con metadona implica la necesidad de monitorizar su eficacia a través de la determinación de los niveles plasmáticos individualizado para cada paciente. La aplicación de un algoritmo en la interpretación de los resultados obtenidos ofrece al clínico una herramienta para realizar un esquema de dosificación flexible y seguro, permitiendo evaluar las causas que puedan alterar la eficacia del tratamiento. (AU)

Correlación entre la expresión de citocinas proinflamatorias y metaloproteinasas de matriz en la fase aguda del ictus isquémico / Correlation between the expression of proinflammatory cytokines and matrix metalloproteinases in the acute phase of an ischemic stroke

Introducción. Las citocinas proinflamatorias son las principales responsables de la puesta en marcha de la cascada inflamatoria postisquémica. Recientemente se ha demostrado el papel deletéreo de las metaloproteinasas de matriz (MMP) en la fase aguda del ictus. En modelos animales se ha sugerido la existencia de una conexión entre la activación de ambas familias. Objetivo. Valorar si existe relación entre la expresión de MMP y la de citocinas proinflamatorias en la fase aguda del ictus isquémico en humanos. Pacientes y métodos. De todos los pacientes con ictus atendidos de forma consecutiva en un período de 10 meses, seleccionamos aquellos ictus de etiología cardioembólica que afectaban el territorio de la arteria cerebral media. Se determinaron de forma seriada MMP-9, MMP-2 e IL-6, mediante técnicas de ELISA, a la llegada del paciente a urgencias y a las 12, 24 y 48 horas del inicio de los síntomas. Resultados. Se estudiaron en total 39 pacientes. Se encontró una correlación positiva entre la expresión media de ambas MMP y la de IL-6 (r= 0,33, p= 0,040 para MMP-2 y r= 0,45, p= 0,004 para MMP-9). De los distintos tiempos estudiados, la mejor correlación fue la de MMP-9 con IL-6 a las 24 horas (r= 0,418, p= 0,010). A las 24 h se registró un pico de expresión de IL-6. Se evidenció una tendencia a que los valores basales de MMP-2 y MMP-9 se correlacionaran con el pico de IL-6 (r= 0,329, p= 0,061 para MMP-2 y r= 0,325, p= 0,061 para MMP9). Conclusión. Existe una relación entre la expresión de MMP y los fenómenos inflamatorios que ocurren durante la fase aguda del ictus isquémico (AU)

Fenobarbital: farmacocinética, toxicología y monitorización por el Laboratorio / Phenobarbital: pharmacokinetics, toxicology and monitoring by clinical lanoboratory

El fenobarbital es un agente antiepiléptico muy utilizado en el tratamiento de las crisis tónico-clónicas parciales y generalizadas. Su estrecho rango terapéutico y su elevada capacidad depresora del sistema nervioso central junto con su capacidad de producir autoinducción enzimática hace que sea uno de los fármacos más frecuentemente monitorizados en el laboratorio clínico. En este trabajo revisamos la farmacología del fenobarbital, estudiando además la farmacocinética, las reacciones adversas debidas a la intoxicación, las indicaciones de su monitorización y los métodos empleados en el laboratorio para la medida de los niveles plasmáticos (AU)

Inducción de las isoenzimas Glutatión S-transferasas de anguila común (Anguilla anguilla) por la administración intraperitoneal de Bifenilos Policlorados (PCBs) / Induction of Glutathione S-transferases isoenzymes from atlantic eel (Anguilla anguilla) by intraperitoneal administration of Polychlorinated Biphenyl (PCBs)

Las enzimas de biotransformación pueden ser consideradas unos efectivos biomarcadores de contaminación medioambiental. En el presente trabajo el empleo de una técnica de cromatografía de afinidad asociado a un sistema de HPLC, ha permitido la purificación y caracterización de las distintas isoenzimas de las Glutatión S-tranferasas (GST) de hígado y riñón de anguila común al exponer intraperitonealmente a estos animales a una mezcla comercial de Bifenilos policlorados (25 mg/kg). Los resultados obtenido en cuanto a la concentración de proteínas a la actividad enzimática total (medida con el sustrato 1-cloro-2,4-dinitrobenceno) y a ciertas subunidades de las enzimas GST aisladas a partir de citosol hepático por medio de HPLC muestran la existencia de un fenómeno de inducción enzimática (AU)